Clinical Trial Results:
A Phase 3, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Parallel-group, Multicenter, Fixed-dose Clinical Trial Evaluating the Efficacy, Safety and Tolerability of Cariprazine in Patients With Bipolar I Depression
Summary
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EudraCT number |
2016-000756-98 |
Trial protocol |
SK HR BG |
Global end of trial date |
18 Jan 2018
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
08 Feb 2019
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First version publication date |
08 Feb 2019
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
RGH-MD-53
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02670538 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
- | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Forest Laboratories, LLC, an Allergan Affiliate
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Sponsor organisation address |
5 Giralda Farms, Madison, United States, NJ 07940
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Public contact |
Clinical Trials Registry Team, Allergan plc, 001 877‐277‐8566, IR-CTRegistration@allergan.com
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Scientific contact |
Therapeutic Area, Head, Allergan plc, 001 862-261-7000, IR-CTRegistration@Allergan.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
18 Jan 2018
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Is this the analysis of the primary completion data? |
No
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
18 Jan 2018
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The main objective of this study was to evaluate the efficacy, safety, and tolerability of cariprazine 1.5 milligrams (mg)/day and 3 mg/day relative to placebo in participants with bipolar I depression.
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Protection of trial subjects |
All study participants were required to read and sign an Informed Consent Form.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
31 Mar 2016
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 32
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
Slovakia: 18
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Country: Number of subjects enrolled |
Croatia: 21
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Country: Number of subjects enrolled |
Serbia: 68
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 37
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 313
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Worldwide total number of subjects |
493
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EEA total number of subjects |
75
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
491
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From 65 to 84 years |
2
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Total of 866 participants were screened, 493 were randomised to receive double-blind treatment (Randomised Population); 490 participants received at least 1 dose of double-blind treatment (Safety Population) and 478 participants had at least 1 postbaseline Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) total score assessment (ITT Population). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Monitor, Data analyst | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Following a 7 to 14 day screening/washout period, matching placebo capsule, one per day, orally for 6 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Matching placebo capsule, one per day, orally for 6 weeks.
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Arm title
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Cariprazine 1.5 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Following a 7 to 14 day screening/washout period, cariprazine 1.5 mg capsule, one per day, orally for 6 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Cariprazine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Cariprazine 1.5 mg capsule, one per day, orally for 6 weeks.
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Arm title
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Cariprazine 3.0 mg | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Following a 7 to 14 day screening/washout period, cariprazine 1.5 mg capsule, one per day, orally for 2 weeks increased to cariprazine 3.0 mg capsule, one per day orally beginning on Day 15 for 4 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Cariprazine
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Capsule
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Cariprazine 1.5 milligrams (mg) capsule, one per day, orally for 2 weeks increased to cariprazine 3.0 mg capsule one per day orally beginning on Day 15 for 4 weeks.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Following a 7 to 14 day screening/washout period, matching placebo capsule, one per day, orally for 6 weeks. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cariprazine 1.5 mg
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Reporting group description |
Following a 7 to 14 day screening/washout period, cariprazine 1.5 mg capsule, one per day, orally for 6 weeks. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cariprazine 3.0 mg
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Reporting group description |
Following a 7 to 14 day screening/washout period, cariprazine 1.5 mg capsule, one per day, orally for 2 weeks increased to cariprazine 3.0 mg capsule, one per day orally beginning on Day 15 for 4 weeks. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Following a 7 to 14 day screening/washout period, matching placebo capsule, one per day, orally for 6 weeks. | ||
Reporting group title |
Cariprazine 1.5 mg
|
||
Reporting group description |
Following a 7 to 14 day screening/washout period, cariprazine 1.5 mg capsule, one per day, orally for 6 weeks. | ||
Reporting group title |
Cariprazine 3.0 mg
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Reporting group description |
Following a 7 to 14 day screening/washout period, cariprazine 1.5 mg capsule, one per day, orally for 2 weeks increased to cariprazine 3.0 mg capsule, one per day orally beginning on Day 15 for 4 weeks. |
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End point title |
Change from Baseline in Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) | ||||||||||||||||
End point description |
MADRS is a 10-item, clinician-rated scale that evaluates the participants depressive symptomatology during the past week. Participants were rated on items assessing feelings of sadness, lassitude, pessimism, inner tension, suicidality, reduced sleep or appetite, difficulty in concentration, and lack of interest. Each of the 10 items was scored on a 7-point scale with a score of 0 reflecting no symptoms and a score of 6 reflecting symptoms of maximum severity for a total possible score of 0 (best) to 60 (worst). A negative change from Baseline indicates improvement. Mixed-effects Model for Repeated Measures (MMRM) with fixed factors (treatment group, pooled study center, and visit), baseline (a covariate), and interactions (treatment group by visit, baseline by visit). Intent-to-treat (ITT) population consisted of all participants in Safety Population who had at least 1 postbaseline assessment of MADRS total score.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline (Week 0) to Week 6
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Statistical analysis title |
Cariprazine 1.5 mg vs Placebo | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Cariprazine 1.5 mg
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Number of subjects included in analysis |
325
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.0417 [1] | ||||||||||||||||
Method |
Contrast t-test | ||||||||||||||||
Parameter type |
Least Squares (LS) Mean Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
-2.5
|
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-4.6 | ||||||||||||||||
upper limit |
-0.4 | ||||||||||||||||
Notes [1] - Adjusted p-value: adjustment was performed using matched parallel gatekeeping procedure to control the overall type I error rate for multiple comparisons of 2 active doses versus placebo at Week 6. |
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Statistical analysis title |
Cariprazine 3.0 mg vs Placebo | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Cariprazine 3.0 mg
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Number of subjects included in analysis |
316
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.1051 [2] | ||||||||||||||||
Method |
Contrast t-test | ||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
-1.8
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-3.9 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.4 | ||||||||||||||||
Notes [2] - Adjusted p-value: adjustment was performed using matched parallel gatekeeping procedure to control the overall type I error rate for multiple comparisons of 2 active doses versus placebo at Week 6. |
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End point title |
Change from Baseline in Clinical Global Impressions–Severity (CGI-S) Score | ||||||||||||||||
End point description |
CGI-S is a clinician-rated scale that measures the overall severity of a participant's illness in comparison with the severity of other patients the physician has observed. The participant was rated on a scale from 1 to 7, with 1 indicating a “normal state” and 7 indicating “among the most extremely ill patients”. A negative change from Baseline indicates improvement. MMRM with fixed factors (treatment group, pooled study center, and visit), baseline (a covariate), and interactions (treatment group by visit, baseline by visit). ITT population consisted of all participants in Safety Population who had at least 1 postbaseline assessment of MADRS total score.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline (Week 0) to Week 6
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Statistical analysis title |
Cariprazine 1.5 mg vs Placebo | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Cariprazine 1.5 mg
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Number of subjects included in analysis |
325
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.0417 [3] | ||||||||||||||||
Method |
Contrast t-test | ||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
-0.3
|
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-0.6 | ||||||||||||||||
upper limit |
-0.1 | ||||||||||||||||
Notes [3] - Adjusted p-value: adjustment was performed using matched parallel gatekeeping procedure to control the overall type I error rate for multiple comparisons of 2 active doses versus placebo at Week 6. |
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Statistical analysis title |
Cariprazine 3.0 mg vs Placebo | ||||||||||||||||
Comparison groups |
Placebo v Cariprazine 3.0 mg
|
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Number of subjects included in analysis |
316
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||||||
Analysis type |
superiority | ||||||||||||||||
P-value |
= 0.137 [4] | ||||||||||||||||
Method |
Contrast t-test | ||||||||||||||||
Parameter type |
LS Mean Difference | ||||||||||||||||
Point estimate |
-0.2
|
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Confidence interval |
|||||||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||||||
lower limit |
-0.4 | ||||||||||||||||
upper limit |
0.1 | ||||||||||||||||
Notes [4] - Adjusted p-value: adjustment was performed using matched parallel gatekeeping procedure to control the overall type I error rate for multiple comparisons of 2 active doses versus placebo at Week 6. |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
First dose of study drug up to Day 50
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Adverse event reporting additional description |
Safety Population included all participants in the Randomized Population who took at least 1 dose of double-blind investigational drug.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
20.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
Following a 7 to 14 day screening/washout period, matching placebo capsule, one per day, orally for 6 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cariprazine 3.0 mg
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Reporting group description |
Following a 7 to 14 day screening/washout period, cariprazine 1.5 mg capsule, one per day, orally for 2 weeks increased to cariprazine 3.0 mg capsule, one per day orally beginning on Day 15 for 4 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Cariprazine 1.5 mg
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Reporting group description |
Following a 7 to 14 day screening/washout period, cariprazine 1.5 mg capsule, one per day, orally for 6 weeks. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Notes [1] - The number of subjects exposed to this adverse event is less than the total number of subjects exposed to this adverse event. These numbers are expected to be equal. Justification: Number of participants exposed for Abortion is based on the number of females in the Safety Population. |
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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02 Feb 2016 |
•Use of the clinician-rated C-SSRS, rather than the patient-rated scale, in order to provide greater clinical oversight
•Clarification of the following exclusion criteria:
- #6: was modified to reflect the classification of substance-related disorders
- #16: was modified to clarify the allowed duration and to ensure consistency of bipolar disorder diagnosis
- #18: was revised to clarify and limit the doses and allowances for benzodiazepines
•Deletion of exclusion criterion #19: because cariprazine had been approved for
prescription use (in the United States), there was no clinical rationale for excluding participants with prior participation in a cariprazine study.
•Addition of an exclusion criterion (#23) addressing use of contraception for male participants; and amendment of exclusion #24 to clarify allowable contraception methods
•Clarification of Table 9.4.5-1 (blister card configuration and dosing regimen);
•Clarification on the use of lorazepam (or equivalent benzodiazepine) as rescue
medication for agitation, restlessness, and hostility, and removal of the restriction on injectable benzodiazepine agents for use as rescue medication for agitation, restlessness, and hostility. |
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17 Feb 2016 |
Revised the wording of exclusion criterion #18 to correct an error (i.e., the omission of the word “no” in the sub-bullet pertaining to the use of benzodiazepines, which caused this exception to exclusion criterion #18 to convey the reverse of what was intended). |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |