| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Parkinson's disease (PD) carrying a GBA mutation |
| Malattia di Parkinson portatrice di mutazione GBA |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Parkinson's disease |
| Malattia di Parkinson |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061536 |
| E.1.2 | Term | Parkinson's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
-Part 1: To determine the safety and tolerability of GZ/SAR402671 administered orally, as compared to placebo in patients with early-stage Parkinson's disease (PD) carrying a GBA mutation or other pre-specified variants.
-Part 2: To determine the efficacy of GZ/SAR402671 administered orally daily, as compared to placebo in patients with early-stage Parkinson's disease carrying a GBA mutation or other prespecified variants. |
Parte 1: Determinare la sicurezza e la tollerabilità di GZ/SAR402671, rispetto al placebo, quando somministrato per via orale in pazienti affetti/e da morbo di Parkinson in fase precoce, portatori/portatrici di una mutazione nel gene della glucocerebrosidasi (GBA) o altre varianti di sequenza prespecificate.
Parte2: Determinare l’efficacia di GZ/SAR402671, rispetto al placebo,quando somministrato giornalmente per via orale, in pazienti affetti/e da PD in fase precoce, portatori/portartici di una mutazione in GBA, o altre varianti di sequenza prespecificate
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Part 1:
-To assess the pharmacokinetic (PK) profile of oral dosing of GZ/SAR4027671 in plasma when administered in early-stage Parkinson's disease patients carrying a GBA mutation.
-To assess the exposure of GZ/SAR402671 in cerebrospinal fluid (CSF) when administered in earlystage Parkinson's disease patients carrying a GBA mutation.
Part 2:
-To demonstrate overall safety and tolerability of GZ/SAR4027671 administered orally in early-stage Parkinson's disease patients carrying a GBA mutation as compared to placebo.
-To assess the pharmacodynamic response to daily oral dosing of GZ/SAR402671 in plasma and CSF as measured by glucosylceramide (GL-1) when administered in early-stage Parkinson's disease patients carrying a GBA mutation. |
Valutare il profilo farmacocinetico (PK) della som.ne orale giornaliera di GZ/SAR402671 nel plasma quando somministrato a pazienti affetti/e da PD in fase precoce, portatori/portatrici di una mutazione in GBA.
•Valutare l’esposizione di GZ/SAR402671 nel liquido cerebrospinale (LCS) quando somministrato a pazienti affetti/e da PD in fase precoce, portatori/portatrici di una mutazione in GBA
Parte2: •Dimostrare la sicurezza e la tollerabilità complessive di GZ/SAR402671, rispetto al placebo, somministrato per via orale a pazienti affetti/e da PD in fase precoce, portatori/portatrici di una mutazione in GBA.
•Valutare la risposta farmacodinamica alla som.ne orale giornaliera di GZ/SAR402671, misurata mediante GL-1 nel plasma e nell’LCS, in pazienti affetti/e da PD in fase precoce, portatori/portatrici di una mutazione in GBA.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
-Male and female adults with a diagnosis of PD and who are heterozygous carriers of a GBA mutation associated with PD.
-Patients carrying known sequence variants associated with GBA-PD (such as E326K) must have rapid eye movement (REM) sleep behavior disorder (RBD) confirmed by historically documented polysomnography or by questionnaire.
-Age ≥18 years to 70 years inclusive at the time of informed consent signing.
-Has symptoms of PD ≥2 years.
-Hoehn and Yahr (H and Y) stage of 2 or lower at baseline.
-Stable medication regimen of PD drugs for at least 30 days (at least 60 days for rasagiline) prior to randomization.
-The patient is willing to abstain from grapefruit containing products for 72 hours prior to administration of the first dose of GZ/SAR402671 and for duration of the entire treatment period (Periods 2 and 3).
-Signed written consent. |
-Soggetti di ambo i sessi con una diagnosi di PD e portatori eterozigoti di una mutazione in GBA.
-I/Le pazienti portatori/portatrici di varianti di sequenza note associate a GBA-PD (come E326K) devono essere affetti/e da disturbo comportamentale del sonno con movimento rapido degli occhi (rapid-eye movement [REM] sleep behaviour disorder, RBD) confermato mediante polisonnografia documentata in anamnesi o attraverso il questionario dell’RBD.
-Età ≥18 anni fino a 70, compresi, al momento della firma del consenso informato.
-Presenza di sintomi di PD da ≥2 anni.
-Stadio di PD ≤2 secondo la scala Hoehn e Yahr (H&Y) al basale.
-Il regime terapeutico deve essere stabile per almeno 30 giorni (almeno 60 giorni per rasagilina) prima della randomizzazione.
-Il/La paziente deve essere disposto/a ad astenersi dal consumo prodotti contenenti pompelmo per 72 ore prima della somministrazione della prima dose di GZ/SAR402671 e per la durata dell’intero periodo di trattamento (Parte 1 e Parte 2, Periodi 2 e 3).
-Consenso informato firmato per iscritto.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
-Parkinsonism due to drug(s) or toxin(s).
-Patients carrying mutations in genes other than GBA that have been associated with an increased risk for PD, specifically LRKK2 (G2019S).
-Patients with Gaucher disease (GD), defined by the presence of 2 mutated GBA alleles.
-Montreal Cognitive Assessment score <20 at Screening Visit.
-Patients with prior surgical history of deep brain stimulation (DBS).
-Patients with baseline brain MRI without contrast showing a structural abnormality that is a possible cause of their PD signs or symptoms.
-Hepatic insufficiency with liver function tests (LFT) >2 times upper limit of normal at Screening Visit.
-The patient has prior known positive result on any of the following tests: hepatitis B surface antigen (HBsAg), anti-hepatitis C virus (anti-HCV) antibodies, anti-human immunodeficiency virus 1 and 2 antibodies (anti-HIV 1 and anti-HIV 2 Ab). Patients with a positive hepatitis B surface antibody (HBsAb) test with a history of prior hepatitis B immunization are eligible if other criteria are met (ie, negative tests for : HBsAg, hepatitis B core antibody [HBcAb],and hepatitis C [HCVAb].
-Renal insufficiency as defined by creatine >1.5 times normal at Screening Visit.
-The patient has received strong or moderate inducers or inhibitors of CYP3A4 within 30 days or 5 half-lives from screening, whichever is longer, prior to randomization.
-The patient has, according to World Health Organization (WHO) Grading, a cortical cataract > onequarter the lens circumference (grade cortical catact-2 [COR-2]) or a posterior subcapsular cataract >2 mm (grade posterior subscapsular cataract [PSC-2]). Patient with nuclear cataracts will not be excluded.
-The patient is currently receiving potentially cataractogenic medications, including chronic regimen (more frequently than every 2 weeks) of any dose or route of corticosteroids or any medication that can cause cataract, according to the prescribing information.
-If female, pregnancy (defined as positive beta-human chorionic gonadotrophin [Beta-HCG] blood test) or lactating or breast-feeding.
-Any medical disorders that, in the opinion of the Investigator, could interfere with study-related procedures. This includes condition(s) that preclude the safety performance of routine lumbar punctures, such as prohibitive spinal diseases, bleeding diasthesis, or clinically significant coagulopathy or thrombocytopenia.
-Current participation in another investigational interventional study. |
-Parkinsonismo dovuto a farmaco(i) e/o tossina(e).
-I pazienti portatori di mutazioni in geni diversi da GBA che sono state associate con un aumentato rischio di PD, in particolare LRRK2 (G2019S)
-Pazienti con malattia di Gaucher, definita dalla presenza di due alleli GBA mutati.
-Punteggio MoCA <20 alla visita di screening
-Pazienti con pregressa anamnesi chirurgica di stimolazione cerebrale profonda.
-Pazienti la cui RM senza contrasto al basale mostra un’anomalia strutturale che rappresenta una possibile eziologia dei segni e dei sintomi correlati al PD.
-Insufficienza epatica con test di funzionalità epatica (LFT) due volte superiore alla norma alla visita di screening.
- I pazienti presentano risultati positivi su uno dei seguenti test: antigeni di superficie dell'epatite B (HBsAg), anticorpi anti-epatite C (anti-HCV), anticorpi per i virus dell'immunodeficienza umana 1 e 2 (anti-HIV 1 e anti-HIV 2 Ab). I pazienti con anticorpi di superficie positivi all'epatite B (HBsAb) come prova di una precedente immunizzazione possono essere inclusi se gli altri criteri sono soddisfatti (ad esempio, test negativi per: HBsAg, epatite B anticorpo nucleo [HBcAb], e l'epatite C [HCVAb] .
-Il/La paziente presenta una diagnosi documentata, in base alle normative locali, di una qualsiasi delle seguenti infezioni: epatite B, epatite C, virus dell’immunodeficienza umana 1 o 2.
-Insufficienza renale definita da un livello di creatinina >1,5 volte il limite superiore della norma alla visita di screening.
-Il/La paziente ha ricevuto induttori o inibitori, forti o moderati, di CYP3A4 nei 30 giorni o nelle 5 emivite di screening precedenti la randomizzazione, a seconda di quale periodo duri di più.
-Secondo la classificazione dell’Organizzazione mondiale della sanità (OMS), il/la paziente presenta una cataratta corticale >un quarto della circonferenza del cristallino (Grado 2 della cataratta corticale) o una cataratta sottocapsulare posteriore >2 mm (Grado 2 della cataratta sottocapsulare posteriore). I/Le pazienti con cataratte nucleari non saranno esclusi/e.
-Il/La paziente è in trattamento con farmaci potenzialmente catarattogenici, compreso un regime cronico (con frequenza superiore a ogni 2 settimane) a qualsiasi dose o mediante qualsiasi via di somministrazione di corticosteroidi o di qualsiasi farmaco che possa provocare cataratte, in base alle Informazioni sulla prescrizione
--Donne in stato di gravidanza (definita come positività alle analisi del sangue per la gonadotropina corionica umana beta [β-human chorionic gonadotropin, β-HCG]), in fase di allattamento o che allattano al seno.
-Qualsiasi disturbo medico che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero interferire con le procedure correlate allo studio. Tra queste sono comprese una o più condizioni che precludono un’effettuazione sicura della regolare puntura lombare, tra cui patologia della colonna vertebrale lombare proibitiva, diatesi emorragica oppure coagulopatia o trombocitopenia clinicamente significativa.
-Partecipazione concomitante a un altro studio interventistico sperimentale.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from baseline in Movement Disorder Society Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Part II and III score |
| Variazione del punteggio relativa alla PARTE II+III della Scala di valutazione unificata del morbo di Parkinson della Società dei disturbi del movimento (MDS-UPDRS) |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From baseline to Week 52 |
| Dal basale alla settimana 52 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Change from baseline in Parkinson's Disease Cognitive Rating Scale
- Change from baseline in Movement Disorder Society Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Part I, II, and III score
- Change from baseline in Hoehn and Yahr score |
| Variazione della Scala di valutazione cognitiva del morbo di Parkinson (Parkinson’s Disease Cognitive Rating Scale, PD-CRS; punteggio totale) dal basale alla Settimana 52. Variazione del punteggio della PARTE I+II+III dell’MDS-UPDRS, eseguita durante lo stato OFF, dal basale alla Settimana 52. Variazione del punteggio H&Y dal basale alla Settimana 52. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From baseline to Week 52 |
| Dal basale alla settimana 52 |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 17 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Norway |
| Portugal |
| Singapore |
| Spain |
| Sweden |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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