| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Transthyretin amyloid cardiomyopathy (ATTR-CM) |
| Cardiomiopatia amiloide legata alla transtiretina (ATTR-CM) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| A condition characterized by the buildup of abnormal deposits of a protein called amyloid in the body's organs and tissues that include the heart, which can result in worsening of its function |
| Una patologia caratterizzata da accumulo di depositi anomali di proteine chiamate amiloidi in organi e in tessuti di organismo, tra cui cuore, che può portare a peggioramento della sua funzionalità |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Body processes [G] - Metabolic Phenomena [G03] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10002020 |
| E.1.2 | Term | Amyloid cardiomyopathy |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004849 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
-To obtain additional, long-term, safety data for tafamidis in subjects with transthyretin amyloid cardiomyopathy (TTR-CM).
-To provide investigational product, tafamidis, to TTR-CM subjects who complete 30 months of blinded treatment on protocol B3461028. |
-Per ottenere dati aggiuntivi sulla sicurezza a lungo termine di tafamidis in soggetti con cardiomiopatia amiloide legata a transtiretina (TTR-CM).
-Per fornire il prodotto sperimentale, tafamidis, a soggetti affetti da TTR-CM che hanno completato il trattamento in cieco di 30 mesi con il protocollo B3461028. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male and female subjects with TTR amyloid cardiomyopathy who have completed 30 months of study treatment on Protocol B3461028.
2. Evidence of a personally signed and dated informed consent document indicating that the subject has been informed of all pertinent aspects of the study.
3. Subjects who are willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures.
4. Male subjects able to father children and female subjects of childbearing potential and at risk for pregnancy must agree to use 2 highly effective methods of contraception hroughout the study and for at least 28 days after the last dose of assigned treatment.
Female subjects who are not of childbearing potential (ie, meet at least 1 of the following criteria):
-Have undergone a documented hysterectomy and/or bilateral oophorectomy;
-Have medically confirmed ovarian failure; or
-Achieved postmenopausal status, defined as follows: cessation of regular menses for at least 12 consecutive months with no alternative pathological or physiological cause; status may be confirmed by having a serum folliclestimulating hormone (FSH) level confirming the post-menopausal state.
All other female subjects (including females with tubal ligations) will be considered o be of childbearing potential.
Cohort B Inclusion Criteria
1.Male or female subject of at least 18 years of age (or the minimum country specific age of consent if >18) and participates at a study site in an eligible country listed in Protocol Appendix 5.
2.Evidence of a personally signed and dated informed consent document indicating that the subject has been informed of all pertinent aspects of the study
3.Subjects who are willing and able to comply with scheduled visits, treatment plan, laboratory tests, and other study procedures.
4.A female subject is eligible to participate if she is not pregnant or breastfeeding, and at least 1 of the following conditions applies:
•Is not a Woman of Childbearing Potential (WOCBP) (see definition Section 4.3.1) OR
•Is a WOCBP and using a contraceptive method that is highly effective (with a failure rate of <1% per year) (see Section 4.3) during the intervention period and for at least 28 days after the last dose of study intervention, which corresponds to the time needed to eliminate any study intervention. The investigator should evaluate the effectiveness of the contraceptive method in relationship to the first dose of study intervention.
The investigator is responsible for review of medical history, menstrual history, and recent sexual activity to decrease the risk for inclusion of a woman with an early undetected pregnancy.
5.Documentation of the genetic testing for transthyretin amyloidosis (ie, original laboratory result, or copy)
6.Documentation of diagnosis and criteria used (e.g. congestive heart failure and scintigraphy with tracer eg 99mTC DPD [99mTC 3,3 diphosphono 1,2 propano dicarboxylic acid], 99mTC PYP
[Pyrophosphate] and also 99mTC HMDP [hydroxymethylene diphosphonate] or Congestive heart failure and presence of amyloid deposits in biopsy tissue, e.g. fat aspirate, salivary gland, median nerve connective tissue sheath, or cardiac [amyloid demonstrated per appropriate stain such as Congo red or alcian blue stain])
7.Documentation that primary (light chain) amyloidosis disease has been evaluated and ruled out (ie, original laboratory result, or copy)
8.Evidence of NYHA classification I, II, III, or IV. |
1. Soggetti di sesso maschile e femminile con cardiomiopatia amiloide legata a TTR che abbiano completato 30 mesi di trattamento dello studio secondo il protocollo B3461028.
2. Evidenza di un documento di consenso informato firmato e datato personalmente, indicante che il soggetto è stato informato di tutti gli aspetti rilevanti dello studio.
3. Soggetti disposti e in grado di attenersi al programma delle visite, al piano di trattamento, alle analisi di laboratorio e ad altre procedure dello studio.
4. I soggetti di sesso maschile in grado di procreare e di sesso femminile potenzialmente fertili e a rischio di gravidanza devono acconsentire a utilizzare 2 metodi di contraccezione altamente efficaci per tutta la durata dello studio e per almeno 28 giorni dopo l’ultima dose del trattamento assegnato.
Soggetti di sesso femminile non potenzialmente fertili (ovvero che rientrano in almeno
1 dei seguenti criteri):
• Si sono sottoposte a isterectomia documentata e/o ovariectomia bilaterale;
• Presentano una disfunzione ovarica confermata dal punto di vista medico; oppure
• Hanno raggiunto lo stato di post-menopausa che si definisce come segue: cessazione delle mestruazioni regolari per almeno 12 mesi consecutivi senza nessuna altra causa patologica o fisiologica; lo stato può essere confermato da un livello dell’ormone follicolo-stimolante (FSH) nel siero che conferma lo stato post-menopausale.
Tutti gli altri soggetti femminili (comprese donne sottoposte a legatura delle tube) saranno considerati potenzialmente fertili.
Criteri di inclusione per la coorte B
1.Soggetto di sesso maschile o femminile, almeno 18 anni di età (o età minima prevista per consenso nei singoli Paesi se >18 anni), che partecipa presso centro di studio in Paese idoneo elencato in Appendice 5 del Protocollo.
2.Evidenza di documento di consenso informato firmato e datato personalmente, il quale indica che il soggetto è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio.
3.Soggetti disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il piano terapeutico, gli esami di laboratorio e le altre procedure correlate allo studio.
4.Un soggetto di sesso femminile è idoneo a partecipare se non in gravidanza e non in allattamento, e se almeno 1 delle seguenti condizioni è rispettata:
•Non è una donna in età fertile (vedere la definizione nella Sezione 4.3.1)
OPPURE
•È una donna in età fertile e utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di fallimento <1% all'anno) (vedere la Sezione 4.3) durante il periodo di intervento e per almeno 28 giorni dopo l'ultima dose del farmaco dello studio, che corrisponde al tempo necessario per espellere il farmaco dello studio. Lo sperimentatore deve valutare l'efficacia del metodo contraccettivo in relazione alla prima dose del farmaco dello studio.
Lo sperimentatore è responsabile del controllo di anamnesi medica, storia mestruale e attività sessuale recente al fine di ridurre il rischio di includere una donna nelle prime fasi di una gravidanza non rilevata.
5.Documentazione del test genetico per l'amiloidosi da transtiretina (vale a dire il referto originale del test di laboratorio o una sua copia)
6.Documentazione della diagnosi e dei criteri usati (per esempio insufficienza cardiaca congestizia e scintigrafia con tracciante, come 99mTC DPD [99mTC 3,3-difosfono-1,2-acido propanodicarbossilico], 99mTC PYP [pirofosfato] e anche 99mTC HMDP [difosfonato idrossimetilene] o insufficienza cardiaca congestizia e presenza di depositi di amiloide nel tessuto bioptico, per esempio aspirato di tessuto adiposo, ghiandola salivare, guaina del tessuto connettivo del nervo mediano, cuore [amiloide dimostrato mediante adeguata colorazione, come rosso Congo o alcian blu])
7.Documentazione che amiloidosi primaria (da catene leggere) è stata valutata ed esclusa (mediante referto originale del test di laboratorio o una sua copia)
8.Evidenza classificazione I, II, III o IV secondo NYHA (New York Heart Association). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Chronic use of diflunisal, TTR stabilizer, tauroursodeoxycholate, doxycycline, digitalis, calcium channel blockers, investigational drug(s) or other experimental interventions, other than tafamidis, independently or as part of a study within 30 days prior to enrollment.
2. Use of certain non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs)
3. Liver and/or heart transplant, or implanted cardiac mechanical assist device.
4. Pregnant females (or planning to become pregnant during the study interval); breastfeeding females; male subjects with partners currently pregnant.
5. Require initiation of treatment with calcium channel blockers.
6. Urinary retention requiring chronic self-catheterization.
7. Breach of compliance with treatment/significant protocol violations during conduct of B3461028 for which the subject was accountable.
8. Subjects who are investigational site staff members directly involved in the conduct of the study and their family members, site staff members otherwise supervised by the investigator, or subjects who are Pfizer employees directly involved in the conduct of he study.
9. Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory bnormality that may increase the risk associated with study participation or investigational product administration, or that may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the investigator, would make the subject an appropriate for entry into this study.
Cohort B Exclusion Criteria
Subjects in Cohort B with any of the following characteristics/conditions will not be included in the study:
1.Chronic use of diflunisal, TTR stabilizer, tauroursodeoxycholate, doxycycline, digitalis, calcium channel blockers, investigational drug(s) or other experimental interventions, other than tafamidis, independently or as part of a study within 30 days prior to enrollment.
2.Use of certain non steroidal anti inflammatory drugs (NSAIDs)
3.Liver and/or heart transplant, or implanted cardiac mechanical assist device.
4.Require initiation of treatment with calcium channel blockers.
5.Urinary retention requiring chronic self catheterization.
6.Subjects with heart failure that in the opinion of the investigator is on the basis of ischemic heart disease (eg prior myocardial infarction with documented history of cardiac enzymes and ECG changes), or uncorrected valvular disease and not primarily due to transthyretin amyloid cardiomyopathy.
7.Subjects who are investigational site staff members directly involved in the conduct of the study and their family members, site staff members otherwise supervised by the investigator, or subjects who are Pfizer employees directly involved in the conduct of the study.
8.Other severe acute or chronic medical or psychiatric condition or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or investigational product administration, or that may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the investigator, would make the subject inappropriate for entry into this
study. |
1. Uso cronico di diflunisal, stabilizzante della TTR, acido tauroursodesossicolico, doxiciclina, digitale, bloccanti dei canali del calcio, farmaco(i) sperimentale(i) o altri interventi sperimentali diversi da tafamidis, assunti indipendentemente o come parte di uno studio, entro 30 giorni prima dall’arruolamento.
2. Uso di determinati farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)
3. Trapianto di fegato e/o cuore o dispositivo di assistenza cardiaca meccanica impiantato.
4. Soggetti di sesso femminile in gravidanza (o che ne pianificano una durante il periodo di studio); soggetti di sesso femminile che allattano; soggetti di sesso maschile con partner attualmente in gravidanza.
5. Soggetti che richiedono l’avvio di un trattamento con bloccanti dei canali del calcio.
6. Ritenzione urinaria che richieda auto-cateterizzazione cronica.
7. Violazione della conformità al trattamento/violazioni significative del protocollo durante la conduzione di B3461028 al quale il soggetto era arruolato.
8. Soggetti membri del personale del centro di sperimentazione direttamente coinvolti nella conduzione dello studio e membri delle rispettive famiglie, membri del personale del centro altrimenti supervisionati dallo Sperimentatore o soggetti dipendenti di Pfizer direttamente coinvolti nella conduzione dello studio.
9. Altra patologia medica o psichiatrica grave, acuta o cronica, oppure anomalia di laboratorio che possa aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o che possa interferire con l’interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, possa rendere il soggetto non idoneo a partecipare a questo studio.
Criteri di esclusione per la coorte B
I soggetti nella coorte B che presentano qualcuna delle seguenti caratteristiche/condizioni non saranno inclusi nello studio:
1.Uso cronico di diflunisal, stabilizzatori della TTR, tauroursodeossicolato, doxiciclina, digitale, bloccanti dei canali del calcio, farmaci sperimentali o altri interventi sperimentali diversi da tafamidis, assunti in modo indipendente o come parte di uno studio nei 30 giorni precedenti l'arruolamento.
2.Uso di certi farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)
3.Trapianto di fegato e/o cuore o impianto di un dispositivo meccanico di supporto cardiaco.
4.Richiede l'inizio di un trattamento con bloccanti dei canali del calcio.
5.Ritenzione urinaria che richiede un auto-cateterismo cronico.
6.Soggetti con insufficienza cardiaca che secondo l'opinione dello sperimentatore poggia su una base di cardiopatia ischemica (per esempio infarto pregresso del miocardio con anamnesi documentata di alterazioni degli enzimi cardiaci e dell'ECG) oppure malattia valvolare non corretta e non principalmente dovuta alla cardiomiopatia legata all'amiloide.
7.Soggetti che sono membri del personale del centro della sperimentazione direttamente coinvolti nello svolgimento dello studio e loro familiari, membri del personale del centro altrimenti supervisionati dallo sperimentatore o soggetti che sono dipendenti di Pfizer direttamente coinvolti nello svolgimento dello studio.
8.Altre malattie mediche o psichiatriche gravi, acute o croniche, oppure anomalie di laboratorio che potrebbero aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale, oppure che potrebbero interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e con il giudizio dello sperimentatore, rendono il soggetto inadeguato per l'arruolamento in questo studio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Safety as measured by:
• All-cause mortality.
• Incidence of treatment-emergent adverse events. |
Sicurezza, misurata in base a:
• Mortalità per qualsiasi causa.
• Incidenza di eventi avversi emergenti dal trattamento.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Both primary end points will be assessed throughout the study. |
| Nel corso dello studio saranno valutati entrambi gli endpoint primari. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Cardiovascular-related mortality.
Frequency of all-cause hospitalization.
Frequency of cardiovascular-related hospitalization (including heart failure, arrhythmia, myocardial infarction, stroke and other cardiovascular-related events).
Change from baseline at each visit in Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire. Overall Score and domain scores (Physical limitation, Symptom stability, Symptoms, Self-efficacy, Social limitation, and Quality of life) and domain summary scores (Functional summary and Clinical summary).
New York Heart Association classification at each visit.
Change from baseline in Body Mass Index/modified Body Mass Index at each visit.
Assessment of physical examinations, use of concomitant medications,
electrocardiograms (ECGs), clinical laboratory testing, vital signs at each visit. |
| N/A |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
. Collect all dispensed (used and unused) investigational product
wallets
. Single 12-Lead ECG - perform ECG prior to any blood collection or
blood pressure
measurements (To be performed annually at Months 12, 24, 36, 48 or
early
discontinuation)
. Measure vital signs (systolic and diastolic blood pressure supine and
standing, pulse
rate supine and standing, respiration rate, and body temperature)
. Collect blood and urine samples for the following clinical laboratories.
Administer Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire.
. NYHA classification.
. Contraception check.
. Documentation of concomitant medications.
. Record capsule count for dosing adherence.
. Adverse event reporting. |
Raccogliere tutti portafogli del farmaco sperimentale dispensati (usati e non usati). Singolo ECG a 12 derivazioni: eseguire ECG prima di qualsiasi prelievo sangue o qualsiasi misurazione pressione sanguigna (da eseguire con cadenza annuale a mesi 12, 24, 36, 48 o in caso di interruzione anticip) Misurazione segni vitali (pressione sanguigna sistolica e diastolica in posizione supina ed eretta, frequenza pulsazioni in posizione supina ed eretta, frequenza respiratoria e temperatura corporea). Raccogliere campioni sangue e urina per seguenti laboratori clinici. Sottoporre Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire. Classificazione NYHA. Verifica contraccezione. Documentaz farmaci concomitanti.
Annotazione conteggio delle capsule per adesione alla posologia. Segnalazione di eventi avversi |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | No |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 18 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Japan |
| United States |
| Belgium |
| Czechia |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The time at which it is deemed that a sufficient number of subjects have been recruited and completed the study as stated in the regulatory application (ie, clinical trial application [CTA]) and ethics application in the Member State. Poor recruitment (recruiting less than the anticipated number in the CTA) by a Member State is not a reason for premature termination but is considered a normal conclusion to the study in that Member State. |
| Momento si ritiene che nr sufficiente di soggetti stato reclutato e abbia completato studio secondo quanto indicato da richieste di tipo regolat (ovv. domanda di autorizzaz a conduz sperimentaz clinica (clinical trial application CTA) ed etico di stato membro. Lo scarso reclutam (reclutam di nr inferiore a quello anticipato in CTA) da parte di 1 Stato membro non può essere considerato motivo per interruz anticip studio ma considerato come normale conclus studio in Stato membro in questione. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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