Clinical Trial Results:
Efficacy and safety of fast-acting Insulin Aspart compared to NovoRapid® both in combination with Insulin Degludec with or without metformin in adults with type 2 diabetes (onset® 9)
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Summary
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EudraCT number |
2016-000878-38 |
Trial protocol |
BG CZ ES GR DE HR IT |
Global end of trial date |
29 Jan 2019
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
13 Feb 2020
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First version publication date |
13 Feb 2020
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Other versions |
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Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
NN1218-4113
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT03268005 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
U1111-1180-0636 | ||
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Sponsors
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Sponsor organisation name |
Novo Nordisk A/S
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Sponsor organisation address |
Novo Allé, Bagsvaerd, Denmark, 2880
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Public contact |
Clinical Reporting Anchor and Disclosure (1452), Novo Nordisk A/S, clinicaltrials@novonordisk.com
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Scientific contact |
Clinical Reporting Anchor and Disclosure (1452), Novo Nordisk A/S, clinicaltrials@novonordisk.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
20 Jun 2019
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
07 Jan 2019
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
29 Jan 2019
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To confirm the effect in terms of glycaemic control of treatment with fast-acting insulin aspart compared to NovoRapid® both in combination with insulin degludec with or without metformin in adults with type 2 diabetes treated with a basal-bolus regimen, using a non-inferiority approach.
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Protection of trial subjects |
The trial was conducted in accordance with Declaration of Helsinki (2013) and ICH Good Clinical Practice (1996), including archiving of essential documents and FDA 21 CFR 312.120.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
Not applicable | ||
Actual start date of recruitment |
19 Sep 2017
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
No
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 40
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Country: Number of subjects enrolled |
Bulgaria: 41
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 49
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 32
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 70
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Country: Number of subjects enrolled |
Greece: 57
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Country: Number of subjects enrolled |
Croatia: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 38
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 58
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 60
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Country: Number of subjects enrolled |
Romania: 44
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 64
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Country: Number of subjects enrolled |
Serbia: 75
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Country: Number of subjects enrolled |
Slovakia: 42
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Country: Number of subjects enrolled |
Ukraine: 51
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 320
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Worldwide total number of subjects |
1091
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EEA total number of subjects |
434
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
625
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From 65 to 84 years |
461
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85 years and over |
5
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Recruitment
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Recruitment details |
The trial was conducted at 165 sites in 17 countries as follows: Argentina-3, Bulgaria-4, Canada-10, Croatia-4, Czech Republic-4, Germany-6, Greece-8, Italy-4, Poland-6, Republic of Korea-10, Romania-6, Russia-8, Serbia-9, Slovakia-5, Spain-8, Ukraine-6 and United States (US)-62. Two sites in the US screened but didn’t randomise any subject. | |||||||||||||||||||||
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Pre-assignment
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Screening details |
There was a 12-week run-in period primarily for optimisation of the basal insulin and reinforcement of subject training in trial procedures, diabetes education and dietary training. During the run-in period, the investigator focused on optimising the basal insulin treatment using a treat-to-target approach. | |||||||||||||||||||||
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Period 1
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Period 1 title |
Overall Study (overall period)
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Is this the baseline period? |
Yes | |||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | |||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | |||||||||||||||||||||
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Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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Faster aspart | |||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received faster aspart along with insulin degludec (basal-bolus regimen) with or without metformin for 16 weeks. Before the treatment period was a 12-week run-in period in which the investigator optimised basal insulin dose. | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Faster aspart
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Fiasp®
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Insulin degludec dose was adjusted weekly by the investigator in the run-in period based on the mean of three pre-breakfast SMPG values measured on the last two days prior to and on the day of contact. If one of the SMPG values were below target (< 4.0 mmol/L or 71 mg/dL) then the insulin degludec dose was adjusted according to the titration guideline specified in the protocol. Faster aspart was titrated from randomisation (week 0) and onwards, twice weekly to reach the glycaemic target of pre-prandial and bedtime PG between 4.0-6.0 mmol/L (71 - 108 mg/dL) in a treat-to-target fashion. Insulin degludec was administered once daily, at any time of the day but preferably the same time every day, into the thigh or upper arm. Faster aspart was injected 0-2 minutes prior to meals, into the abdominal wall.
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Arm title
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NovoRapid | |||||||||||||||||||||
Arm description |
Subjects received insulin aspart (NovoRapid®/NovoLog®: basal-bolus regimen) with or without metformin for 16 weeks. Before the treatment period was a 12-week run-in period in which the investigator optimised basal insulin dose. | |||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | |||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Insulin aspart
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
NovoLog®
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Pharmaceutical forms |
Injection
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Routes of administration |
Subcutaneous use
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Dosage and administration details |
Insulin degludec dose was adjusted weekly by the investigator in the run-in period based on the mean of three pre-breakfast SMPG values measured on the last two days prior to and on the day of contact. If one of the SMPG values were below target (< 4.0 mmol/L or 71 mg/dL) then the insulin degludec dose was adjusted according to the titration guideline specified in the protocol. NovoRapid was titrated from randomisation (week 0) and onwards, twice weekly to reach the glycaemic target of pre-prandial and bedtime PG between 4.0-6.0 mmol/L (71 - 108 mg/dL) in a treat-to-target fashion. Insulin degludec was administered once daily, at any time of the day but preferably the same time every day, into the thigh or upper arm. NovoRapid was injected 0-2 minutes prior to meals, into the abdominal wall.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Faster aspart
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Reporting group description |
Subjects received faster aspart along with insulin degludec (basal-bolus regimen) with or without metformin for 16 weeks. Before the treatment period was a 12-week run-in period in which the investigator optimised basal insulin dose. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
NovoRapid
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Reporting group description |
Subjects received insulin aspart (NovoRapid®/NovoLog®: basal-bolus regimen) with or without metformin for 16 weeks. Before the treatment period was a 12-week run-in period in which the investigator optimised basal insulin dose. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
Faster aspart
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Reporting group description |
Subjects received faster aspart along with insulin degludec (basal-bolus regimen) with or without metformin for 16 weeks. Before the treatment period was a 12-week run-in period in which the investigator optimised basal insulin dose. | ||
Reporting group title |
NovoRapid
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Reporting group description |
Subjects received insulin aspart (NovoRapid®/NovoLog®: basal-bolus regimen) with or without metformin for 16 weeks. Before the treatment period was a 12-week run-in period in which the investigator optimised basal insulin dose. | ||
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End point title |
Change from baseline in HbA1c | ||||||||||||
End point description |
Change from baseline (week 0) in glycosylated haemoglobin (HbA1c) was evaluated at week 16. The endpoint was evaluated based on data from the in-trial observation period. In-trial observation period was from date of randomisation and until last trial-related participant-site contact.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
16 weeks after randomisation
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Statistical analysis title |
Faster aspart vs NovoRapid | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Change from baseline in HbA1c was analysed using an analysis of variance model after multiple imputation assuming treatment according to randomisation. The model included treatment, region and metformin use at baseline (Yes/No) as factors, and baseline HbA1c as a covariate.
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Comparison groups |
Faster aspart v NovoRapid
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Number of subjects included in analysis |
1083
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Analysis specification |
Pre-specified
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Analysis type |
[1] | ||||||||||||
P-value |
= 0.31 | ||||||||||||
Method |
ANOVA | ||||||||||||
Parameter type |
Treatment difference | ||||||||||||
Point estimate |
-0.04
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
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lower limit |
-0.11 | ||||||||||||
upper limit |
0.03 | ||||||||||||
| Notes [1] - The upper limit of the 95% confidence interval for the difference between faster aspart and NovoRapid was compared to a non-inferiority margin of 0.4%. If it was below or equal to 0.4% non-inferiority was considered established and effect demonstrated. |
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End point title |
Change from baseline in 1-hour postprandial glucose increment (meal test) | ||||||||||||
End point description |
Change from baseline (week 0) in 1-hour postprandial glucose (PPG) increment was evaluated after 16 weeks of randomisation. The results are based on the last in-trial value, which included the last available measurement in the in-trial period. In trial observation period was from date of randomisation and until last trial-related participant-site contact.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
16 weeks after randomisation
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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End point title |
Change from baseline in 1,5-anhydroglucitol | ||||||||||||
End point description |
Change from baseline (week 0) in 1,5-anhydroglucitol was evaluated after 16 weeks of randomisation. The results are based on the last in-trial value, which included the last available measurement in the in-trial period. In trial observation period was from date of randomisation and until last trial-related participant-site contact.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
16 weeks after randomisation
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| No statistical analyses for this end point | |||||||||||||
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Week 0 to Week 16 + 7 days. All reported AEs are treatment emergent (i.e., TEAE).
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Adverse event reporting additional description |
Results are based on the SAS. All presented AEs are TEAEs which were recorded during the exposure to trial products. AEs with onset during the on-treatment observation period were considered treatment-emergent. Number of deaths causally related to treatment’ is the data considered to present under ‘total number of deaths resulting from AEs.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
21
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Reporting groups
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Reporting group title |
Faster aspart
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Reporting group description |
Subjects received Faster aspart along with insulin degludec (basal-bolus regimen) with or without metformin for 16 weeks. Before the treatment period was a 12-week run-in period in which the investigator optimised basal insulin dose. Insulin degludec dose was adjusted weekly by the investigator in the run-in period based on the mean of three pre-breakfast SMPG values measured on the last two days prior to and on the day of contact. If one of the SMPG values were below target (< 4.0 mmol/L or 71 mg/dL) then the insulin degludec dose was adjusted according to the titration guideline specified in the protocol. Faster aspart was titrated from randomisation (week 0) and onwards, twice weekly to reach the glycaemic target of pre-prandial and bedtime PG between 4.0-6.0 mmol/L (71 - 108 mg/dL) in a treat-to-target fashion. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
NovoRapid
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Reporting group description |
Subjects received insulin aspart (NovoRapid®/NovoLog®: basal-bolus regimen) with or without metformin for 16 weeks. Before the treatment period was a 12-week run-in period in which the investigator optimised basal insulin dose. Insulin degludec dose was adjusted weekly by the investigator in the run-in period based on the mean of three pre-breakfast SMPG values measured on the last two days prior to and on the day of contact. If one of the SMPG values were below target (< 4.0 mmol/L or 71 mg/dL) then the insulin degludec dose was adjusted according to the titration guideline specified in the protocol. NovoRapid was titrated from randomisation (week 0) and onwards, twice weekly to reach the glycaemic target of pre-prandial and bedtime PG between 4.0-6.0 mmol/L (71 - 108 mg/dL) in a treat-to-target fashion. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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| Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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| Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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20 Jun 2017 |
Criteria for premature discontinuation of trial products was updated with 2 additional criteria: Lack of efficacy Unacceptable adverse event (including toxicity) The master agreement for amendment form was updated to version 2 to include the title of the original protocol and not only the title of the amendment. Both version 1 and 2 was used to document agreement of amendment 1. |
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28 Feb 2018 |
Replacement of eDiary requirements with paper diary requirements including change of trial BGM. Throughout the protocol “eDiary” was replaced with “diary”. Clarification to titration guideline section Information was provided to investigators in a memo dated 30-Nov-2017 to make it clear that insulin degludec titration was based on SMPGs two days prior to and on day of contact instead of three days prior to contact SI/IC updated with information regarding Personal Data Protection. Minor clarifying updates to protocol text. |
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Interruptions (globally) |
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| Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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| Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
| Not applicable | |||
