Clinical Trial Results:
An Open Label, Randomized, Two Arm Phase III Study of Nivolumab in Combination with
Ipilimumab versus Extreme Study Regimen (cetuximab + cisplatin/carboplatin + fluorouracil) as
First Line Therapy in Recurrent or Metastatic Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck
(SCCHN)
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Summary
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EudraCT number |
2016-000725-39 |
Trial protocol |
ES GR AT DE PL GB IE IT |
Global end of trial date |
22 Sep 2022
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
16 Sep 2023
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First version publication date |
16 Sep 2023
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CA209-651
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Bristol-Myers Squibb
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Sponsor organisation address |
Chaussée de la Hulpe 185, Brussels, Belgium, 1170
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Public contact |
EU Study Start-Up Unit, ristol-Myers Squibb International Corporation, Clinical.Trials@bms.com
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Scientific contact |
Bristol-Myers Squibb Study Director, Bristol-Myers Squibb, Clinical.Trials@bms.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
31 Oct 2022
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
22 Sep 2022
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To compare the OS of participants with PD-L1 CPS ≥ 20 who are receiving nivolumab combined with ipilimumab to those receiving EXTREME regimen and to compare the OS of all study participants receiving nivolumab combined with ipilimumab to those receiving EXTREME regimen.
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Protection of trial subjects |
The study was in compliance with the ethical principles derived from the Declaration of Helsinki and in compliance with all International Conference on Harmonization Good Clinical Practice Guidelines. All the local regulatory requirements pertinent to safety of trial participants were followed.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
05 Oct 2016
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
|||
Country: Number of subjects enrolled |
United States: 94
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 14
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 155
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 74
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 16
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Ireland: 5
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 48
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 91
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 47
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Switzerland: 14
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 44
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 71
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 14
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Taiwan: 19
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 77
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 86
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Israel: 24
|
||
Country: Number of subjects enrolled |
Mexico: 54
|
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Worldwide total number of subjects |
947
|
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EEA total number of subjects |
450
|
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Number of subjects enrolled per age group |
|||
In utero |
0
|
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
|
||
Newborns (0-27 days) |
0
|
||
Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
|
||
Children (2-11 years) |
0
|
||
Adolescents (12-17 years) |
0
|
||
Adults (18-64 years) |
605
|
||
From 65 to 84 years |
339
|
||
85 years and over |
3
|
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Recruitment
|
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Recruitment details |
- | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
|
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Screening details |
947 participants randomized to receive study treatment. 909 participants received study treatment. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Period 1
|
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Period 1 title |
Pre-Treatment Period
|
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
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Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arm title
|
Nivolumab + Ipilimumab | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Nivolumab 3 mg/kg IV every 2 weeks + Ipilimumab 1 mg/kg IV every 6 weeks until progression, unacceptable toxicity, or a maximum of 24 months from first nivolumab treatment. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ipilimumab
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
1 mg/kg IV every 6 weeks
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Nivolumab
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
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Other name |
BMS-936558
|
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
3 mg/kg IV every 2 weeks
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arm title
|
EXTREME Regimen | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Cetuximab 400 mg/m2 IV for the initial dose only, then 250 mg/m2 weekly + cisplatin (100mg/m2) or carboplatin (AUC of 5 mg per milliliter per minute) on Day 1 and fluorouracil (1000 mg/m2 per day for 4 days) every 3 weeks for maximum of 6 cycles followed by maintenance cetuximab at 250 mg/m2 weekly (or every 2 weeks, per local prescribing information) until disease progression or unacceptable toxicity; the choice of cisplatin or carboplatin is at the discretion of the investigator. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Cetuximab
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
400 mg/m2 IV for the initial dose only, then 250 mg/m2 weekly
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Fluorouracil
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
1000 mg/m2 per day for 4 days every 3 weeks
|
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Investigational medicinal product name |
Carboplatin
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
AUC of 5 mg per milliliter per minute on Day 1
|
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Investigational medicinal product name |
Cisplatin
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
100mg/m2 on Day 1
|
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|
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|
Period 2
|
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Period 2 title |
Treatment Period
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Is this the baseline period? |
No | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Blinding used |
Not blinded | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arms
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Arm title
|
Nivolumab + Ipilimumab | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Nivolumab 3 mg/kg IV every 2 weeks + Ipilimumab 1 mg/kg IV every 6 weeks until progression, unacceptable toxicity, or a maximum of 24 months from first nivolumab treatment. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Ipilimumab
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
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Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
1 mg/kg IV every 6 weeks
|
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Investigational medicinal product name |
Nivolumab
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
BMS-936558
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Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
3 mg/kg IV every 2 weeks
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Arm title
|
EXTREME Regimen | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Cetuximab 400 mg/m2 IV for the initial dose only, then 250 mg/m2 weekly + cisplatin (100mg/m2) or carboplatin (AUC of 5 mg per milliliter per minute) on Day 1 and fluorouracil (1000 mg/m2 per day for 4 days) every 3 weeks for maximum of 6 cycles followed by maintenance cetuximab at 250 mg/m2 weekly (or every 2 weeks, per local prescribing information) until disease progression or unacceptable toxicity; the choice of cisplatin or carboplatin is at the discretion of the investigator. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Cetuximab
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Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
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Pharmaceutical forms |
Solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
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Dosage and administration details |
400 mg/m2 IV for the initial dose only, then 250 mg/m2 weekly
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Investigational medicinal product name |
Fluorouracil
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
1000 mg/m2 per day for 4 days every 3 weeks
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Carboplatin
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Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Solution for injection
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
AUC of 5 mg per milliliter per minute on Day 1
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Cisplatin
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Investigational medicinal product code |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Other name |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Concentrate for solution for infusion
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Routes of administration |
Intravenous use
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
100mg/m2 on Day 1
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|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Nivolumab + Ipilimumab
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Reporting group description |
Nivolumab 3 mg/kg IV every 2 weeks + Ipilimumab 1 mg/kg IV every 6 weeks until progression, unacceptable toxicity, or a maximum of 24 months from first nivolumab treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
EXTREME Regimen
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Reporting group description |
Cetuximab 400 mg/m2 IV for the initial dose only, then 250 mg/m2 weekly + cisplatin (100mg/m2) or carboplatin (AUC of 5 mg per milliliter per minute) on Day 1 and fluorouracil (1000 mg/m2 per day for 4 days) every 3 weeks for maximum of 6 cycles followed by maintenance cetuximab at 250 mg/m2 weekly (or every 2 weeks, per local prescribing information) until disease progression or unacceptable toxicity; the choice of cisplatin or carboplatin is at the discretion of the investigator. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
|
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Reporting group title |
Nivolumab + Ipilimumab
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Reporting group description |
Nivolumab 3 mg/kg IV every 2 weeks + Ipilimumab 1 mg/kg IV every 6 weeks until progression, unacceptable toxicity, or a maximum of 24 months from first nivolumab treatment. | ||
Reporting group title |
EXTREME Regimen
|
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Reporting group description |
Cetuximab 400 mg/m2 IV for the initial dose only, then 250 mg/m2 weekly + cisplatin (100mg/m2) or carboplatin (AUC of 5 mg per milliliter per minute) on Day 1 and fluorouracil (1000 mg/m2 per day for 4 days) every 3 weeks for maximum of 6 cycles followed by maintenance cetuximab at 250 mg/m2 weekly (or every 2 weeks, per local prescribing information) until disease progression or unacceptable toxicity; the choice of cisplatin or carboplatin is at the discretion of the investigator. | ||
Reporting group title |
Nivolumab + Ipilimumab
|
||
Reporting group description |
Nivolumab 3 mg/kg IV every 2 weeks + Ipilimumab 1 mg/kg IV every 6 weeks until progression, unacceptable toxicity, or a maximum of 24 months from first nivolumab treatment. | ||
Reporting group title |
EXTREME Regimen
|
||
Reporting group description |
Cetuximab 400 mg/m2 IV for the initial dose only, then 250 mg/m2 weekly + cisplatin (100mg/m2) or carboplatin (AUC of 5 mg per milliliter per minute) on Day 1 and fluorouracil (1000 mg/m2 per day for 4 days) every 3 weeks for maximum of 6 cycles followed by maintenance cetuximab at 250 mg/m2 weekly (or every 2 weeks, per local prescribing information) until disease progression or unacceptable toxicity; the choice of cisplatin or carboplatin is at the discretion of the investigator. | ||
|
|||||||||||||
End point title |
Overall Survival (OS) in Participants with Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) with a Combined Positive Score (CPS) ≥20 | ||||||||||||
End point description |
Overall survival (OS) is defined as the time between randomization and death. For participants without documentation of death, OS will be censored on the last date the participant was known to be alive. Overall survival will be censored at the date of randomization for participants who were randomized but had no follow-up. Survival follow-up will be conducted every 3 months after participants off-treatment date. (Based on Kaplan-Meier estimates)
|
||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization to date of death or date the participant was last known to be alive (Up to approximately 55 months)
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||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
OS (Participants with PD-L1 CPS ≥20) | ||||||||||||
Comparison groups |
Nivolumab + Ipilimumab v EXTREME Regimen
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
363
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.0469 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.78
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
97.51% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.59 | ||||||||||||
upper limit |
1.03 | ||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Overall Survival (OS) in All Randomized Participants | ||||||||||||
End point description |
Overall survival (OS) is defined as the time between randomization and death. For participants without documentation of death, OS will be censored on the last date the participant was known to be alive. Overall survival will be censored at the date of randomization for participants who were randomized but had no follow-up. Survival follow-up will be conducted every 3 months after participants off-treatment date. (Based on Kaplan-Meier estimates)
|
||||||||||||
End point type |
Primary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization to date of death or date the participant was last known to be alive (Up to approximately 55 months)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
OS (All Randomized Participants) | ||||||||||||
Comparison groups |
Nivolumab + Ipilimumab v EXTREME Regimen
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
947
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
P-value |
= 0.4951 | ||||||||||||
Method |
Logrank | ||||||||||||
Parameter type |
Cox proportional hazard | ||||||||||||
Point estimate |
0.95
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
97.9% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.8 | ||||||||||||
upper limit |
1.13 | ||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Overall Survival (OS) in Randomized Participants with Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) with a Combined Positive Score (CPS) ≥ 1 | ||||||||||||
End point description |
Overall survival (OS) is defined as the time between randomization and death. For participants without documentation of death, OS will be censored on the last date the participant was known to be alive. Overall survival will be censored at the date of randomization for participants who were randomized but had no follow-up. Survival follow-up will be conducted every 3 months after participants off-treatment date. (Based on Kaplan-Meier estimates)
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization to date of death or date the participant was last known to be alive (Up to approximately 65 months)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
OS (Participants with PD-L1 CPS ≥1) | ||||||||||||
Comparison groups |
Nivolumab + Ipilimumab v EXTREME Regimen
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
727
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
Cox proportional hazard | ||||||||||||
Point estimate |
0.8
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.68 | ||||||||||||
upper limit |
0.95 | ||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Progression Free Survival (PFS) | ||||||||||||||||||
End point description |
PFS is defined as the time between the date of randomization and the date of first documented tumor progression, based on Blinded Independent Central Review (BICR) assessments (per Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 criteria), or death due to any cause, whichever occurs first. Participants who neither progress nor die will be censored on the date of their last tumor assessment. Participants who receive subsequent anti-cancer therapy prior to documented progression, will be censored on the date of their last tumor assessment prior to subsequent therapy. (Based on Kaplan-Meier Estimates)
Progression is defined as at least a 20% increase in the sum of diameters of target lesions, in addition the sum must also demonstrate an absolute increase of at least 5 mm. (Note: the appearance of one or more new lesions is also considered progression).
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
From randomization to disease progression or death (Up to approximately 65 months)
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
PFS (Participants with PD-L1 CPS ≥20) | ||||||||||||||||||
Comparison groups |
Nivolumab + Ipilimumab v EXTREME Regimen
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
947
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||||
Parameter type |
Cox proportional hazard | ||||||||||||||||||
Point estimate |
1
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
0.77 | ||||||||||||||||||
upper limit |
1.3 | ||||||||||||||||||
Statistical analysis title |
PFS (All Randomized Participants) | ||||||||||||||||||
Comparison groups |
Nivolumab + Ipilimumab v EXTREME Regimen
|
||||||||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
947
|
||||||||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||||
Analysis type |
|||||||||||||||||||
Method |
|||||||||||||||||||
Parameter type |
Cox proportional hazard | ||||||||||||||||||
Point estimate |
1.4
|
||||||||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||||
lower limit |
1.19 | ||||||||||||||||||
upper limit |
1.63 | ||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Objective Response Rate (ORR) | ||||||||||||||||||
End point description |
Objective Response Rate (ORR) is defined as the number of participants with a best overall response (BOR) of complete response (CR) or partial response (PR). Based on Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 criteria by blinded independent central review (BICR) assessment.
Complete Response (CR): Disappearance of all target lesions. Any pathological lymph nodes (whether target or non-target) must have reduction in short axis to < 10 mm.
Partial Response (PR): At least a 30% decrease in the sum of diameters of target lesions, taking as reference the baseline sum diameters.
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||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
From randomization up to approximately 65 months
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
End point title |
Duration of Objective Response (DOR) | ||||||||||||||||||
End point description |
The time between the first documented response (Complete response (CR) or partial response (PR)) and progression or death, per RECIST 1.1 by blinded independent central review (BICR) assessment. (Based on Kaplan-Meier Estimates) 99999= N/A - Insufficient number of participants with events to make calculation.
Complete Response (CR): Disappearance of all target lesions. Any pathological lymph nodes (whether target or non-target) must have reduction in short axis to < 10 mm.
Partial Response (PR): At least a 30% decrease in the sum of diameters of target lesions, taking as reference the baseline sum diameters.
|
||||||||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||||||||
End point timeframe |
From randomization to the first documented response (CR or PR) and progression (up to approximately 65 months)
|
||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||
| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||||||||
|
|||||||||||||
End point title |
Overall Survival (OS) in Participants with Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) with a Combined Positive Score (CPS) ≥20 - Extended Collection | ||||||||||||
End point description |
Overall survival (OS) is defined as the time between randomization and death. For participants without documentation of death, OS will be censored on the last date the participant was known to be alive. Overall survival will be censored at the date of randomization for participants who were randomized but had no follow-up. Survival follow-up will be conducted every 3 months after participants off-treatment date. (Based on Kaplan-Meier estimates)
|
||||||||||||
End point type |
Post-hoc
|
||||||||||||
End point timeframe |
From randomization to date of death or date the participant was last known to be alive (Up to approximately 65 months)
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
OS (Participants with PD-L1 CPS ≥20) | ||||||||||||
Comparison groups |
Nivolumab + Ipilimumab v EXTREME Regimen
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
363
|
||||||||||||
Analysis specification |
Post-hoc
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Analysis type |
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Method |
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Parameter type |
Hazard ratio (HR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.76
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.6 | ||||||||||||
upper limit |
0.97 | ||||||||||||
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End point title |
Overall Survival (OS) in All Randomized Participants - Extended Collection | ||||||||||||
End point description |
Overall survival (OS) is defined as the time between randomization and death. For participants without documentation of death, OS will be censored on the last date the participant was known to be alive. Overall survival will be censored at the date of randomization for participants who were randomized but had no follow-up. Survival follow-up will be conducted every 3 months after participants off-treatment date. (Based on Kaplan-Meier estimates)
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End point type |
Post-hoc
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End point timeframe |
From randomization to date of death or date the participant was last known to be alive (Up to approximately 65 months)
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Statistical analysis title |
OS (All Randomized Participants) | ||||||||||||
Comparison groups |
Nivolumab + Ipilimumab v EXTREME Regimen
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Number of subjects included in analysis |
947
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Analysis specification |
Post-hoc
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Analysis type |
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Method |
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Parameter type |
Cox proportional hazard | ||||||||||||
Point estimate |
0.94
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
0.82 | ||||||||||||
upper limit |
1.08 | ||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
All-cause mortality was assessed from participants first dose to their study completion (up to approximately 65 months). SAEs and Other AEs were assessed from first dose to 100 days following last dose (up to approximately 63 months)
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
25.0
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Reporting groups
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Reporting group title |
EXTREME Regimen
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Reporting group description |
Cetuximab 400 mg/m2 IV for the initial dose only, then 250 mg/m2 weekly + cisplatin (100mg/m2) or carboplatin (AUC of 5 mg per milliliter per minute) on Day 1 and fluorouracil (1000 mg/m2 per day for 4 days) every 3 weeks for maximum of 6 cycles followed by maintenance cetuximab at 250 mg/m2 weekly (or every 2 weeks, per local prescribing information) until disease progression or unacceptable toxicity; the choice of cisplatin or carboplatin is at the discretion of the investigator. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Nivolumab + Ipilimumab
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Reporting group description |
Nivolumab 3 mg/kg IV every 2 weeks + Ipilimumab 1 mg/kg IV every 6 weeks until progression, unacceptable toxicity, or a maximum of 24 months from first nivolumab treatment. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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22 Jun 2016 |
Week 7 biopsy optional instead of required, Section 5.8 “Additional
Research” added, PK and IMG Follow up visit samples no longer required to be collected. |
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26 Oct 2017 |
A maximum duration of nivolumab and ipilimumab treatment of 24 months from the start of treatment was added.
Duration of response has been changed to a secondary objective. Response to first therapy after disease progression was changed to an exploratory endpoint. |
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01 May 2018 |
The primary objectives were changed from PFS and OS in all randomized subjects to PFS and OS in subjects with PD-L1 expressing tumors. PFS and OS in all study subjects moved to secondary endpoints. Added that nivolumab should be permanently discontinued in case of grade 3 drug-related myocarditis. |
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20 Jun 2019 |
The primary objectives were changed to compare:
OS for participants who are receiving nivolumab + ipilimumab versus EXTREME regimen in participants with PD-L1 CPS ≥ 20 (changed from tumor PD-L1 ≥ 1) and OS for participants who are receiving nivolumab + ipilimumab versus EXTREME regimen in all study participants (irrespective
of PD-L1 expression). Description of the statistical analyses were changed based on the changes in objectives. Key secondary objective was changed to OS in subject with PD-L1 CPS ≥ 1. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| None reported | |||
