| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Interstitial Cystitis/Bladder Pain Syndrome |
| cistitis intersticial/síndrome de vejiga dolorosa |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Interstitial Cystitis/Bladder Pain Syndrome |
| cistitis intersticial/síndrome de vejiga dolorosa |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Not possible to specify |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10071166 |
| E.1.2 | Term | Bladder pain syndrome |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004857 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10008927 |
| E.1.2 | Term | Chronic interstitial cystitis |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004857 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of this study is to evaluate the effect of 12 weeks of treatment with 2 different doses of oral AQX-1125 (100 mg or 200 mg) administered once daily compared to placebo on the change from Baseline (Visit 2) to Week 12 (Visit 4) in maximum daily bladder pain in subjects with IC/BPS using a standardized 11-point NRS pain score recorded daily by e-diary. |
| El objetivo principal de este estudio es evaluar el efecto de 12 semanas de tratamiento con 2 dosis distintas de AQX-1125 por vía oral (100 mg o 200 mg) administradas una vez al día en comparación con un placebo sobre el cambio producido desde el inicio del estudio (visita 2) hasta la semana 12 (visita 4) en el dolor de vejiga máximo diario en pacientes con cistitis intersticial/síndrome de vejiga dolorosa (CI/SVD) mediante el uso de una escala de clasificación numérica (NRS —numerical rating scale) estándar de 11 puntos para valorar el nivel de dolor registrado a diario en un diario electrónico (e-diary). |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of this study are to evaluate:
• The effect of 12 weeks of treatment with 2 different doses of oral AQX-1125 (100 mg or 200 mg) administered once daily compared to placebo on the change from Baseline (Visit 2) to Week 12 (Visit 4) for each of the following:
o Urinary voiding frequency over a 24-hour period.
o ICSI.
o BPIC-SS.
• Overall response to treatment for AQX-1125 100 mg or 200 mg compared to placebo as measured by the subject’s Global Response Assessment (GRA) at Week 12. |
Los objetivos secundarios de este estudio son evaluar:
• El efecto de 12 semanas de tratamiento con 2 dosis distintas de AQX-1125 por vía oral (100 mg o 200 mg) administradas una vez al día en comparación con un placebo sobre el cambio producido desde el inicio del estudio (visita 2) hasta la semana 12 (visita 4) para cada uno de los siguientes factores:
-Frecuencia miccional a lo largo de un período de 24 horas
-Índice de los síntomas de cistitis intersticial de O'Leary-Sant (ICSI)
-Puntuación de los síntomas de dolor de vejiga/cistitis intersticial (PS-DVCI)
• La respuesta global al tratamiento con AQX-1125 (100 mg o 200 mg) en comparación con el placebo, según la valoración global de la respuesta (VGR) del paciente en la semana 12 |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
For inclusion in to the screening period subjects must meet the following criteria:
1. Provide written informed consent and the willingness and ability to comply with all aspects of the study requirements.
2. Males/females, ≥18 and ≤80 years of age at Screening Visit 1.
3. Subjects who have consistently had symptoms of bladder pain in addition to urinary urgency and/or urinary frequency for more than 6 months (to ensure a properly established diagnosis).
4. Have had the clinical diagnosis, or history consistent with the diagnosis, of IC/BPS for >3 months but ≤20 years (to ensure a properly established diagnosis).
5. BPIC-SS minimum score as per the study protocol.
6. ICSI minimum score as per the study protocol.
7. Pelvic floor pain maximum score as per the study protocol on the 11-point NRS pain scale following a pelvic pain assessment (to discriminate between bladder pain and perineal/pelvic floor pain masquerading as bladder pain).
8. Must be capable of voiding independently (to allow completion of voiding diary over a 24 hour period).
9. Subjects must fulfil at least one of the following criteria:
• Males/females surgically sterile for a minimum of 6 months; or
o Females: Post-menopausal for a minimum of 1 year; or
o If of child bearing potential, must have a negative pregnancy test and agree to avoid pregnancy and use a highly effective method of contraception with one additional barrier method of contraception from Screening Visit 1 to the final Follow-up Visit of the study (or until at least 28 days after the last dose of study drug has been taken).
o Acceptable methods of highly effective contraception include non-hormonal intrauterine device, intrauterine hormone-releasing system or hormonal contraception (patch, injectable or implantable). Acceptable barrier methods include male condom, diaphragm, cap or sponge, or vasectomy of sole sexual partner.
o If using oral hormonal contraception, the barrier method used must include spermicide.
o True abstinence can be used as a method of contraception, when in line with the preferred and usual lifestyle of the subject. Periodic abstinence (calendar, symptothermal, post-ovulation methods), withdrawal (coitus interruptus), spermicides only, and lactational amenorrhoea method are not acceptable methods of contraception.
o Males: Must use a condom for sexual intercourse from Screening Visit 1 until at least 90 days after last dose of study drug has been taken, unless they have been surgically sterilized (vasectomy).
10. Women of child bearing potential must have a negative pregnancy test at Screening Visit 1, Baseline (Visit 2) and throughout the study.
11. Females are non-lactating (Screening Visit 1, Baseline [Visit 2] and throughout the study).
For inclusion into TP1, subjects must meet the following criteria at Baseline (Visit 2):
12. Have minimum average daily pain score as per the study protocol on the 11-point NRS pain scale (mean of the average daily pain score recorded at each of the 7 days prior to Baseline [Visit 2]).
13. Minimum number of urinary voids as per the study protocol in a 24-hour period recorded within 3 days (72 hours) prior to Baseline (Visit 2).
14. Have undergone a cystoscopy within the last 36 months (inclusive) prior to Baseline (Visit 2). For cystoscopies performed prior to Screening Visit 1, results of that cystoscopy must be available and include presence or absence of Hunner Lesion and additional pathology.
• If the cystoscopy was performed for non-therapeutic purposes, it must have been performed at least 14 days prior to Screening Visit 1.
• If the cystoscopy involved therapeutic hydrodistension, it must have been performed at least 3 months prior to Baseline (Visit 2). The results of that cystoscopy must be available and the information, particularly the presence or absence of Hunner Lesion will be collected; or
• If no cystoscopy has been performed prior to Screening Visit 1, the results are unavailable or do not meet the requirements of the protocol, the subject will have a cystoscopy (without hydrodistension) at Screening Visit 1a, within 14 days of Screening Visit 1 (with Baseline [Visit 2] occurring a minimum of 14 days and a maximum of 28 days after the screening cystoscopy at Screening Visit 1a). |
Para ser incluidos en período selección, los pacientes deberán cumplir siguientes criterios:
1. Proporcionar su consentimiento informado por escrito, así como demostrar voluntad y capacidad para cumplir con todos aspectos de requisitos estudio
2. Pacientes ambos sexos, de >= 18 y <= 80 años en visita selección 1
3. Pacientes que hayan presentado síntomas dolor vesical de forma sistemática además de urgencia urinaria o aumento frecuencia urinaria durante más de 6 meses (para garantizar diagnóstico correcto)
4. Pacientes que recibieron diagnóstico, o que presenten antecedentes compatibles con diagnóstico, de CI/SVD durante > 3 meses pero <= 20 años (para garantizar diagnóstico correcto)
5. mínima puntuación según descrito en protocolo estudio para PS-DVCI
6. mínima puntuación según descrito en protocolo estudio para ICSI
7. máxima puntuación para dolor pélvico según descrito protocolo estudio en la escala NRS de 11 puntos para valoración del dolor tras someterse a un examen de dolor pélvico (para discriminar entre dolor de vejiga y dolor perineal/del suelo pélvico enmascarado como dolor de vejiga)
8. Los pacientes deben ser capaces de miccionar sin ayuda (a fin de que puedan completar el diario de micciones a lo largo de un período de 24h).
9. Pacientes deben cumplir al menos uno de siguientes criterios:
• Mujeres/hombres quirúrgicamente estériles durante mínimo 6 meses o
• Mujeres: posmenopáusicas durante mínimo 1 año o
o En el caso de mujeres en edad fértil, deberán obtener una prueba de embarazo negativa y acceder a evitar embarazo y a usar un método anticonceptivo altamente eficaz, así como un método anticonceptivo de barrera adicional desde visita selección 1 hasta visita seguimiento final del estudio (o al menos durante 28 días después de recibir última dosis fármaco del estudio)
o Los métodos anticonceptivos altamente eficaces aceptables son dispositivo intrauterino no hormonal, sistema intrauterino liberador hormonas o la anticoncepción hormonal (parche, inyectable o implante). Los métodos de barrera aceptables son condón masculino, diafragma, el capuchón o la esponja cervical, o vasectomía de pareja sexual exclusiva
o En caso de que use anticonceptivos hormonales, el método de barrera empleado deberá incluir un espermicida
o También se puede emplear la verdadera abstinencia como método anticonceptivo, siempre y cuando ello sea coherente con estilo vida preferido y habitual de la paciente. Abstinencia periódica (calendario, sintomatología termal, métodos posovulación), marcha atrás (coitus interruptus), uso exclusivo de espermicidas y método de amenorrea por lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables
o Varones: deberán emplear un condón durante el coito desde visita selección 1 hasta un mín. de 90 días tras recibir la última dosis del fármaco del estudio, a menos que hayan sido esterilizados quirúrgicamente (vasectomía)
10. Las mujeres en edad fértil deberán obtener una prueba de embarazo negativa durante visita selección 1, al inicio del estudio (visita 2) y a lo largo de todo el estudio
11. Las pacientes de sexo femenino no deben amamantar (visita selección 1, inicio del estudio [visita 2] y a lo largo de todo el estudio)
Para ser incluidos en el PT1, los pacientes deberán cumplir los siguientes criterios al inicio estudio (visita 2):
12. Presentar una puntuación de dolor diario promedio mín. según protocolo estudio en la escala NRS de dolor de 11 puntos (media de la puntuación promedio de dolor diario durante cada uno de los 7 días previos al inicio del estudio [visita 2])
13. Miccionar un número mín. de veces según descrito en protocolo estudio en un período de 24h registrados durante los 3 días (72h) previos al inicio del estudio (visita 2)
14. Haberse sometido a una cistoscopia durante los 36 meses (inclusive) previos al inicio estudio (visita 2). En el caso de cistoscopias llevadas a cabo antes de visita selección 1, los resultados de la prueba deberán estar disponibles e incluir información sobre la presencia o ausencia de lesiones de Hunner o de cualquier patología adicional
• Si cistoscopia se llevó a cabo por motivos no terapéuticos, esta deberá haberse realizado al menos 14 días antes de visita selección 1
• Si cistoscopia implicó uso de hidrodistensión terapéutica, esta deberá haberse realizado al menos 3 meses antes inicio estudio (visita 2). Los resultados de dicha cistoscopia deberán estar disponibles y se recopilará la información específica sobre presencia o ausencia de lesiones de Hunner
• Si no se realizó ninguna cistoscopia antes de visita selección 1 o los resultados no están disponibles o no cumplen los requisitos protocolo, el paciente deberá someterse a una cistoscopia (sin hidrodistensión) durante visita selección 1a, en un plazo máx. de 14 días desde la visita selección 1 (la visita inicial estudio [visita 2] tendrá lugar en un plazo mín. de 14 días y máx. de 28 días tras la realización de la cistoscopia durante visita selección 1a) |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects meeting any of the following criteria at Screening Visit 1 will not be eligible for study participation. However, subjects fulfilling criterion 2 will be eligible for rescreening:
1. Catastrophizing pain score over maximum score allowed per the study protocol as determined by the Pain Catastrophizing Scale (PCS).
2. Have had a urinary tract infection (UTI) including bacterial cystitis within the past 30 days (inclusive) or presence on laboratory C&S at Screening Visit 1. Subjects with current infection may be treated according to standard of care and rescreened at least 10 days after resolution of infection (and have a repeat urine C&S that was documented as clear).
3. Microscopic hematuria that has not been adequately evaluated per local standard of care.
4. History of chronic substance abuse, dependency or abuse of opiates, or other narcotics within the last 2 years.
5. Currently receiving any of the following prohibited medications or procedures:
• Taken antihistamine or NSAID unless on a stable dose for ≥30 days prior to Screening Visit 1.
• Taken any long-acting opiates within 2 weeks prior to Baseline (Visit 2) and throughout the study, or more than 10 short-acting opiates/month. If (short-acting) opiate analgesics are taken during the screening period they should be limited to a maximum of 2 days per week and not within 3 days prior to randomization.
• Oral steroid or cyclosporine therapy within 30 days prior to Screening Visit 1 and throughout the study.
• Had treatment with intravesical therapy within 60 days prior to Screening Visit 1.
• Bladder hydrodistension and/or fulguration within 3 months prior to Screening Visit 1 and throughout the study.
• Have taken any investigational drug within 90 days prior to Screening Visit 1 or have had previous exposure to AQX-1125.
6. History of previous procedure(s) (augmentation cystoplasty, cystectomy, cystolysis, botulinum toxin or bladder catheterization) that has significantly affected bladder function.
7. History of cyclophosphamide or chemical cystitis, urinary tuberculosis or radiation cystitis.
8. Females: History of bladder tumors or uterine, cervical, vaginal or urethral cancer.
9. Males: History of prostate surgery (TURP, TURT, TUIP TUNA etc.), a history of prostate cancer, or currently being treated for chronic bacterial prostatitis.
10. Have any other condition/disease which, in the opinion of the Investigator, could compromise subject safety or interfere with the subject’s participation in the study or in the evaluation of the study results. In case of any doubt, the Investigator shall consult the Medical Monitor.
11. Major surgery within 3 months prior to Screening Visit 1.
12. Known intolerance to micro-crystalline cellulose (Avicel® PH-102), mannitol or other ingredient of AQX-1125 tablets. |
Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios durante la visita de selección 1 no serán aptos para participar en el estudio. No obstante, los pacientes que cumplan el criterio 2 sí serán aptos para volver a entrar en la fase de selección:
1. Puntuación de catastrofismo ante el dolor por encima de la puntuación máxima permitida por el protocolo del estudio según la escala de catastrofismo ante el dolor (ECD)
2. Infección de las vías urinarias (IVU), incluida la cistitis bacteriana, durante los 30 días previos (inclusive) a la visita o presencia en el antibiograma realizado en el laboratorio durante la visita de selección 1. Los pacientes con una infección activa podrán recibir el tratamiento habitual y volver a entrar en la fase de selección transcurridos al menos 10 días desde la resolución de la infección (y someterse a un nuevo antibiograma, cuyo resultado debe ser negativo).
3. Hematuria microscópica que no haya sido evaluada debidamente mediante los procedimientos habituales locales.
4. Antecedentes de drogadicción crónica, dependencia o abuso de opiáceos u otros narcóticos durante los últimos 2 años.
5. Tratamiento activo con cualquiera de los siguientes medicamentos o procedimientos prohibidos:
• Toma de antihistamínicos o fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), a menos que se tomasen a una dosis estable durante >= 30 días antes de la visita de selección 1.
• Toma de opiáceos de acción prolongada durante las 2 semanas previas al inicio del estudio (visita 2) y a lo largo del transcurso del estudio, o más de 10 opiáceos de acción corta al mes. En caso de tomar analgésicos opiáceos (de acción corta) durante el período de selección, estos deberán limitarse a un máximo de 2 días por semana y jamás deberán tomarse durante los 3 días previos al proceso de aleatorización.
• Toma de esteroideos orales o ciclosporina durante los 30 días previos a la visita de selección 1 y durante el transcurso del estudio.
• Tratamiento con terapia intravesical durante los 60 días previos a la visita de selección 1.
• Hidrodistensión de vejiga o fulguración durante los 3 meses previos a la visita de selección 1 y durante el transcurso del estudio.
• Toma de cualquier fármaco experimental durante los 90 días previos a la visita de selección 1 o exposición previa al AQX-1125.
6. Antecedentes de procedimientos previos (cistoplastia de aumento, cistectomía, cistólisis, toxina botulínica o cateterización vesical) que haya afectado de forma significativa a la función vesical.
7. Antecedentes de cistitis por ciclofosfamida o de cistitis química, tuberculosis urinaria o cistitis por radiación.
8. Mujeres: antecedentes de tumores vesicales o de cáncer uterino, cervical, vaginal o uretral.
9. Varones: Antecedentes de cirugía de próstata (RTUP, RTUT, ITUP, TUNA, etc.), de cáncer de próstata o tratamiento activo por una prostatitis bacteriana crónica.
10. Cualquier otra afección/enfermedad que, a juicio del investigador, pudiera comprometer la seguridad del paciente o interferir con la participación del paciente en el estudio o con la evaluación de los resultados del estudio. Ante cualquier duda, el investigador deberá consultar al monitor médico.
11. Cirugía mayor durante los 3 meses previos a la visita de selección 1.
12. Intolerancia conocida a la celulosa microcristalina (Avicel® PH-102), al manitol o a algún otro de los ingredientes incluidos en los comprimidos de AQX-1125 |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The change from Baseline (Visit 2) at Week 12 (Visit 4) for AQX-1125 100 mg or 200 mg compared to placebo in the maximum daily bladder pain score based on a standardized 11 point NRS recorded by e-diary as measured by the mean of the maximum scores recorded once daily for a minimum of 5 of the 7 days prior to each visit. |
| El cambio en la puntuación del dolor de vejiga diario máximo desde el inicio del estudio (visita 2) hasta la semana 12 (visita 4) derivado del tratamiento con AQX-1125 100 mg o 200 mg en comparación con un placebo en la escala NRS de 11 puntos estandarizada registrada en un diario electrónico, medido a partir de la media de las puntuaciones máximas registradas una vez al día durante un mínimo de 5 de los 7 días previos a cada visita. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Once daily for a minimum of 5 of the 7 days prior to each of Baseline (Visit 2) , Week 6 (Visit 3) and Week 12 (Visit 4). |
| Una vez al día durante un mínimo de 5 de los 7 días previos a cada una de las siguientes visitas: inicio (visita 2), semana 6 (visita 3) y semana 12 (visita 4). |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
The key secondary endpoints are:
• The change from Baseline (Visit 2) at Week 12 (Visit 4) for AQX-1125 100 mg or 200 mg compared to placebo in the following:
o Voiding frequency measured over a 24-hour period, within a 3 day (72 hours) window before Baseline (Visit 2) and again before Week 12 (Visit 4).
o ICSI.
o BPIC-SS.
• Overall response to treatment for AQX-1125 100 mg or 200 mg compared to placebo as measured by the subject’s GRA at Week 12. |
Los criterios de valoración secundarios fundamentales son:
• El cambio observado desde el inicio del estudio (visita 2) hasta la semana 12 (visita 4) derivado del tratamiento con AQX-1125 100 mg o 200 mg en comparación con un placebo en los siguientes factores:
o Frecuencia urinaria medida a lo largo de un período de 24 horas, durante un plazo de 3 días (72 horas) previo al inicio del estudio (visita 2) y nuevamente antes de la semana 12 (visita 4).
o ICSI.
o PS-DVCI.
• La respuesta global al tratamiento con AQX-1125 100 mg o 200 mg en comparación con un placebo, a partir de la VGR del paciente en la semana 12. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Voiding frequency - measured over a 24-hour period, within a 3 day (72 hours) window before Baseline (Visit 2) and again before Week 12 (Visit 4).
ICSI/BPIC-SS - Baseline (Visit 2), Week 6 (Visit 3) and Week 12 (Visit 4)
GRA - Week 6 (Visit 3) and Week 12 (Visit 4) |
Frecuencia urinaria medida a lo largo de un período de 24 horas, durante un plazo de 3 días (72 horas) previo al inicio del estudio (visita 2) y nuevamente antes de la semana 12 (visita 4).
ICSI / PS-DVCI – inicio del estudio (visita 2), semana 6 (visita 3) y semana 12 (visita 4)
VGR - semana 6 (visita 3) y semana 12 (visita 4) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | Yes |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 62 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Belgium |
| Canada |
| Czech Republic |
| Denmark |
| Germany |
| Hungary |
| Latvia |
| Netherlands |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LSLV at the end of the 40-week extension period |
| Última Visita del Último Paciente al final del período de ampliación de 40 semanas |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 2 |
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