| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| High risk haematological malignancies |
| Neoplasias hematológicas de alto riesgo |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| cancer affecting blood, bone marrow, lymph nodes |
| cáncer que afecta a la sangre, la médula ósea, los ganglios linfáticos |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000845 |
| E.1.2 | Term | Acute lymphoblastic leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000886 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10009015 |
| E.1.2 | Term | Chronic myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028534 |
| E.1.2 | Term | Myelodysplastic syndrome NOS |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The overall study objective is to compare the safety and efficacy of NiCord single ex-vivo expanded cord blood unit transplantation to unmanipulated cord blood unit transplantation in patients with hematological malignancies following conditioning therapy |
| El objetivo global del estudio es comparar la seguridad y la eficacia del trasplante de una única unidad de sangre de cordón expandida ex vivo de NiCord con un trasplante de unidades de sangre de cordón no manipulada en pacientes con neoplasias hematológicas malignas después de recibir tratamiento de acondicionamiento |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Not applicable - see primary and secondary endpoints sections |
| No aplicable - ver secciones variable principal y variable secundaria |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Patients must be 16-60 years of age at the time of randomization
2.Patients with one of the following hematologic malignancies:
?Acute lymphoblastic leukemia (ALL) at one of the following stages:
a.High risk first complete morphologic remission (CR1), defined as one or more of the following:
-The presence of t(4;11), t(9;22), t(1;19) or MLL rearrangements t(11q23)
-Extreme leukocytosis (WBC >30,000/µl for B-ALL or >100,000/µl for T-ALL)
-Longer than 4 weeks to achieve complete remission after induction therapy
-Evidence of minimal residual disease (MRD) by flow cytometry
b.Second or subsequent remission
?Acute myelogenous leukemia (AML) at one of the following stages:
a.First complete morphologic remission (CR1) that is NOT considered as favorable-risk:
Favorable risk is defined as having one or more of the following:
-t(8,21) without either cKIT mutation or positive MRD
-inv(16) or t(16;16) without either cKIT mutation or positive MRD
-Normal karyotype with mutated NPM1 and no FLT-3 Internal Tandem Duplication without MRD
-Normal karyotype with double mutated CEBPA without positive MRD
-APL in first or second molecular remission at end of consolidation
b.Second or subsequent remission
?Chronic myelogenous leukemia (CML) at one of the following phases:
a.Chronic phase with one or more of the following characteristics:
-Failure to achieve a primary hematologic or cytogenetic response to either nilotinib or dasatinib (following European LeukemiaNet timelines)
-Intolerance to/failure of two tyrosine kinase inhibitors (TKI)
-Any T315I mutation
b.Accelerated phase with one or more of the following characteristics:
-Newly diagnosed patients who do not achieve an optimal response to TKIs as outlined in the European LeukemiaNet timelines
-TKI-treated patients who progress from chronic phase
c.Prior blast crisis (myeloid and lymphoid) currently in complete morphologic remission
?Myelodysplastic Syndrome (MDS) with history of International Prognostic Scoring System (IPSS) risk category of INT-1 or greater. On screening morphologic analysis patients must have no circulating myeloblasts and ?10% myeloblasts in the bone marrow. MDS patients categorized as INT-1 on primary presentation must have life threatening neutropenia (ANC < 0.5x10^9/L) or thrombocytopenia (platelets < 30x10^9/L).
3.CBU criteria as described in the protocol; confirmatory typing must be completed for CBU#1 chosen for transplant.
4.Patients must have an additional partially HLA-matched CBU, or two CBUs, reserved as a backup. The backup CBU/s must be HLA-matched at 4-6/6 HLA class I (HLA-A & HLA-B, low resolution) and II (HLA-DRB1, high resolution) loci with the patient.
In case of one CBU, if the CBU is HLA-matched at 5-6/6, it must contain a pre-cryopreserved (post processing) total nucleated cell dose of ?2.5x10^7 TNC/kg, AND a pre-cryopreserved (post processing) CD34+ cell dose of ?1.2 x10^5 CD34+ cells/kg. If the CBU is HLA-matched at 4/6, it must contain a pre-cryopreserved (post processing) total nucleated cell dose of ?3.5x10^7 TNC/kg, AND a pre-cryopreserved (post processing) CD34+ cell dose of ?1.7 x10^5 CD34+ cells/kg.
In case of two CBUs, the CBUs must have a combined pre-cryopreserved (post processing) total nucleated cell dose of at least 3x10^7 per kilogram.
5.Patient?s Performance score ?70% by Karnofsky
6.Patient has sufficient physiologic reserves including:
a.Cardiac: Left ventricular ejection fraction (LVEF) of ?40% by echocardiogram, radionuclide scan or cardiac MRI
b.Pulmonary function tests demonstrating FVC and FEV1 of >50% of predicted for age and cDLCO > 50% of predicted
c.Renal: Creatinine clearance test (by Cockcroft-Gault equation) ?60 mL/min
d.Hepatic: Serum Bilirubin < 2.0 mg/dl; Hepatic transaminases (ALT and AST) < 3 x upper limit of normal range
7.Females of childbearing potential, defined as any female who has experienced menarche and is not postmenopausal (defined as not having a menstrual period for at least 24 months) or permanently sterilized (e.g. tubal occlusion, hysterectomy, bilateral salpingectomy), agree to use an appropriate method of contraception from at least 7 days prior to conditioning regimen therapy until completion of follow-up procedures. An appropriate method of contraception is defined as one that results in a low failure rate (i.e., less than 1 percent per year) when used consistently and correctly, such as implants, injectables, combined oral contraceptives, some intrauterine contraceptive devices (IUDs), sexual abstinence, or a vasectomized partner.
8.Patient (or legal guardian) signs the written informed consent after being aware of the nature of the patient?s disease and willingly consents to the treatment program after being informed of alternative treatments, potential risks, benefits, and discomforts |
1.Los pacientes deben tener entre 16y60años de edad en el momento de la aleatorización
2.Pacientes con una de las siguientes neoplasias hematológicas malignas
?Leucemia linfoblástica aguda (LLA) en una de las fases siguientes
a.Primera remisión completa morfológica de alto riesgo (CR1), definida como uno o varios de los siguientes:
-Presencia de t(4;11),t(9;22),t(1;19) o reordenamientos de LLM t(11q23)
-Leucocitosis extrema
-Remisión completa alcanzada en un periodo superior a 4 semanas después de la terapia de inducciónIndicios de EMR mediante citometría de flujo.
b.Segunda remisión o remisiones posteriores
?Leucemia mielógena aguda (LMA) en una de las fases siguientes
a.Primera remisión completa morfológica (CR1) que NO se considere como riesgo favorable:
Riesgo favorable se define como la presencia de uno o varios de los siguientes:
-t(8,21) sin mutación cKIT o sin EMR positiva
-inv(16) o t(16;16)sin mutación cKIT o sin EMR positiva
-Cariotipo normal con NPM1 mutado y sin duplicación en tándem interna de FLT-3 sin EMR
-Cariotipo normal con doble mutación CEBPA, sin EMR positiva
-LPA en primera o segunda remisión molecular al final de la consolidación
b.Segunda remisión o remisiones posteriores
?Leucemia mielógena crónica (LMC) en una de las fases siguientes
a.Fase crónica con una o varias de las siguientes características
-Imposibilidad de conseguir una respuesta hematológica o citogenética primaria a nilotinib o dasatinib
-Intolerancia a / fracaso de los dos inhibidores de la TKI
-Cualquier mutación T315I
b.Fase acelerada con una o varias de las siguientes características
-Pacientes con un diagnóstico reciente que no consigan una respuesta óptima a los TKI conforme a los plazos de European LeukemiaNet
-Pacientes tratados con TKI que progresan desde una fase crónica
c.Crisis previas de blastos (mieloides y linfoides) actualmente en remisión morfológica completa
?Síndrome mielodisplásico (SMD) con antecedentes de una categoría de riesgo en el IPSS de INT-1 o superior. En el análisis morfológico de la selección, los pacientes no deben presentar mieloblastos circulantes y deben tener un valor ?10% de mieloblastos en la médula ósea. Los pacientes con SMD clasificados como INT-1 según la presentación primaria deben tener neutropenia potencialmente mortal (RAN<0,5x10^9/l) o trombocitopenia (plaquetas < 30x10^9/l).
3.Criterios de USC descritos en el protocolo; debe realizarse la tipificación de confirmación para el paciente y elegirse la USCn.º1 para el trasplante.
4.Los pacientes deben tener una USC adicional con un grado parcial de compatibilidad HLA o dos USC como reserva. La(s) USC de reserva debe(n) tener una compatibilidad HLA de 4-6/6 en los loci de clase I (HLA-A y HLA-B,por baja resolución) y de clase II (HLA-DRB1, por alta resolución) con el paciente
En caso de una USC,si la USC tiene una compatibilidad HLA de 5-6/6,debe contener una dosis de células nucleadas totales previa a la crioconservación (post-procesamiento) ?2,5x10^7CNT/kg, Y una dosis de células CD34+ previa a la crioconservación (post-procesamiento) ?1,2x10^5 células CD34+/kg.Si la USC tiene una compatibilidad HLA de 4/6, debe contener una dosis de células nucleadas totales previa a la crioconservación (post-procesamiento) ?3,5x10^7 CNT/kg, Y una dosis de células CD34+ previa a la crioconservación (post-procesamiento) ?1,7x10^5 células CD34+/kg
En caso de dos USC,las USC deben tener una dosis combinada de células nucleadas totales previa a la crioconservación (post-procesamiento) de al menos 3x10^7/kg.
5.Índice de Karnofsky del paciente ?70%.
6.Pacientes con reservas fisiológicas suficientes como:
a.Cardíaca: FEVI?40% mediante ecocardiograma, gammagrafía con radionúclidos o RM cardíaca.
b.Pruebas de función pulmonar que demuestren una FVC y FEV1>50% de su valor teórico para la edad y DLCO corregida>50% de su valor teórico.
c.Renal: Prueba de aclaramiento de creatinina ?60ml/min
d.Hepática:Bilirrubina sérica <2,0mg/dl; ALT y AST <3x límite superior de normalidad
7.Las mujeres en edad fértil,definidas como aquellas que hayan tenido la menarquia y no hayan llegado a la menopausia ni hayan sido esterilizadas permanentemente, deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado desde al menos 7días antes de comenzar la pauta de acondicionamiento hasta la finalización de los procedimientos de seguimiento. Un método anticonceptivo adecuado se define como aquel que conlleva una baja tasa de fracaso utilizado de forma sistemática y correcta, como implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos DIU, abstinencia sexual o pareja a quien se le ha realizado una vasectomía.
8.El paciente (o tutor legal) debe firmar el consentimiento informado por escrito después de conocer la naturaleza de la enfermedad del paciente y aceptar seguir voluntariamente el programa de tratamiento una vez se le haya informado sobre los tratamientos alternativos, riesgos potenciales, beneficios y molestias. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.MDS or CML with ?marked? or ?3+? fibrosis
2.CMMoL or MDS/CMMoL overlap
3.Fewer than 21 days have elapsed since initiation of the patient's last chemotherapy cycle and the initiation of the stem cell transplant preparative regimen (intrathecal agents, hydroxyurea, tyrosine kinase inhibitors, hypomethylating agents, rituximab and lenalidomide not considered chemotherapy)
4.Persistent clinically significant toxicities that, in the investigator?s opinion, make the patient unsuitable for transplant
5.Evidence of anti-HLA antibodies to the selected CBU #1 (MFI>3000)
6.Evidence of HIV infection or HIV positive serology
7.Evidence of active Hepatitis B, Hepatitis C or EBV as determined by serology or PCR
8.Pregnancy, as indicated by a positive serum human chorionic gonadotrophin (HCG) test, or lactation
9.Active malignancy other than that for which the UCB transplant is being performed within 12 months of enrollment. Fully resected cutaneous squamous cell or basal cell carcinoma or cervical carcinoma in situ within 12 months of enrollment will be permitted.
10.Evidence of uncontrolled bacterial, fungal or viral infections or severe concomitant diseases, which in the judgment of the Principal investigator indicate that the patient could not tolerate transplantation
11.Patients with signs and symptoms of leukemic blasts in the central nervous system (CNS)
12.Patients with an 8/8 allele level HLA-matched and readily available related or unrelated donor (whose stem cells can be collected in a timely manner without jeopardizing recipient outcome). Patients who have haploidentical related donors will not be excluded
13.Prior allogeneic hematopoietic stem cell transplant
14.Allergy to bovine, gentamicin, or to any other product that may interfere with the treatment
15.Psychologically incapable of undergoing bone marrow transplant (BMT) with associated strict isolation or documented history of medical non-compliance and/or psychiatric illness and/or social situations that would limit compliance with study requirements
16.Enrolled in another interventional clinical trial or received an investigational treatment 30 days prior to CBU shipment to the production site, unless documented approval obtained from Sponsor prior to randomization |
1.SMD o LMC con fibrosis "marcada" o "3+".
2.LMMC o superposición de SMD/LMMC.
3.Que hayan transcurrido menos de 21 días desde el inicio del último ciclo de quimioterapia del paciente y el inicio de la pauta de preparación del trasplante de células madre (fármacos intratecales, hidroxiurea, inhibidores de la tirosina quinasa, agentes de hipometilación, rituximab y lenalidomida no se consideran quimioterapia).
4.Toxicidades persistentes clínicamente significativas que, según el criterio del investigador, hagan que el paciente no sea apto para el trasplante.
5.Presencia de anticuerpos anti-HLA a la USC n.º 1 seleccionada (IFM > 3000).
6.Infección por VIH o serología positiva de VIH.
7.Hepatitis B, hepatitis C o VEB activas determinadas por serología o PCR.
8.Embarazo, confirmado por un resultado positivo en la prueba de gonadotropina coriónica humana (hCG) en suero, o lactancia.
9.Neoplasia maligna activa, salvo la neoplasia que causa el trasplante de SCU, durante los 12 meses anteriores a la inclusión. Estarán permitidos el carcinoma de células escamosas de la piel completamente resecado, carcinoma de células basales o carcinoma de cuello uterino in situ durante los 12 meses anteriores a la inclusión.
10.Infecciones bacterianas, fúngicas o víricas no controladas o enfermedades concomitantes graves que, según el criterio del investigador principal, indiquen que el paciente no podría tolerar un trasplante.
11.Pacientes con signos y síntomas de blastos leucémicos en el sistema nervioso central (SNC).
12.Pacientes con un nivel de alelos 8/8 HLA compatibles y donantes emparentados o no que estén disponibles (cuyas células madre se puedan recoger en el momento oportuno sin poner en peligro el al receptor). Los pacientes que tengan un familiar donante haploidéntico no serán excluidos.
13.Pacientes que hayan recibido un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas con anterioridad.
14.Alergia a productos bovinos, gentamicina o cualquier otro producto que pueda interferir en el tratamiento.
15.Psicológicamente incapaz de someterse a un trasplante de médula ósea (TMO) con aislamiento estricto asociado o antecedentes documentados de incumplimiento médico y/o enfermedad psiquiátrica y/o situaciones sociales que puedan limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio.
16.Pacientes que hayan participado en otro ensayo clínico de intervención o que hayan recibido un tratamiento en investigación 30 días antes del envío de la USC al centro de producción, salvo aprobación documentada del promotor antes de la aleatorización. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Assess the time to neutrophil engraftment following transplantation.
Neutrophil engraftment is defined as achieving an absolute neutrophil count (ANC) ? 0.5 x 10^9/L on 3 consecutive measurements on different days with donor chimerism (?10% host cells by peripheral blood chimerism). The day of neutrophil engraftment is designated as the first of the 3 consecutive measurements and must occur on or before 42 days post transplant. |
Evaluar el tiempo desde el trasplante hasta el injerto de neutrófilos.
El injerto de neutrófilos se define como alcanzar un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 0,5 x 10^9/l en 3 mediciones consecutivas realizadas en días diferentes con el quimerismo del donante (? 10 % de células huésped mediante quimerismo en sangre periférica). El día del injerto de neutrófilos se determina como el primer día de las 3 mediciones consecutivas y debe tener lugar durante los 42 días posteriores al trasplante. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Not relevant |
| No relevante |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key Secondary Endpoints:
?Incidence of grade 2/3 bacterial or invasive fungal infections by 100 days following transplantation
?Days alive and out of hospital in the first 100 days following transplantation
?Platelet engraftment by 42 days following transplantation
Other Secondary Endpoints:
?Neutrophil engraftment by 16 days following transplantation
?Time from transplantation to platelet engraftment
?Duration of primary hospitalization
?Non-relapse mortality by 130 days and 210 days following randomization
?Overall survival at 210 days and 1 year following randomization
?Disease free survival at 1 year following randomization
?Neutrophil engraftment by 42 days following transplantation
?Acute GvHD grade II-IV and III-IV by 100 days following transplantation
?Chronic GvHD (mild/moderate/severe) by 180 days and 1 year following transplantation
?Secondary graft failure by 1 year following transplantation
?Grade 3 viral infections by 180 days and 1 year following transplantation
?Safety and tolerability of NiCord® transplantation
?Relapse by 1 year following randomization
?Relapse mortality by 1 year following randomization
?Immune reconstitution at 70, 100, 180, and 365 days following transplantation
?Health-related quality of life |
Variables secundarias principales:
?Incidencia de infecciones bacterianas o fúngicas invasivas de grado 2/3 durante los 100 días posteriores al trasplante.
?Los días que está vivo y fuera del hospital en los primeros 100 días posteriores al trasplante.
?Injerto de plaquetas durante los 42 días posteriores al trasplante.
Otras variables secundarias:
?Injerto de neutrófilos durante los 16 días posteriores al trasplante.
?Tiempo desde el trasplante hasta el injerto de plaquetas.
?Duración de la hospitalización primaria.
?Mortalidad sin recidiva durante los 130 días y 210 días posteriores a la aleatorización.
?Supervivencia global a los 210 días y 1 año después de la aleatorización.
?Supervivencia libre de enfermedad 1 año después de la aleatorización.
?Injerto de neutrófilos durante los 42 días posteriores al trasplante.
?EICH aguda de grado II-IV y III-IV durante los 100 días posteriores al trasplante.
?EICH crónica (leve/moderada/grave) durante los 180 días y el año posterior al trasplante.
?Fallo de injerto secundario durante el año posterior al trasplante.
?Infecciones víricas de grado 3 durante los 180 días y el año posterior al trasplante.
?Seguridad y tolerabilidad del trasplante de NiCord®.
?Recidiva durante el año posterior a la aleatorización.
?Mortalidad por recidiva durante el año posterior a la aleatorización.
?Reconstitución inmune a los 70, 100, 180 y 365 días después del trasplante.
?Calidad de vida relacionada con la salud |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Key Secondary Endpoints
?day 100 following transplantation
?day 100 following transplantation
?day 42 following transplantation
Other Secondary Endpoints
?day 16 following transplantation
?Not relevant
?Not relevant
?day 130 and 210 following randomization
?day 210 and 1 year following randomization
?1 year following randomization
?day 42 following transplantation
?day 100 following transplantation
?day 180 and 1 year following transplantation
?1 year following transplantation
?day 180 and 1 year following transplantation
?not relevant
?1 year following randomization
?1 year following randomization
?day 70, 100, 180 and 365 following transplantation
?not relevant |
Variables secundarias principales
?100 días posteriores al trasplante
?100 días posteriores al trasplante
?42 días posteriores al trasplante
Otras variables secundarias
?16 días posteriores al trasplante
?No relevante
?No relevante
?130 y 210 días posteriores a la aleatorización
?210 días y 1 año posteriores a la aleatorización
?1 año posteriores a la aleatorización
?42 días posteriores al trasplante
?100 días posteriores al trasplante
?180 días y 1 año posteriores al trasplante
?1 año posteriores al trasplante
?180 días y 1 año posteriores al trasplante
?No relevante
?1 año posteriores a la aleatorización
?1 año posteriores a la aleatorización
?70, 100, 180 y 365 días posteriores al trasplante
?No relevante |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| una o dos unidades de sangre de cordón no manipulada |
| one or two Unmanipulated Umbilical Cord Blood Unit(s) |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 4 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Netherlands |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| sujeto último visita última |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
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