| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced solid tumor |
| Tumores sólidos avanzados |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Primary objective:
To assess safety and tolerability, describe the dose-limiting toxicities (DLTs), and determine the maximum tolerated dose (MTD) or the highest protocol-defined dose level in the absence of establishing an MTD of durvalumab in combination with IPH2201 in subjects with advanced solid tumors. |
Objetivo principal:
Evaluar la seguridad y tolerabilidad, describir las toxicidades limitantes de dosis (TLD) y determinar la dosis máxima tolerable (DMT) o el nivel de dosis más elevado definido por protocolo en ausencia del establecimiento de una DMT de durvalumab en combinación con IPH2201 en pacientes con tumores sólidos avanzados. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary objectives:
1. To determine the preliminary antitumor activity of durvalumab in combination with IPH2201 based on Response Evaluation criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1
2. To describe the pharmacokinetics (PK) of durvalumab in combination with IPH2201 and the PK of IPH2201 in combination with durvalumab
3. To describe the immunogenicity of durvalumab in combination with IPH2201 and the immunogenicity of IPH2201 in combination with durvalumab
4. To characterize the association between clinical outcomes to durvalumab in combination with IPH2201 and/or expression of PD-L1 and human leukocyte antigen (HLA-E) within the tumor microenvironment. |
Objetivos secundarios:
1. Determinar la actividad antitumoral preliminar de durvalumab en combinación con IPH2201 de acuerdo con la versión 1.1 de los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST).
2. Describir la farmacocinética (FC) de durvalumab en combinación con IPH2201 y la FC de IPH2201 en combinación con durvalumab.
3. Describir la inmunogenicidad de durvalumab en combinación con IPH2201 y la inmunogenicidad de IPH2201 en combinación con durvalumab.
4. Caracterizar la asociación entre los resultados clínicos con durvalumab en combinación con IPH2201 y/o la expresión de PD-L1 y del antígeno leucocitario humano (HLA-E) en el microentorno tumoral. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subjects must have received and have progressed or are refractory to at least one line of standard systemic therapy in the recurrent/metastatic setting, appropriate for the specific tumor type. In addition, subjects must meet all of the tumor specific criteria specified in the protocol, with documented progression from previous therapy at study entry. Interval progression between two lines of therapy defines separate lines of therapy. Both standard and investigational treatments will count as lines of therapy when determining eligibility.
2. Subjects must have at least one lesion that is measurable by RECIST v1.1 (Eisenhauer et al, 2009).
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Score of 0 or 1
4. As of Week 1 Day 1, subjects with central nervous system (CNS) metastases must have been treated and must be asymptomatic and meet the following:
a. No concurrent treatment, inclusive of but not limited to surgery, radiation, and/or corticosteroids
b. At least 28 days after CNS treatment, clinically stable with no symptoms of CNS metastasis or sequelae of radiation and at least 14 days since last dose of corticosteroids
NOTE: Subjects with clinical symptoms or cord compression or with leptomeningeal disease are excluded from the study
5. Adequate organ function as determined by:
a. Hematological (criteria i – iii cannot be met with recent blood transfusions or require ongoing growth factor support within 2 weeks of starting study treatment):
i. Absolute neutrophil count ≥ 1.5 × 109/L (1,500/mm3)
ii. Platelet count ≥ 100 × 109/L (100,000/mm3)
iii. Hemoglobin ≥ 9.0 g/dL within first 2 weeks prior to first dose
b. Renal: Calculated creatinine clearance* (CrCl) or 24 hour urine CrCl > 50 mL/min
c. Hepatic:
i. TBL ≤ 1.5 × ULN; for subjects with documented/suspected Gilbert's disease, bilirubin ≤ 3 × ULN
ii. AST and ALT ≤ 2.5 × ULN (AST/ALT can be up to 5 × ULN in the presence of liver metastasis, but cannot be associated with elevated bilirubin) |
1. Los sujetos deben haber recibido y haber progresado o ser refractarios al menos a una línea de terapia sistémica estándar en la configuración recurrente/metastásica, apropiado para el tipo específico de tumor. Además, los sujetos deben cumplir con todos los criterios específicos de tumores especificados en el protocolo, con la progresión documentada de la terapia previa al inicio del estudio. El intervalo de progresión entre las dos líneas de tratamiento define líneas separadas de la terapia. Ambos tratamientos estándar y de investigación contarán como líneas de tratamiento para determinar la elegibilidad.
2. Los sujetos deben tener al menos una lesión que se pueda medir por RECIST v1.1 (Eisenhauer et al, 2009).
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Puntuación funcional de 0 a 1.
4. A partir de la Semana 1 Día 1, los sujetos con metástasis en el sistema nervioso central (SNC) deben haber sido tratados y deben ser asintomática y cumplir los siguientes requisitos:
a. No tratamiento concurrente, inclusive de, pero no limitado a la cirugía, la radiación, y / o corticosteroides
b. Al menos 28 días después del tratamiento del SNC, clínicamente estable, sin síntomas de la metástasis del SNC o secuelas de la radiación y al menos 14 días desde la última dosis de corticosteroides
NOTA: Los sujetos con síntomas clínicos o compresión de la médula o con enfermedad leptomeningeo están excluidos del estudio
5. Función orgánica adecuada tal como se determina por:
a. Hematológica (criterios i - iii no se puede cumplir con las transfusiones de sangre recientes o que requieren el apoyo del factor de crecimiento continuo dentro de 2 semanas de iniciar el tratamiento del estudio):
i. recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109 / L (1.500 / mm3)
ii. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109 / l (100.000 / mm3)
iii. La hemoglobina ≥ 9,0 g / dl dentro de las primeras 2 semanas antes de la primera dosis
b. Renal: Calculado aclaramiento de creatinina * (CrCl) o CrCl orina de 24 horas> 50 ml / min
c. Hepático:
i. TBL ≤ 1,5 x LSN; para los sujetos con enfermedad documentada / sospecha de Gilbert, bilirrubina ≤ 3 x LSN
ii. AST y ALT ≤ 2,5 × ULN (AST / ALT puede ser de hasta 5 × ULN en presencia de metástasis hepática, pero no puede ser asociado con niveles elevados de bilirrubina) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior treatment with immunotherapy agents including, but not limited to tumor necrosis factor receptor superfamily agonists or checkpoint inhibitors or NK cell inhibitors including agents targeting KIR, PD-1, PDL1, CTLA-4, OX40, CD27, CD137 (4-1BB), CD357 (GITR), and CD40. Prior treatment with antitumor vaccines may be permitted upon discussion with the medical monitor.
2. Prior participation in clinical studies that include durvalumab alone or in combination, where the study has registrational intent and the analyses for the primary endpoint have not yet been completed
3. Known allergic reaction to any component of durvalumab or IPH2201
4. Concurrent enrollment in another clinical study, unless it is an observational (non interventional) clinical study or the follow-up period of an interventional study
5. Receipt of any conventional or investigational anticancer therapy within 4 weeks prior to the first dose of durvalumab and IPH2201
6. Any concurrent chemotherapy, immunotherapy, biologic or hormonal therapy for cancer treatment. Concurrent use of hormones for noncancer- related conditions (eg, insulin for diabetes and hormone replacement therapy) is acceptable. Local treatment (eg, by local
surgery or radiotherapy) of isolated lesions for palliative intent is acceptable beyond the DLT evaluation period with prior consultation and in agreement with the medical monitor.
7. Receipt of live attenuated vaccines within 30 days prior to the first dose of investigational products. Subjects, if enrolled, should not receive live or live attenuated vaccine during the study and 30 days after the last dose of investigational products.
8. Unresolved toxicities from prior anticancer therapy, defined as having not resolved to NCI CTCAE v4.03 Grade 0 or 1 with the exception of alopecia and laboratory values listed per the inclusion criteria. Subjects with irreversible toxicity that is not reasonably expected to be
exacerbated by the study drug may be included (eg, hearing loss) after consultation with the medical monitor
9. Current or prior use of immunosuppressive medication within 14 days before the first dose. The following are exceptions to this criterion:
a. Intranasal, inhaled, topical steroids or local steroid injections (eg, intra-articular injection), OR
b. systemic corticosteroids at physiologic doses not to exceed 10 mg/day of prednisone or equivalent, OR
c. steroids as premedication for hypersensitivity reactions (eg, computed tomography [CT] scan premedication)
10. History of primary immunodeficiency or allogeneic transplantation
11. Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease, diverticulitis with the exception of diverticulosis, celiac disease, irritable bowel disease, Wegner syndrome) within the past 2 years. Subjects with vitiligo, alopecia, Grave's disease, hypothyroidism (eg, following Hashimoto syndrome) stable on hormone replacement, or psoriasis not requiring systemic treatment (within the past 3 years) are not excluded
12. Uncontrolled concurrent illness including, but not limited to, ongoing or active infection, symptomatic congestive heart failure, uncontrolled hypertension, unstable angina pectoris, cardiac arrhythmia, active peptic ulcer disease or gastritis, or psychiatric illness/social situations that would limit compliance with study requirement, substantially increase risk of incurring AEs from durvalumab and IPH2201, or compromise the ability of the subject to give written informed consent
13. Major surgery (as defined by the investigator) within 28 days prior to first dose of durvalumab and IPH2201 or still recovering from prior surgery. Local surgery of isolated lesions for palliative intent is acceptable.
14. Positive test results for human immunodeficiency virus, acute hepatitis A, active hepatitis B, or C
15. Females who are pregnant, lactating, or intend to become pregnant during their participation in this study
16. Other invasive malignancy within 2 years except for noninvasive malignancies such as cervical carcinoma in situ, non-melanomatous carcinoma of the skin or ductal carcinoma in situ of the breast that has/have been surgically cured. Subjects with localized malignancy that was treated with curative intent (eg, localized breast cancer, prostate cancer) and who remain disease free and are considered of low likelihood for recurrence may be enrolled on a case by case basis with prior discussion and in agreement with the sponsor's medical monitor.
17. Any condition that, in the opinion of the investigator or sponsor, would interfere with evaluation of the investigational product or interpretation of subject safety or study results. |
1. Tratamiento previo con agentes de inmunoterapia, incluyendo, pero no limitado a los agonistas del receptor de factor de necrosis tumoral superfamilia o inhibidores de punto de control o inhibidores de células NK, incluyendo agentes de direccionamiento KIR, PD-1, PDL1, CTLA-4, OX40, CD27, CD137 (el 4-1BB ), CD357 (GITR), y CD40. El tratamiento previo con vacunas antitumorales se puede permitir bahjo discusión con el monitor médico.
2. Antes de la participación en los estudios clínicos que incluyen durvalumab solo o en combinación, en el que el estudio tiene intención registracional y los análisis para el criterio de valoración principal aún no se han completado.
3. Reacción alérgica conocida a cualquier componente de durvalumab o IPH2201.
4. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio observacional (no intervencionista) o el período de seguimiento de un estudio de intervención.
5. La recepción de cualquier terapia contra el cáncer convencional o investigación en las 4 semanas anteriores a la primera dosis de durvalumab y IPH2201.
6. Cualquier quimioterapia simultánea, inmunoterapia, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. El uso concomitante de hormonas para condiciones relacionadas noncancer- (por ejemplo, la insulina para la diabetes y la terapia de reemplazo hormonal) es aceptable. El tratamiento local (por ejemplo, por las autoridades locales cirugía o radioterapia) de las lesiones aisladas para fines paliativos es aceptable más allá del periodo de evaluación DLT con la consulta previa y de acuerdo con el monitor médico.
7. La recepción de vacunas vivas atenuadas en los 30 días anteriores a la primera dosis de productos en investigación. Los sujetos, si enrrolados, no deben recibir vacunas vivas o vacunas vivas atenuadas durante el estudio y 30 días después de la última dosis de productos en investigación.
8. Toxicidades no resueltas anteriores de la terapia contra el cáncer, definida como no haber resuelto a NCI CTCAE v4.03 Grado 0 ó 1, con la excepción de los valores de la alopecia y de laboratorio mencionados por los criterios de inclusión. Los sujetos con una toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que sea exacerbado por el fármaco en estudio se puede incluir (por ejemplo, pérdida de la audición) previa consulta con el monitor médico.
9. El uso actual o previo de la medicación inmunosupresora dentro de los 14 días antes de la primera dosis. Los siguientes son excepciones a este criterio:
a. Intranasales, inhalados, esteroides tópicos o inyecciones de esteroides locales (por ejemplo, inyección intraarticular), o
b. corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no exceda de 10 mg / día de prednisona o equivalente, o
c. esteroides como premedicación para las reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, la tomografía computarizada [TC] premedicación exploración).
10. Historia de la inmunodeficiencia primaria o trasplante alogénico
11. Activo o autoinmune documentado o trastornos inflamatorios (incluyendo la enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis con la excepción de diverticulosis, enfermedad celíaca, enfermedad de intestino irritable, síndrome de Wegner) en los últimos 2 años. Los sujetos con vitíligo, alopecia, enfermedad de Graves, hipotiroidismo (por ejemplo, siguiendo el síndrome de Hashimoto) estable en reemplazo hormonal, o psoriasis que no requiere tratamiento sistémico (dentro de los últimos 3 años) no se excluyen.
12. Enfermedad concurrente no controlada, incluyendo, pero no limitado a, la infección en curso o activas, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardiaca, enfermedad de úlcera péptica activa o gastritis, o enfermedades psiquiátricas / situaciones sociales que limitaría el cumplimiento de requisito de estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de incurrir en los AA de durvalumab y IPH2201, o comprometer la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito
13. Cirugía mayor (tal como se define por el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de durvalumab y IPH2201 o todavía se está recuperando de una cirugía previa. cirugía local de las lesiones aisladas para fines paliativos es aceptable.
14. Los resultados positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana, hepatitis aguda A, hepatitis B activa, o C
15. Las mujeres que están embarazadas, en lactancia, o tienen intención de quedarse embarazada durante su participación en este estudio
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is safety as assessed by presence of AEs, SAEs, DLTs, abnormal laboratory parameters, vital signs, and electrocardiogram (ECG) results. AEs will be graded according to the NCI CTCAE v4.03. |
| El criterio de valoración principal es la seguridad, evaluada por la presencia de acontecimientos adversos (AA), acontecimientos adversos graves (AAG), TLD, parámetros de análisis anómalos, constantes vitales y resultados de electrocardiograma (ECG). Los AA se clasificarán de conformidad con los Criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos (NCI CTCAE), versión 4.03. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Monitored throughout the study |
| Monitorizado durante todo el estudio |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. The endpoints for assessment of antitumor activity based on RECIST v1.1 will include objective response (OR), disease control (DC), duration of response (DoR), progression-free survival (PFS), and OS.
2. The endpoints for assessment of PK of durvalumab and IPH2201 include individual subject concentrations in serum at different time points after administration of both agents. PK parameters that may be modeled on this data include, but are not limited to, peak concentration (Cmax), area under the concentration-time curve (AUC), clearance (CL), and terminal elimination half-life (t1/2).
3. The endpoints for assessment of immunogenicity of durvalumab and IPH2201 include the number and percentage of subjects who develop detectable anti-drug antibodies (ADAs).
4. The endpoints for assessment of biomarkers predicting subject clinical outcomes will include expression of PD-L1 and HLA-E in tumor biopsies. |
1. Los criterios de valoración para la evaluación de la actividad antitumoral según los criterios RECIST v1.1 incluirán respuesta objetiva (RO), control de la enfermedad (CE), duración de la respuesta (DR), supervivencia sin progresión (SSP) y supervivencia global (SG).
2. Los criterios de valoración para la evaluación de la FC de durvalumab e IPH2201 incluyen las concentraciones en suero de pacientes individuales en diferentes puntos temporales después de la administración de ambos fármacos. Los parámetros de FC que podrán modelarse sobre estos datos incluyen, entre otros, la concentración máxima observada (Cmáx), el área bajo la curva de concentración-tiempo (ABC), el aclaramiento (acl.), y la semivida terminal de eliminación (t1/2).
3. Los criterios de valoración para la evaluación de la inmunogenicidad de durvalumab e IPH2201 incluyen el número y porcentaje de pacientes que desarrollan anticuerpos antifármaco (AAF) detectables.
4. Los criterios de valoración para la evaluación de biomarcadores predictivos de los resultados clínicos de los pacientes incluirán la expresión de PD-L1 y HLA-E en biopsias tumorales. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Monitored throughout the study |
| Monitorizado durante todo el estudio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| First Administration to cancer subjects |
| Primera administración a sujetos con cáncer |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 11 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Hungary |
| Italy |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
5 years after the final subject is enrolled or the date the study is closed
by the sponsor, whichever occurs first. |
| 5 años después de que el último sujero sea enrrolado o que la fecha del estudio sea cerrada por el promotor, lo que ocurra primero. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
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