| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
subjects with moderate to severe rheumatoid
arthritis |
| sujetos con artritis reumatoide de moderada a grave |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Moderate to Severe Rheumatoid Arthritis |
| artritis reumatoide de moderada a grave |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10039076 |
| E.1.2 | Term | Rheumatoid arthritis and other inflammatory polyarthropathies |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004859 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To investigate the safety and tolerability of 60 mg twice daily doses of GSK2982772 in subjects with moderate to severe Rheumatoid Arthritis. |
| Investigar la seguridad y tolerabilidad de dosis de GSK2982772 60 mg dos veces al día en sujetos con artritis reumatoide de moderada a grave. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To investigate the plasma concentrations of GSK2982772 following 60 mg twice daily doses of GSK2982772 in subjects with moderate to severe Rheumatoid Arthritis.
- To investigate the effect of 60 mg twice daily doses of GSK2982772 on inflammatory biomarkers in blood subjects with moderate to severe Rheumatoid Arthritis.
- To investigate the effect of 60 mg twice daily doses of GSK2982772 on bone and synovial parameters as measured by MRI and DCE-MRI in subjects with moderate to severe Rheumatoid Arthritis.
- To investigate the effect of 60 mg twice daily doses of GSK2982772 on clinical disease activity in subjects with moderate to severe Rheumatoid Arthritis.
- To investigate the effect of 60 mg twice daily dosing of GSK2982772 on methotrexate (MTX) concentrations |
- Investigar las concentraciones plasmáticas de GSK2982772 tras dosis de GSK2982772 60 mg dos veces al día en sujetos con artritis reumatoide de moderada a grave.
- Investigar el efecto de las dosis de GSK2982772 60 mg dos veces al día sobre los biomarcadores exploratorios en sangre en sujetos con artritis reumatoide de moderada a grave.
- Investigar el efecto de la dosis de GSK2982772 60 mg dos veces al día sobre parámetros óseos y sinoviales medidos por RM y RM-CDM en sujetos con artritis reumatoide de moderada a grave.
- Investigar el efecto de las dosis de GSK2982772 60 mg dos veces al día sobre la actividad de la enfermedad clínica en sujetos con artritis reumatoide de moderada a grave.
- Investigar el efecto de las dosis de GSK2982772 60 mg dos veces al día sobre las concentraciones de metotrexato (MTX). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
AGE
1.Between 18 and 75 years of age inclusive, at the time of signing the informed consent.
TYPE OF SUBJECT AND DIAGNOSIS INCLUDING DISEASE SEVERITY
2. Subjects that do not have any medical conditions, other than moderate to severe RA, that in the opinion of the Investigator put the subject at unacceptable risk or interfere with study assessments or integrity of the data. These medical conditions should be stable at the time of screening and are expected to remain stable for the duration of the study.
3. Subject has had a confirmed diagnosis of rheumatoid arthritis according to the revised
2010 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism ACR-EULAR classification criteria.
4. Disease duration of ≥ 12 weeks (time from onset of patient-reported symptoms of either pain or stiffness or swelling in hands, feet or wrists) at screening.
5. Swollen joint count of ≥4 (28-joint count) and tender joint count ≥ 4 (28-joint count) at screening.
6. Subject has a DAS28 CRP disease activity score of ≥ 3.2 and CRP ≥ 5.0 mg/L ( ≥ 4.76 nmol/L) at screening.
7. Subject must have received at least 12 weeks of non-biologic DMARD monotherapy or methotrexate (MTX)/DMARD combination therapy prior to screening AND must be on stable dose throughout the study.
8. Subject is naive to any biological therapies for RA
OR
Subject may have had previous exposure to a single anti-TNF biologic agent which was discontinued for reasons other than primary non-response more than 8 weeks (or 5 half lives whichever is longer) from first dose. Note: Exposure to a single anti-TNF is not required in addition to Inclusion #7 above.
9. For subjects who have consented to synovial joint biopsy:
a. Subject has an involved knee, wrist, or ankle suitable for biopsy, as assessed by a rheumatologist at screening.
WEIGHT
10. A body mass index (BMI) within range of 18.5 - 35 kg/m2 (inclusive) at screening.
SEX
11. Male and female subjects
Males:
Male subjects with female partners of child bearing potential must comply with the following contraception requirements in Appendix 6.
Females:
A female subject is eligible to participate if she is not pregnant (as confirmed by a negative serum human chorionic gonadotrophin [hCG] test), not lactating, and at least one of the following conditions applies:
a. Non-reproductive potential as defined in Appendix 6.
b. Reproductive potential and agrees to follow one of the options listed in the Modified
List of Highly Effective Methods for Avoiding Pregnancy in Females of
Reproductive Potential (FRP) (see Appendix 6) from 30 days prior to the first dose of study medication and until at least 30 days after the last dose of study medication and completion of the follow-up visit.
The Investigator is responsible for ensuring that subjects understand how to properly use these methods of contraception.
INFORMED CONSENT
12. Capable of giving signed informed consent as described in Section 10.2 which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the consent form and in this protocol. |
EDAD
1. Entre 18 y 75 años de edad inclusive en el momento de la firma del consentimiento informado.
TIPO DE SUJETO Y DIAGNÓSTICO, INCLUYENDO LA GRAVEDAD DE LA ENFERMEDAD
2. Sujetos que no tengan patologías, aparte de AR de moderada a grave, que en opinión del investigador pongan al sujeto en un riesgo inaceptable o interfieran con las evaluaciones del estudio o la integridad de los datos. Estas patologías deben ser estables en el momento de la selección y se espera que permanezcan estables durante todo el estudio.
3. El sujeto ha tenido un diagnóstico confirmado de artritis reumatoide de acuerdo con los criterios de clasificación de 2010 revisados del Colegio Americano de Reumatología/Liga Europea contra el Reumatismo (American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism, ACR-EULAR)
4. Duración de la enfermedad de ≥12 semanas (tiempo transcurrido desde el inicio de los síntomas referidos por el paciente de dolor o rigidez o inflamación en manos, pies o muñecas) en la selección.
5. Número de articulaciones inflamadas de ≥ 4 (28 articulaciones) y número de articulaciones doloridas ≥4 (28 articulaciones) en la selección.
6. El sujeto tiene una puntuación de actividad de la enfermedad DAS28-PCR de ≥3,2 y PCR ≥5,0 mg/l (≥4,76 nmol/l) en la selección.
7. El sujeto debe haber recibido al menos 12 semanas de monoterapia con FAME no biológicos o tratamiento combinado con metotrexato (MTX)/FAME antes de la selección Y debe permanecer en una dosis estable durante todo el estudio.
8. El sujeto no ha recibido tratamiento previo con terapias biológicas para la AR.
O
El sujeto puede haber tenido una exposición a un único agente biológico anti-FNT que se suspendió por motivos distintos a ausencia de respuesta primaria durante más de 8 semanas (o 5 semividas, lo que sea mayor) desde la primera dosis. Nota: la exposición a un único anti-FNT no es necesaria además del punto n.º 7 de inclusión.
9. Para los sujetos que han consentido someterse a la biopsia de la articulación sinovial
a. El sujeto tiene una rodilla, muñeca o tobillo afectado apto para la biopsia, conforme a la evaluación efectúa por un reumatólogo en la selección.
PESO
10. Un índice de masa corporal (IMC) en el rango de 18,5 - 35 kg/m2 (inclusive) en la selección.
SEXO
11. Sujetos de sexo masculino y femenino
Hombres: Los hombres con parejas en edad fértil deben cumplir los requisitos anticonceptivos del Apéndice 6.
Mujeres: Un mujer es apta para participar si no está embarazada (confirmado por una prueba negativa de gonadotrofina coriónica humana [hCG] en suero), no está en periodo de lactancia, y se da al menos una de las siguientes condiciones:
a. Potencial no reproductivo como se define en el Apéndice 6.
b. Potencial reproductivo y se compromete a seguir una de las opciones enumeradas en la Lista modificada de métodos anticonceptivos de eficacia elevada para evitar el embarazo en las mujeres con potencial reproductivo (MPR) (véase el Apéndice 6) desde 30 días antes de la primera dosis del medicamento del estudio y hasta al menos 30 días después de la última dosis del medicamento del estudio y la finalización de la visita de seguimiento.
El investigador es responsable de asegurar que los sujetos comprenden cómo utilizar correctamente estos métodos anticonceptivos.
CONSENTIMIENTO INFORMADO
12. Capaz de dar su consentimiento informado firmado, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones que figuran en el formulario de consentimiento y en el presente protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
CONCURRENT CONDITIONS/MEDICAL HISTORY (INCLUDES LIVER
FUNCTION AND QTc INTERVAL)
1. Subject with a positive anti-double stranded deoxyribonucleic acid and confirmed diagnosis of systemic lupus erythematosus (SLE)
2. Subject with current history of Suicidal Ideation Behaviour (SIB) as measured using the Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) or a history of attempted suicide
3. An active infection, or a history of infections as follows:
- Hospitalisation for treatment of infection within 60 days before first dose
- Currently on any suppressive therapy for a chronic infection
- Use of parenteral antibiotics for an infection within 60 days before first dose
- A history of opportunistic infections within 1 year of screening. This does not include infections that may occur in immunocompetent individuals, such as fungal nail infections or vaginal candidiasis, unless it is of an unusual severity or recurrent nature
- Recurrent or chronic infection or other active infection that, in the opinion of the Investigator might cause this study to be detrimental to the patient
- History of TB, irrespective of treatment status
- A positive diagnostic TB test at screening defined as a positive QuantiFERON-TB Gold test or T-spot test. In cases where the QuantiFERON or T-spot test is indeterminate, the subject may have the test repeated once, but they will not be eligible for the study unless the second test is negative. In cases where the QuantiFERON or T-spot test is positive, but a locally-read follow up chest x-ray, shows no evidence of current or previous pulmonary tuberculosis, the subject may be eligible for the study at the discretion of the Investigator and GSK Medical Monitor
4. QTc > 450msec or QTc > 480msec for subjects with bundle branch block at screening.
The QTc is the QT interval corrected for heart rate according to either Bazett’s formula (QTcB), Fridericia’s formula (QTcF), or another method, machine or manual over read
The specific formula that will be used to determine eligibility and discontinuation for an individual subject should be determined and documented prior to initiation of the study. In other words, several different formulae cannot be used to calculate the QTc for an individual subject and then the lowest QTc value used to include or discontinue the subject from the trial. For purposes of data analysis, QTcB, QTcF, another QT correction formula, or a composite of available values of QTc will be used as specified in the Reporting and Analysis Plan (RAP)
5. ALT >2xULN and bilirubin >1.5xULN (isolated bilirubin >1.5xULN is acceptable if
bilirubin is fractionated and direct bilirubin <35%) at screening
6. Current active or chronic history of liver or biliary disease
7. Current or history of renal disease or estimated glomerular filtration rate (GFR) by Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration equation (CKD-EPI) calculation <60 mL/min/1.73m2 at screening
8. Hereditary or acquired immunodeficiency disorder, including immunoglobulin deficiency
9. A major organ transplant or hematopoietic stem cell/marrow transplant
10. Any planned surgical procedures including surgical joint during the study
11. A history of malignant neoplasm within the last 5 years, except for adequately treated non-metastatic cancers of the skin or carcinoma in situ of the uterine cervix that has been fully treated and shows no evidence of recurrence
12. Has undergone surgery including synovectomy or arthroplasty on the joint chosen for biopsy and/or magnetic resonance imaging
13. The subject has a history of any other joint disease other than RA at the knee, wrist or ankle joint chosen for biopsy and/or MRI
14. Has undergone intra-articular corticosteroid injection, arthrocentesis or synovial biopsy on any joint within 6 weeks of screening
15. A known allergy to lidocaine or other local anaesthetics
16. Contraindication to MRI scanning which includes but are not limited to:
- Intracranial aneurysm clips or other metallic objects,
- History of intra-orbital metal fragments that have not been removed by a medical professional
- Pacemakers or other implanted cardiac rhythm management devices and non-MR compatible heart valves,
- Inner ear implants,
- History of claustrophobia which may impact participation
CONCOMITANT MEDICATIONS
17. The subject has received treatment with the therapies listed in Section 6.11.2, or changes to those treatments, within the prescribed timeframe. If in doubt, or the therapy is not listed please consult with the medical monitor
- Other medications will be considered on a case-by-case basis, and will be allowed if in the opinion of the Investigator the medication will not interfere with the study procedures or compromise subject safety
RELEVANT HABITS
18. History of alcohol or drug abuse that would interfere with the ability to comply with the study
Refer to Protocol:- CONTRAINDICATIONS & DIAGNOSTIC ASSESSMENTS AND OTHER CRITERIA |
PATOLOGÍAS CONCURRENTES/ANTECEDENTES MÉDICOS (INCLUYE FUNCIÓN HEPÁTICA E INTERVALO QTc)
1. Sujetos con un diagnóstico positivo de anti-ácido desoxirribonucleico bicantenario (ADN [anti-ADNbc]) y diagnóstico confirmado de lupus eritematoso sistémico (LES).
2. Sujeto con antecedentes actuales de conducta e ideas de suicidio (CIS) medido mediante la escala de Columbia de clasificación de la gravedad de las tendencias suicidas (C-SSRS) o un antecedente de intento de suicidio.
3. Una infección activa, o un antecedente de infecciones:
- Hospitalización para el tratamiento de la infección en el plazo de 60 días antes de la primera dosis (día 1).
- Actualmente con tratamiento supresor para una infección crónica (como neumocistis, citomegalovirus, virus herpes simple, herpes zoster y micobacterias atípicas).
- Uso de antibióticos parenterales (IV o intramuscular) (agentes antibacterianos, antivirales, antifúngicos o antiparasitarios) para una infección en el plazo de 60 días antes de la primera dosis.
- Antecedentes de infecciones oportunistas en el año previo a la selección (p. ej., detección de neumocistis jirovecii, neumonitis por CMV, aspergilosis). Esto no incluye las infecciones que puedan producirse en individuos inmunocompetentes, tales como infecciones micóticas de la uña o candidiasis vaginal, a menos que sea de una gravedad inusitada o de carácter recurrente.
- Infección crónica o recurrente u otra infección activa que, en opinión del investigador podría causar que este estudio sea perjudicial para el paciente.
- Antecedentes de TB, independientemente del estado del tratamiento.
- Un diagnóstico positivo en la prueba de TB en la selección defino como un resultado positivo en la prueba de QuantiFERON-TB Gold o T-spot. En los casos en que la prueba de QuantiFERON o T-spot no sea concluyente, el sujeto puede repetir la prueba una vez más, pero no será apto para participar en el estudio a menos que la segunda prueba sea negativa. En los casos en que la prueba de QuantiFERON o T-spot sea positiva, pero una radiografía torácica de seguimiento leída a nivel local no muestre evidencias de tuberculosis pulmonar actual o previa, el sujeto puede ser apto para el estudio a criterio del investigador y del monitor médico de GSK.
4. QTc > 450 ms o QTc > 480 ms para sujetos con bloqueo de rama en la selección.
El QTc es el intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca según la fórmula de Bazett (QTcB), la fórmula de Fridericia (QTcF), u otro método, de lectura mecánica o manual.
La fórmula específica que se utilizará para determinar la elegibilidad y la retirada de un sujeto en concreto debe determinar y documentarse antes del inicio del estudio. En otras palabras, no pueden utilizarse diferentes fórmulas para calcular el QTc para un sujeto en concreto y luego usar el menor valor de QTc para incluir o retirar al sujeto del ensayo. Para propósitos de análisis de datos, QTcB, QTcF, otra fórmula de corrección de QT, o un compuesto de valores disponibles de QTc se utilizarán como se especifica en el Plan de análisis y notificación (PAN).
5. ALT > 2 x LSN y bilirrubina > 1,5 x LSN (se acepta bilirrubina aislada > 1,5 x LSN si la bilirrubina se fracciona y la bilirrubina directa < 35%) en la selección.
6. Enfermedad hepática o biliar o actualmente activa o antecedentes crónicos de la misma (a excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos).
7. Enfermedad renal actual o antecedentes de la misma o tasa de filtración glomerular (TFG) estimada mediante el cálculo de la ecuación de Colaboración Epidemiológica para la Enfermedad Renal Crónica (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, CKD-EPI) < 60 ml/min/1,73m2 en la selección.
8. Trastorno de inmunodeficiencia hereditaria o adquirida, incluida deficiencia de inmunoglobulina.
9. Un trasplante de órgano principal (p. ej., corazón, pulmón, riñón, hígado) o trasplante de células madres hematopoyéticas/médula espinal.
10. Todo procedimiento quirúrgico previsto incluidos procedimientos quirúrgicos de articulaciones (p. ej., inyecciones intraarticulares, en la vaina del tendón, o bolsa de corticosteroides) durante el estudio.
11. Un antecedente de neoplasia maligna en los últimos 5 años, excepto en el caso de cánceres de piel no mestatásicos (células escamosas o basales) o carcinoma in situ del cuello uterino que han sido tratados adecuadamente y no muestran evidencias de recidiva.
12. El sujeto se ha sometido a cirugía incluyendo sinovectomía o artroplastia en la articulación elegida para la biopsia y/o resonancia magnética (RM).
Ver el apartado "5.2" del Protocolo para más criterios. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary objective is to investigate safety and tolerability of 60 mg twice daily doses of GSK2982772 in subjects with moderate to severe rheumatoid arthritis. |
| Investigar la seguridad y tolerabilidad de dosis de GSK2982772 60 mg dos veces al día en sujetos con artritis reumatoide de moderada a grave. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Days 1, 8, 15, 29, 43, 57, 71 and 85. |
| Días 1, 8, 15, 29, 43, 57, 71 y 85. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| The secondary end points are: To investigate the effect of 60 mg twice daily doses on the pharmacokinetics, inflammatory biomarkers in blood, bone and synovial parameters, disease activity, and methotrexate concentrations. |
| Los secundarios: Investigar el efecto de las dosis de GSK2982772 60 mg dos veces al día en la farmacocinética, los biomarcadores exploratorios en sangre, parámetros óseos y sinoviales, actividad de la enfermedad, y concentraciones de metotrexato |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Days 1, 8, 15, 29, 43, 57, 71 and 85. |
| Días 1, 8, 15, 29, 43, 57, 71 y 85 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 16 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 8 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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