| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced Renal Cell Carcinoma |
| Carcinoma de Células Renales Avanzado |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Kidney cancer that has spread to other parts of the body |
| Cáncer de riñón diseminado a otras partes del cuerpo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is to demonstrate that lenvatinib in combination with everolimus (Arm A) or pembrolizumab (Arm B) is superior compared to sunitinib alone (Arm C) in improving progression-free survival (PFS) (by independent imaging review [IIR] using Response Evaluation Criteria In Solid Tumors [RECIST 1.1]) as first-line treatment in subjects with advanced renal cell carcinoma (RCC). |
| El objetivo principal del estudio es demostrar que lenvatinib en combinación con everolimus (grupo A) o pembrolizumab (grupo B) es superior en comparación con sunitinib en monoterapia (grupo C) en la mejora de la supervivencia sin progresión (SSP) (mediante la revisión de imágenes independiente [RII] con los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos [RECIST 1.1]) como tratamiento de primera línea en sujetos con carcinoma de células renales (CCR) en estadio avanzado. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To compare objective response rate (ORR) of subjects treated with lenvatinib in combination with everolimus or pembrolizumab versus sunitinib.
•To compare overall survival (OS) of subjects treated with lenvatinib in combination with everolimus or pembrolizumab versus sunitinib.
•To compare safety and tolerability of treatment with lenvatinib in combination with everolimus or pembrolizumab versus sunitinib.
•To compare the impact of treatment on Health-Related Quality of Life.
•To assess PFS on next-line of therapy (PFS2)
•to assess PFS based on investigator assessment per RECIST v1.1.
•To characterize the population pharmacokinetics (PK) of lenvatinib when co-administred with everolimus or pembrolizumab.
•To characterize the population PK of everolimus and pembrolizumab when co-administered with lenvatinib.
•To assess the PK/pharmacodynamic relationship between exposure and efficacy/biomarkers/safety. |
•Comparar tasa de respuesta objetiva (TRO) de los sujetos tratados con lenvatinib en combinación con everolimus o pembrolizumab frente a sunitinib.
•Comparar supervivencia general (SG) de los sujetos tratados con lenvatinib en combinación con everolimus o pembrolizumab frente a sunitinib.
•Comparar seguridad y la tolerabilidad del tratamiento con lenvatinib en combinación con everolimus o pembrolizumab frente a sunitinib.
•Comparar el impacto del tratamiento en la calidad de vida relacionado con la salud.
•Evaluar la SSP en la siguiente línea de tratamiento (SSP2).
•Evaluar la SSP basado en la evaluación del Investigador por RECIST v1.1.
•Caracterizar la farmacocinética de la población de lenvantinib cuando se coadministró con everolimus o pembrolizumab.
•Caracterizar la PK de la población de everolimus y pembrolizumab cuando se coadministró con lenvatinib.
•Evaluar la relación de farmacocinética/farmacodinámica entre exposición y eficacia/biomarcadores/seguridad. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histological or cytological confirmation of RCC with a clear-cell component (original tissue diagnosis of RCC is acceptable).
2. Documented evidence of advanced RCC.
3. At least 1 measurable target lesion according to RECIST 1.1 meeting the following criteria:
• Lymph node (LN) lesion that measures at least 1 dimension as ≥1.5 cm in the short axis
• Non-nodal lesion that measures ≥1.0 cm in the longest diameter
•The lesion is suitable for repeat measurement using computerized tomography/magnetic resonance imaging (CT/MRI). Lesions that have had external beam radiotherapy (EBRT) or locoregional therapy must show radiographic evidence of disease progression based on RECIST 1.1 to be deemed a target lesion.
4. Male or female subjects age ≥18 years (or any age greater than 18 years of age if that age is considered to be an adult per the local jurisdiction) at the time of informed consent
5. Karnofsky Performance Status (KPS) of ≥70.
6. Adequately controlled blood pressure (BP) with or without antihypertensive medications, defined as BP ≤150/90 mmHg at Screening and no change in antihypertensive medications within 1 week before the Cycle 1/Day 1.
7. Adequate renal function defined as calculated creatinine clearance ≥30 mL/min per the Cockcroft and Gault formula.
8. Adequate bone marrow function defined by:
• Absolute neutrophil count (ANC) ≥1500/mm3
• Platelets ≥100,000/mm3
• Hemoglobin ≥9 g/dL.
9. Adequate blood coagulation function defined by International Normalized ratio (INR) ≤1.5 (except for subjects on warfarin therapy where INR must be ≤3.0 prior to randomization).
10. Adequate liver function defined by:
• Total bilirubin ≤1.5 times the upper limit of normal (ULN) except for unconjugated hyperbilirubinemia of Gilbert’s syndrome.
• Alkaline phosphatase (ALP), alanine aminotransferase (ALT), and aspartate aminotransferase (AST) ≤3×ULN (in the case of liver metastases ≤5×ULN), unless there are bone metastases. Subjects with ALP values >3 times the ULN and known to have bone metastases can be included.
11. Provide written informed consent.
12. Willing and able to comply with all aspects of the protocol. |
1.Confirmación histológica o citológica de CCR con un componente de células claras (se acepta el diagnóstico de CCR por el tejido original).
2.Prueba documentada de CCR en estadio avanzado.
3.Al menos 1 lesión diana medible según los criterios RECIST 1.1 que cumpla los siguientes criterios:
•Lesión de los ganglios linfáticos (GL) que mida al menos 1 dimensión ≥1,5 cm en el eje corto
•Lesión no ganglionar que mida ≥1,0 cm en el diámetro más largo
•La lesión es adecuada para la medición repetida mediante tomografías axiales computarizadas/resonancias magnéticas (TAC/RM). Las lesiones que hayan recibido radioterapia con haz externo (RTHE) o tratamientos locorregionales deben mostrar pruebas radiográficas de progresión de la enfermedad según los criterios RECIST 1.1 para considerarlas una lesión diana
4.Hombres o mujeres ≥18 años de edad (o una edad mayor de 18 años si la jurisdicción nacional la considera la edad adulta) en el momento del consentimiento informado.
5.Estado general de Karnofsky (EGK) ≥70.
6.Presión arterial (PA) controlada adecuadamente con o sin antihipertensivos, definida como una PA ≤150/90 mmHg en la selección y ningún cambio en la medicación antihipertensiva durante 1 semana antes del ciclo 1/día 1.
7.Función renal adecuada definida como un aclaramiento de creatinina calculado ≥30 ml/min de acuerdo con la fórmula de Cockcroft y Gault.
8.Función adecuada de la médula ósea definida como:
•Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/mm3
•Plaquetas ≥100 000/mm3
•Hemoglobina ≥9 g/dl
9.Función adecuada de coagulación sanguínea definida por el índice internacional normalizado (INR) ≤1,5 (excepto los sujetos en tratamiento con warfarina, donde el INR debe ser ≤3,0 antes de la aleatorización).
10.Función hepática adecuada definida como:
•Bilirrubina total ≤1,5 x límite superior de la normalidad (LSN), excepto en el caso de hiperbilirrubinemia indirecta del síndrome de Gilbert.
•Fosfatasa alcalina (ALP), alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤3 x LSN (≤5 x LSN si hay metástasis hepáticas), a menos que haya metástasis óseas. Puede incluirse a los sujetos con valores de ALP >3 x LSN que se sabe que presentan metástasis óseas.
11.Dar un consentimiento informado por escrito.
12.Ser capaz y estar dispuesto a cumplir con todos los aspectos del protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Subjects who have received any systemic anticancer therapy for RCC, including anti-VEGF therapy, or any systemic investigational anticancer agent. Prior adjuvant treatment with an investigational anticancer agent is not allowed unless the investigator can provide evidence of subject’s randomization to placebo arm.
2. Subjects with CNS metastases are not eligible, unless they have completed local therapy (eg, whole brain radiation therapy [WBRT], surgery or radiosurgery) and have discontinued the use of corticosteroids for this indication for at least 4 weeks before starting treatment in this study. Any signs (eg, radiologic) or symptoms of brain metastases must be stable for at least 4 weeks before starting study treatment.
3. Active malignancy (except for RCC, definitively treated basal or squamous cell carcinoma of the skin, and carcinoma in-situ of the cervix or bladder) within the past 24 months. Subjects with history of localized & low risk prostate cancer are allowed in the study if they were treated with curative intent and there is no PSA recurrence within the past 5 years.
4. Prior radiation therapy within 21 days prior to start of study treatment with the exception of palliative radiotherapy to bone lesions, which is allowed if completed 2 weeks prior to study treatment start.
5. Subjects who are using other investigational agents or who had received investigational drugs ≤4 weeks prior to study treatment start.
6. Received a live vaccine within 30 days of planned start of study treatment (Cycle 1/Day 1). Note: The killed virus vaccines used for seasonal influenza vaccines for injection are allowed; however intranasal influenza vaccines (eg, FluMist®) are live attenuated vaccines and are not allowed within 30 days of C1D1.
7. Subjects with proteinuria >1+ on urine dipstick testing will undergo 24-h urine collection for quantitative assessment of proteinuria. Subjects with urine protein ≥1 g/24 h will be ineligible
8. Fasting total cholesterol >300 mg/dL (or >7.75 mmol/L) and/or fasting triglycerides level >2.5 x ULN. NOTE: these subjects can be included after initiation or adjustment of lipid-lowering medication.
9. Uncontrolled diabetes as defined by fasting glucose >1.5 times the ULN. Note: these subjects can be included after initiation or adjustment of glucose-lowering medication.
10. Prolongation of QTc interval to >480 ms.
11. Subjects who have not recovered adequately from any toxicity and/or complications from major surgery prior to starting therapy.
12. Gastrointestinal malabsorption, gastrointestinal anastomosis, or any other condition that might affect the absorption of lenvatinib, everolimus, and/or sunitinib.
13. Bleeding or thrombotic disorders or subjects at risk for severe hemorrhage. The degree of tumor invasion/infiltration of major blood vessels (eg, carotid artery) should be considered because of the potential risk of severe hemorrhage associated with tumor shrinkage/necrosis following lenvatinib therapy.
14. Clinically significant hemoptysis or tumor bleeding within 2 weeks prior to the first dose of study drug.
15. Significant cardiovascular impairment within 6 months of the first dose of study drug: history of congestive heart failure greater than New York Heart Association (NYHA) Class II, unstable angina, myocardial infarction or stroke, cardiac arrhythmia associated with significant cardiovascular impairment, or a left ventricular ejection fraction (LVEF) below the institutional normal range as determined by MUGA or echocardiogram.
16. Active infection (any infection requiring systemic treatment).
17. Subjects known to be positive for Human Immunodeficiency Virus (HIV).
18. Known active Hepatitis B (eg, HBsAg reactive) or Hepatitis C (eg, HCV RNA [qualitative] is detected).
19. Known history of, or any evidence of, interstitial lung disease or active non-infectious pneumonitis.
20. Any medical or other condition that in the opinion of the investigator(s) would preclude the subject’s participation in a clinical study.
20.Has a history of (non-infectious) pneumonitis that required steroids, or current pneumonitis.
22. Subjects with a diagnosis of immunodeficiency or who are receiving systemic steroid therapy or any other form of immunosuppressive therapy within 7 days prior to the first dose of study treatment.
23. Active autoimmune disease (with the exception of psoriasis) that has required systemic treatment in the past 2 years.
24. Females who are breastfeeding or pregnant at Screening or Baseline.
25. Females of childbearing potential who do not agree to use a highly effective method of contraception for the entire study period and for 120 days after study discontinuation.
26. Males who have not had a successful vasectomy and do not agree to use condom + spermicide OR have a female partner who does not meet the criteria above.
27.Known intolerance to any of the study drugs (or any the excipients) |
| 1.Sujetos que han recibido tto sistémico contra cáncer para el CCR, incluyendo tto anti-factor de crecimiento endotelial vascular, o antineoplásico sistémico en inv. No se permite tto adyuvante previo con antineoplásico en fase inv. salvo que el investigador proporcione evidencia de aleatorización del sujeto al grupo de placebo. 2.Sujetos con metástasis en SNC no son aptos, a menos que hayan completado un terapia local por ejemplo radioterapia (rt) total del cerebro, cirugía o radiocirugía, y hayan suspendido el uso de corticoesteroides para esta indicación al menos 4 sem antes del tto. Cualquier signo (por ejemplo, radiológico) o síntoma de metástasis cerebrales debe ser estable al menos 4 sem antes del tto 3.Neoplasias malignas activas (excepto CCR, carcinoma basocelular o epidermoide de la piel tratado de forma definitiva y carcinoma in situ de cuello cervicouterino o de vejiga) en últimos 24 m. Se permiten sujetos con antecedentes de cáncer próstata localizado de riesgo bajo, si fueron tratados con intención curativa sin recurrencia de PSA en los últimos 5 a. 4.Rt los 21 días previos al inicio del tto con excepción de rt paliativa para lesiones óseas, que se permite si se completa 2 sem antes del inicio del tto 5.Sujetos utilizando otros agentes en inv o que recibieron fármacos en investigación ≤4 sem antes del inicio del tto 6.Haber recibido una vacuna viva durante los 30 días antes del comienzo previsto del tto (ciclo 1/día 1). Nota: Se permiten las vacunas elaboradas con virus muertos utilizadas para las vacunas inyectables contra la gripe estacional; sin embargo las vacunas intranasales de la gripe (por ejemplo, FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no se permiten durante los 30 días previos al C1D1. 7.Sujetos con proteinuria >1+ en las pruebas de orina con tira reactiva, se les recogerá orina durante 24 horas para una evaluación cuantitativa de la proteinuria. Sujetos con proteína en la orina ≥1 g/24 h no serán aptos. 8.Nivel de COL total en ayunas ˃300 mg/dl (o ˃7,75 mmol/l) y/o triglicéridos en ayunas ˃2,5 x LSN. NOTA: Éstos pueden incluirse después de iniciar o ajustar la medicación hipolipemiante. 9.Diabetes no controlada definida como glucemia en ayunas >1,5 x LSN. Nota: Estos sujetos pueden incluirse después de iniciar o ajustar la medicación hipoglucemiante. 10.Prolongación del intervalo QT corregido hasta >480 ms. 11.Sujetos que no se hayan recuperado de alguna toxicidad y/o complicaciones de una cirugía mayor antes del tto. 12.Malabsorción gastrointestinal, anastomosis gastrointestinal u otro trastorno que pueda afectar a la absorción de lenvatinib, everolimus y/o sunitinib. 13.Trastornos trombóticos o hemorrágicos, o sujetos con riesgo de hemorragia grave. Debe considerarse el grado de invasión/infiltración tumoral de los vasos sanguíneos principales (por ejemplo, la arteria carótida) debido al riesgo potencial de hemorragia grave asociada a la reducción/necrosis del tumor después del tto con lenvatinib. 14.Hemoptisis o hemorragia tumoral clínicamente significativa las 2 sem antes de primera dosis. 15.Insuficiencia cardiovascular significativa los 6 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio: antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva mayor que la clase II de la Asociación de Cardiología de New York, angina inestable, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, arritmia cardíaca asociada con insuficiencia cardiovascular significativa o fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) por debajo del rango normal institucional según lo determinado por ventriculografía isotópica o ecg. 16.Infección activa (cualquier infección que necesite tto sistémico). 17.Sujetos con resultado (+) conocido en la prueba del virus de la inmunodeficiencia humana. 18.Conocimiento de hep B (por ej., HBsAg reactiva) o hep C (por ej., detección de ARN del VHC [cualitativo]) activas. 19.Antecedentes conocidos o alguna prueba de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis activa no inf. 20.Afección médica o de otro tipo que, en opinión de los investigadores, impida a dicho sujeto participar en un estudio. 21.Tiene un historial de neumonitis no inf. que requiere esteroides, o actual. 22.Sujetos con un diagnóstico de inmunodeficiencia o recibiendo un tto con corticoesteroides sistémicos u otro tto inmunodepresor en los 7 días anteriores a la primera dosis del tto 23.Enfermedad autoinmune activa (con la excepción de la psoriasis) que ha requerido tto sistémico en los últimos 2 a. 24.Mujeres en lactancia o embarazadas en la selección o en el inicio. 25.Mujeres fértiles que no quieran utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y los 120 días después de la suspensión del mismo. 26.Los hombres sin vasectomía satisfactoria (azoospermia confirmada) y no quieran usar un preservativo + espermicida o tengan pareja femenina que no cumpla los criterios anteriores. 27. Intolerancia conocida a cualquier medicamento del estudio (o cualquiera de los excipientes). |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| • Progression-free survival (PFS) by independent review is defined as the time from the date of randomization to the date of the first documentation of disease progression or death (whichever occurs first) as determined by IIR using RECIST 1.1. PFS censoring rules will follow the FDA guidance of 2007; specifics of this will be detailed in the Statistical Analysis Plan. |
| •La supervivencia sin progresión (SSP) por revisión independiente se define como el tiempo transcurrido desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la primera documentación de progresión de la enfermedad o de muerte (lo que suceda primero), determinada por la RII mediante los criterios RECIST 1.1. Las normas de censura de la SSP seguirán la guía de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de 2007; los detalles se describirán en el Plan de análisis estadístico. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary PFS analysis will be performed when a total of at least 551 PFS events (as determined by IIR) are observed among the 3 treatment arms. Assuming an enrolment rate of 30 subjects per month, a final analysis of PFS will occur approximately 37 months (25 months enrolment period and 12 months follow up period) after first subject is randomized. |
El análisis principal de la SSP se realizará cuando se hayan observado aproximadamente 551 acontecimientos de SSP (determinados por la RII) entre los 3 grupos de tratamiento. Asumiendo una tasa de inscripción de 30 sujetos/mes.
El análisis principal de la SSP se estima en aproximadamente 37 meses (25 meses de período de reclutamiento y 12 meses de seguimiento) después de aleatorizar al primer sujeto, |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Objective response rate (ORR) is defined as the proportion of subjects who have best overall response of CR or PR as determined by IIR using RECIST 1.1.
• Overall survival (OS) is defined as the time from the date of randomization to the date of death from any cause. Subjects who are lost to follow-up and those who are alive at the date of data cut-off will be censored at the date the subject was last known alive, or date of data cut-off, whichever occurs first.
• Safety will be assessed summarizing the incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs) and SAEs together with all other safety parameters.
• Proportion of subjects who discontinued treatment due to toxicity is defined as the proportion of subjects who discontinue study treatment due to treatment-emergent adverse events (TEAEs).
• Time to treatment failure due to toxicity is defined as the time from the date of randomization to the date that a subject discontinues study treatment due to TEAEs.
• Health-Related Quality of Life (HRQoL) will be assessed using the Functional Assessment of Cancer Therapy Kidney Syndrome Index-Disease-Related Symptoms (FKSI-DRS), the European Organization for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) QLQ-C30 and the European Quality of Life (EuroQOL) EQ-5D-3L instruments.
• PFS on next-line of therapy (PFS2) is defined as the time from randomization to disease progression on next-line of treatment, or death from any cause, (whichever occurs first).
• Model-predicted clearance and AUC for lenvatinib in Arms A and B.
• Model-predicted clearance and AUC for everolimus in Arm A, and pembrolizumab in Arm B. |
•La tasa de respuesta objetiva (TRO) se define como la proporción de sujetos que tiene la mejor respuesta global de RC o RP determinada por la RII mediante los criterios RECIST 1.1.
•La supervivencia general (SG) se define como el tiempo desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha de la muerte por cualquier causa. A los sujetos que se hayan perdido para el seguimiento y a los que estén vivos en la fecha del cierre de los datos se les censurará en la fecha en que se haya sabido por última vez que el sujeto estaba vivo (o la fecha de cierre de los datos).
•La seguridad se evaluará por medio del resumen de la incidencia de acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST) y AAG, junto con todos los demás parámetros de seguridad.
•La proporción de sujetos que suspendieron el tratamiento debido a toxicidad se define como la proporción de sujetos que suspenden el tratamiento del estudio debido a los AAST.
•El tiempo hasta el fracaso del tratamiento debido a toxicidad se define como el tiempo desde la fecha de la aleatorización hasta la fecha en la que un sujeto suspende el tratamiento del estudio debido a los AAST.
•La calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) se evaluará mediante los cuestionarios de evaluación funcional del tratamiento del cáncer-índice de síntomas renales-síntomas relacionados con la enfermedad (FKSI-DRS), QLQ-30 de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) y el EQ-5D-3L del Grupo Europeo de Calidad de Vida (EuroQOL).
•La SSP en la siguiente línea de tratamiento (SSP2) se define como el tiempo desde la aleatorización a la progresión de la enfermedad en la siguiente línea de tratamiento, o la muerte por cualquier causa (lo que ocurra primero).
•Aclaramiento y ABC pronosticados con modelos de lenvatinib en los grupos A y B.
•Aclaramiento y ABC pronosticados con modelos de everolimus en el grupo A y de pembrolizumab en el grupo B. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| As per primary endpoint. |
| Según el criterio de evaluación primario. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 78 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Russian Federation |
| Switzerland |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Date of the data cutoff for the final analysis or last subject/last visit, including discontinuation from the study for any reason, whichever occurs later. |
| Fecha de corte de datos para el análisis final o último sujeto/última visita, incluyendo interrupción del estudio por cualquier razón, lo que ocurra más tarde. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |
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