| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| RELAPSED AND REFRACTORY MULTIPLE MYELOMA |
| myélome multiple réfractaire et récidivant |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Multiple Myeloma that recurs or is resistant to already tried medicines by patients |
| Myélome multiple qui récidive ou est résistant aux médicaments déjà essayés par les patients |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10067095 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma progression |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028229 |
| E.1.2 | Term | Multiple myelomas |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To determine the maximum tolerated doses (MTDs) and/or recommended Phase 2 doses (RP2Ds) of CC-220 as monotherapy (MonoT) and in combination with dexamethasone (DEX) (DoubleT) in subjects with RRMM |
| Déterminer les doses maximales tolérées (DMT) et/ou la dose de phase 2 recommandée (DP2R) de CC-220 en monothérapie (MonoT) et en association avec la dexaméthasone (DEX) (DoubleT) chez des patients atteints de MMRR. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
·To evaluate the safety of CC-220 as MonoT and in combination with DEX (DoubleT) in subjects with RRMM
·To estimate the preliminary efficacy of CC-220 as MonoT and in combination with DEX (DoubleT) in subjects with RRMM
·To evaluate the pharmacokinetics (PK) of CC-220 in subjects with RRMM
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•Évaluer la sécurité d’emploi du CC-220 en MonoT et en association avec DEX (DoubleT) chez des patients atteints de MMRR.
•Estimer l’efficacité préliminaire du CC-220 en MonoT et en association avec DEX (DoubleT) chez des patients atteints de MMRR.
•Évaluer la pharmacocinétique (PK) de CC-220 chez des patients atteints de MMRR.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must satisfy the following criteria to be enrolled in the study:
1. Subject is ≥18 years of age at the time of signing the informed consent form (ICF)
2. Subject must understand and voluntarily sign an ICF prior to any study-related assessments/procedures being conducted
3. Subject is willing and able to adhere to the study visit schedule and other protocol requirements
4. Subjects must have a documented diagnosis of MM and have measurable disease by serum and/or urine protein electrophoresis (sPEP or uPEP): sPEP ≥0.5 g/dL or uPEP ≥200 mg/24 hours
5. All subjects must have received at least 2 prior myeloma regimens (note: induction with or without bone marrow transplant and with or without maintenance therapy is considered one regimen)
6. All subjects must have received prior treatment with at least 2 consecutive cycles of a lenalidomide or pomalidomide-containing regimen
7. All subjects must have received prior treatment with at least 2 consecutive cycles of a proteasome inhibitor or a proteasome inhibitor-containing regimen
8. For Part 2 (Cohort C and Cohort D), all subjects must have received prior treatment with at least 2 consecutive cycles of an anti-CD38 therapy or an anti-CD38-containing regimen
9. All subjects must have documented disease progression on or within 60 days from the last dose of their last myeloma therapy
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status score of 0, 1 or 2
11. Females of childbearing potential (FCBP) must:
a. Have a negative pregnancy test as verified by the Investigator prior to starting CC-220. She must agree to ongoing pregnancy testing during the course of the study, and after the last dose of CC-220. This applies even if the subject practices true abstinence* from heterosexual contact.
b. Either commit to true abstinence from heterosexual contact (which must be reviewed on a monthly basis and source documented) or agree to use two forms of reliable contraception. One must be a highly effective method and one additional effective (barrier) method. Contraception must be practiced without interruption 28 days prior to initiation of CC-220, while taking CC-220 (including dose interruptions), and for at least 28 days after the last dose of CC-220.
12. Male subjects must:
c. Practice true abstinence* (which must be reviewed on a monthly basis) or agree to use a condom during sexual contact with a pregnant female or a female of childbearing potential while participating in the study, during dose interruptions and for at least 90 days following the last dose of CC-220, even if he has undergone a successful vasectomy.
* True abstinence is acceptable when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the subject. [Periodic abstinence (eg, calendar, ovulation, symptothermal, post-ovulation methods) and withdrawal are not acceptable methods of contraception.]
13. Males must agree to refrain from donating sperm while on CC-220, during dose
interruptions and for at least 90 days following last dose of CC-220.
14. All subjects must agree to refrain from donating blood while on CC-220, during dose interruption and for at least 28 days following last dose of CC-220.
15. All male and female subjects must follow all requirements defined in the Pregnancy Prevention Program. See Appendix D of the protocol for CC-220 Pregnancy Prevention Plan for Subjects in Clinical Trials. |
Les patients doivent satisfaire les critères suivants pour pouvoir être inclus dans l’étude :
1.Le patient est âgé d’au moins 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (FCE).
2.Le patient doit comprendre et signer volontairement un FCE avant la réalisation de toute évaluation ou procédure liée à l’étude.
3.Le patient accepte de son plein gré et est capable de respecter le calendrier des visites d’étude et les autres exigences du protocole.
4.Les patients doivent présenter un diagnostic documenté de MM et une maladie mesurable par électrophorèse des protéines sériques et/ou urinaires (EPPs ou EPPu) ; EPPs 0,5 g/dL ou EPPu ≥ 200 mg/24 heures.
5.Tous les patients doivent avoir reçu au moins deux traitements antérieurs contre le myélome (note : l’induction avec ou sans transplantation de moelle osseuse et avec ou sans traitement d’entretien est considérée comme un seul traitement).
6.Tous les patients doivent avoir reçu un traitement antérieur avec au moins deux cycles consécutifs d’un traitement contenant du lénalidomide ou du pomalidomide.
7.Tous les patients doivent avoir reçu un traitement antérieur d’au moins 2 cycles consécutifs d’un traitement avec un inhibiteur du protéasome ou un protocole contenant un inhibiteur du protéasome.
8.Pour la Partie 2 (cohorte C et cohorte D), tous les patients doivent avoir reçu un traitement antérieur avec au moins 2 cycles consécutifs d’un traitement anti-CD38 ou un protocole contenant un traitement anti-CD38.
9. Tous les patients doivent présenter une progression de la maladie documentée dans les 60 jours maximum suivant la dernière dose de leur dernier traitement contre le myélome.
10.Score de 0, 1, ou 2 à l’indice de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
11.Les femmes en âge de procréer (FAP) doivent :
a.Avoir un test de grossesse négatif, vérifié par l’investigateur avant de commencer la prise de CC-220. Elles doivent accepter de passer des tests de grossesse répétés pendant le déroulement de l’étude et après avoir reçu la dernière dose de CC-220. Ceci est valable même si la patiente pratique une abstinence totale* de tout contact hétérosexuel.
b.S’engage soit à s’abstenir totalement* de tout contact hétérosexuel (ce qui doit faire l’objet d’un contrôle mensuel et être documenté par des sources) soit à utiliser deux moyens de contraception fiables. L’un de ces moyens doit être une méthode extrêmement efficace, et l’autre une méthode efficace supplémentaire (méthode barrière). La contraception doit être pratiquée sans interruption 28 jours avant l’instauration de CC-220, lors de la prise de CC-220 (y compris les interruptions de prises) et pendant au moins 28 jours après la dernière dose de CC-220.
12.Les patients masculins doivent :
a.Pratiquer une abstinence totale* (devant faire l’objet d’un contrôle mensuel) ou accepter d’utiliser un préservatif pendant le contact sexuel avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer pendant qu’il participe à l’étude, au cours des interruptions de prises et pendant au moins 90 jours après la dernière dose de CC-220, même s’il a subi une vasectomie avec succès.
* L’abstinence totale est acceptable lorsqu’elle est conforme au style de vie habituel et privilégié du patient. (l’abstinence périodique, c.-à-d. calendaire, ovulation, symptothermique, méthodes post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes acceptables de contraception.)
13.Les hommes doivent accepter de ne pas faire de dons de sperme pendant qu’ils prennent le CC-220, au cours des interruptions de prises et pendant au moins 90 jours après avoir reçu la dernière dose de CC-220.
14.Tous les patients doivent accepter de ne pas faire de don de sang pendant qu’ils prennent CC-220, au cours des interruptions de prises et pendant au moins 28 jours après avoir reçu la dernière dose de CC-220.
15.Tous les patients (hommes et femmes) doivent se conformer à toutes les exigences définies dans le programme de prévention de la grossesse (v5.1). Voir l’Annexe D pour le Programme de prévention de la grossesse avec le CC-220 pour les patients participant à des essais cliniques.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
The presence of any of the following will exclude a subject from enrollment:
1. Subject has any significant medical condition, laboratory abnormality, or psychiatric illness that would prevent the subject from participating in the study
2. Subject has any condition including the presence of laboratory abnormalities, which places the subject at unacceptable risk if he/she were to participate in the study
3. Subject has any condition that confounds the ability to interpret data from the study
4. Subject has nonsecretory or oligosecretory multiple myeloma
5. Subjects with Plasma Cell leukemia
6. Any of the following laboratory abnormalities
·Absolute neutrophil count (ANC) <1,000/μL
·Platelet count <75,000/μL Corrected serum calcium >13.5 mg/dL (>3.4 mmol/L)
·Serum glutamic oxaloacetic transaminase (SGOT)/aspartate aminotransferase (AST) or serum glutamic pyruvic transaminase (SGPT)/alanine aminotransferase (ALT) ≥2.0 x upper limit of normal (ULN)
·Serum total bilirubin and alkaline phosphatase >1.5 x ULN
·Subjects with serious renal impairment ([CrCl] <50 mL/min) or requiring dialysis would be excluded
7. Subjects with peripheral neuropathy ≥Grade 2
8. Subjects with gastrointestinal disease that may significantly alter the absorption of CC-220
9. Subjects with a prior history of malignancies, other than MM, unless the subject has been free of the disease for ≥5 years with the exception of the following noninvasive malignancies:
·Basal cell carcinoma of the skin
·Squamous cell carcinoma of the skin
·Carcinoma in situ of the cervix
·Carcinoma in situ of the breast
·Incidental histological findings of prostate cancer such as T1a or T1b using the Tumor/Node/Metastasis (TNM) classification of malignant tumors or prostate cancer that is curative
10. Subject has a history of anaphylaxis or hypersensitivity to thalidomide, lenalidomide, pomalidomide or DEX
11. Subject has known or suspected hypersensitivity to the excipients contained in the formulation of CC-220 or DEX
12. Subject has received any of the following within the last 14 days of initiating IP:
·Plasmapheresis
·Major surgery (as defined by the Investigator)
·Radiation therapy other than local therapy for MM associated bone lesions
·Use of any systemic myeloma drug therapy
13, Subject has been treated with an investigational agent (ie, an agent not commercially available) within 28 days or 5 half-lives (whichever is longer) of initiating IP
14. Subject has any one of the following:
·Clinically significant abnormal electrocardiogram (ECG) finding at Screening
·Congestive heart failure (New York Heart Association Class III or IV)
·Myocardial infarction within 12 months prior to starting IP
·Unstable or poorly controlled angina pectoris, including the Prinzmetal variant of angina pectoris
15. Subject has current or prior use of immunosuppressive medication within 14 days prior to the first dose of IP. The following are exceptions to this criterion:
·Intranasal, inhaled, topical or local steroid injections (eg, intra-articular injection)
·Systemic corticosteroids at physiologic doses that do not exceed 10 mg/day of prednisone or equivalent
·Steroids as premedication for hypersensitivity reactions (eg, computed tomography [CT] scan premedication)
16. Subject has taken a strong inhibitor or inducer of CYP3A4/5 including
grapefruit, St. John’s Wort or related products within two weeks prior to dosing and during the course of study.
17. Subject known to test positive for human immunodeficiency virus (HIV), chronic or active hepatitis B, or active hepatitis A or C
18. Subject is unable or unwilling to undergo protocol required thromboembolism prophylaxis
19. Subject is a female who is pregnant, nursing or breastfeeding, or who intends to become pregnant during the participation in the study
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La présence de l’un des critères suivants empêchera l’inclusion du patient dans l’étude :
1.Patient atteint d’une pathologie médicale, d’anomalies de laboratoire ou d’une maladie psychiatrique assez importantes pour l’empêcher de participer à l’étude.
2.Le patient présente une affection médicale, y compris des anomalies biologiques, qui lui ferait courir un risque inacceptable au cas où il/elle participerait à l’étude.
3.Le patient présente une affection susceptible de parasiter l’interprétation des données issues de l’étude.
4.Le patient est atteint d’un myélome multiple non sécrétoire ou oligosécrétoire.
5.Patients atteints de leucémie plasmocytaire.
6.L’une des anomalies biologiques suivantes :
•Nombre absolu de neutrophiles < 1 000/μl
•Numération plaquettaire < 75,000/μl, calcium sérique corrigé > 13,5 mg/dl (> 3,4 mmol/l)
•Transaminase sérique glutamique oxaloacétique (SGOT)/aspartate aminotransférase (AST) ou transaminase sérique pyruvique glutamique (SGPT)/alanine aminotransférase (ALT) ≥ 2,0 x limite supérieure de la normale (LSN)
•Bilirubine sérique totale et phosphatase alcaline > 1,5 x LSN
•Les patients présentant une insuffisance rénale grave ([ClCr] < 50 ml/min) ou nécessitant une dialyse seraient exclus de l’étude.
7.Patients atteints d’une neuropathie périphérique de grade ≥ 2.
8.Patients présentant une maladie digestive susceptible d’altérer significativement l’absorption de CC-220.
9.Patients présentant des antécédents de malignités autres que le MM, sauf si le patient est guéri de la maladie depuis au moins 5 ans, à l’exception des malignités non invasives suivantes :
•Carcinome cutané basocellulaire.
•Carcinome cutané spinocellulaire (épidermoïde).
•Carcinome in situ du col de l’utérus.
•Carcinome in situ du sein.
•Résultats histologiques fortuits de cancer de la prostate tels que T1a ou T1b utilisant la classification TNM (tumeur/ganglions lymphatiques/métastases) des tumeurs malignes ou cancer de la prostate guérissable.
10.Le patient présente des antécédents d’anaphylaxie ou d’hypersensibilité au thalidomide, au lénalidomide, au pomalidomide ou au DEX.
11.Le patient présente une hypersensibilité connue ou suspectée aux excipients contenus dans la formulation de CC-220 ou de DEX.
12.Le patient a bénéficié de l’une des actions suivantes au cours des 14 jours après l’instauration du médicament de l’étude :
•Plasmaphérèse
•Intervention chirurgicale majeure (selon la définition de l’investigateur)
•Radiothérapie autre qu’un traitement local pour des lésions osseuses associées au MM
•Utilisation d’un traitement médicamenteux systémique contre le myélome
13.Le patient a été traité avec un agent expérimental (c.-à-d. un agent non commercialisé) dans les 28 jours ou 5 demies vies (la durée la plus longue étant retenue) précédant le début du traitement par le médicament de l’étude.
14.Présence de l’une des anomalies ou pathologies suivantes :
•Anomalie cliniquement significative à l’électrocardiogramme (ECG) observée à la sélection,
•Insuffisance cardiaque congestive (classe III ou IV de la New York Heart Association),
•Infarctus du myocarde au cours des 12 mois précédant l’instauration du médicament de l’étude,
•Angine de poitrine instable ou mal contrôlée, y compris angor de Prinzmetal, un type d’angine de poitrine.
15.Le patient reçoit ou a reçu un traitement immunosuppresseur au cours des 14 jours précédant la première dose du médicament de l’étude. Exceptions à ce critère :
•Traitement intranasal, inhalé, topique ou injections locales de corticostéroïdes (par ex. injection intra-articulaire).
•Corticoïdes systémiques à des doses physiologiques qui n’excèdent pas 10 mg/jour de prednisone, ou équivalent.
•Corticoïdes en prémédication à des réactions d’hypersensibilité (par ex. prémédication pour la tomodensitométrie [TDM]).
16.Le patient a pris un puissant inhibiteur ou inducteur du CYP3A4/5, comme du pamplemousse, du millepertuis, ou des produits apparentés au cours des deux semaines précédant l’administration du médicament de l’étude et pendant le déroulement de l’étude.
17.Patient connu pour des tests positifs pour le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), une hépatite B chronique ou active, ou une hépatite A ou C active.
18.Patient incapable ou refusant de se soumettre à la prophylaxie de la thromboembolie requise par le protocole.
19.Grossesse, allaitement ou projet de grossesse d’une patiente pendant sa participation à l’étude.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Recommended Dose - Establish the maximum tolerated doses (MTDs) and or Recommended Phase 2 doses (RP2Ds) of CC-220 monotherapy and in combination with dexamethasone
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| Dose recommandée: Etablir les doses maximales tolérées (DMT) et/ou la dose de phase 2 recommandée (DP2R) de CC-220 en monothérapie (MonoT) et en association avec la dexaméthasone |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The endpoint of MTD is estimated after cycle 1 for each subject in the dose escalation phase.
Further details are available in the clinical study protocol and Table 4 - Table of Events page 39-42 of the protocol |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Safety - Type, frequency, seriousness and severity of adverse events (AEs) (and AEs of special interest) and relationship of AEs to investigational product
Overall Response Rate - Tumor response, including progressive disease (PD) according to the International Myeloma Working Group (IMWG) Uniform Response Criteria
Time to Response (TTR) - Time from enrollment to response (partial response [PR] or greater)
Duration of Response - Time from the first documentation of response (PR or greater) to the first documentation of PD
Progression-free Survival (PFS) - Time from the first dose of investigational product (IP) to the first documentation of PD or death from any cause, whichever occurs first
Overall Survival - Time from first dose of IP to death due to any cause
Pharmacokinetic parameters - PK of CC-220, and as appropriate, its R-enantiomer
CC-17195 in plasma, eg, area under the plasma concentration-time curve from time zero to tau, where tau is the dosing interval (AUC0-τ), maximum plasma concentration of drug (Cmax), time to Cmax (Tmax), terminal-phase elimination half life (t1/2), apparent total plasma clearance when dosed daily (CLss/F) and apparent total volume of distribution at steady state when dosed orally (Vss/F) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Safety - Continuous until 28 days after the last dose of study medication.
Overall response rate - Tumor response, including progressive disease (PD) according to the International Myeloma Working Group (IMWG) Uniform Response Criteria (Rajkumar, 2011)
Time to response - Time from enrollment to the first documentation of response (partial response [PR] or greater)
Duration of Response - Time from the first documentation of response (PR or greater) to the first documentation of PD
Pharmacokinetics (intensive) - Day 8, 15 (pre-dose), 22 of Cycle 1, Day 8, 15 and 22 of Cycles 2-4.
PK (sparse) - all pre-dose - Day 8, 15, 22 of Cycle 1, Day 8, 15 and 22 of Cycles 2-4.
Further details are available Table 4 - Table of Events page 39-42 of the protocol |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
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| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.2 | Open | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.3 | Single blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.4 | Double blind | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.7 | Other | Information not present in EudraCT |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| The End of Trial is defined as either the date of the last long-term follow-up data collection,, or the date of receipt of the last data point from the last subject that is required for primary, secondary and/or exploratory analysis, as prespecified in the protocol, whichever is the later date. |
| La fin de l’essai est définie soit par la date du dernier recueil de données du suivi à long terme ou par la date de réception du dernier point de données du dernier patient requis pour l’analyse principale, secondaire et/ou exploratoire, tel que préspécifié dans le protocole, la date la plus tardive étant retenue. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 11 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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