Clinical Trial Results:
A Phase 3 Randomized, Multicenter, Multinational, Double-blinded Study Comparing the Efficacy and Safety of Repeated Biweekly Infusions of Avalglucosidase Alfa (neoGAA, GZ402666) and Alglucosidase Alfa in Treatment naïve Patients with Late-onset Pompe Disease
Summary
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EudraCT number |
2016-000942-77 |
Trial protocol |
GB DK SE NL ES CZ DE BE AT PL IT PT BG HU Outside EU/EEA |
Global end of trial date |
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
12 Jun 2021
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First version publication date |
12 Jun 2021
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
EFC14028
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
NCT02782741 | ||
WHO universal trial number (UTN) |
U1111-1178-4806 | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Genzyme Corporation, A Sanofi company
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Sponsor organisation address |
500 Kendall Street, Cambridge, MA, United States, 02142
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Public contact |
Trial Transparency Team, Sanofi aventis recherche & développement, Contact-US@sanofi.com
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Scientific contact |
Trial Transparency Team, Sanofi aventis recherche & développement, Contact-US@sanofi.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Interim
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Date of interim/final analysis |
23 Apr 2020
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
19 Mar 2020
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Global end of trial reached? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
To determine the effect of avalglucosidase alfa treatment on respiratory muscle strength measured by percent (%) predicted forced vital capacity (% FVC) in the upright position, as compared to alglucosidase alfa.
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Protection of trial subjects |
The study was conducted by investigators experienced in the treatment of paediatric and adult patients. The parent(s) or guardian(s) as well as the children were fully informed of all pertinent aspects of the clinical trial as well as the possibility to discontinue at any time. In addition to the consent form for the parent(s)/guardian(s), an assent form in child-appropriate language was provided and explained to the child. Repeated invasive procedures were minimised. The number of blood samples as well as the amount of blood drawn were adjusted according to age and weight. A topical anesthesia might have been used to minimise distress and discomfort. Adult subjects were fully informed of all pertinent aspects of the clinical trial as well as the possibility to discontinue at any time in language and terms appropriate for the subject and considering the local culture. During the course of the trial, subjects were provided with individual subject cards indicating the nature of the trial the subject is participating, contact details and any information needed in the event of a medical emergency. Collected personal data and human biological samples were processed in compliance with the Sanofi-Aventis Group Personal Data Protection Charter ensuring that the Group abides by the laws governing personal data protection in force in all countries in which it operates.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
Alglucosidase alfa, a globally approved standard-of-care treatment, was used as a comparator in the blinded treatment period which was also known as primary analysis period (PAP). | ||
Actual start date of recruitment |
02 Nov 2016
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Portugal: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 4
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 5
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Country: Number of subjects enrolled |
Austria: 2
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Czechia: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 12
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 7
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 5
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Argentina: 2
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 1
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 7
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Japan: 1
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 2
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Russian Federation: 6
|
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Country: Number of subjects enrolled |
United States: 32
|
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Country: Number of subjects enrolled |
Turkey: 3
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Worldwide total number of subjects |
100
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EEA total number of subjects |
41
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
|
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Adolescents (12-17 years) |
1
|
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Adults (18-64 years) |
85
|
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From 65 to 84 years |
14
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85 years and over |
0
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Recruitment
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Recruitment details |
Study:conducted at 69 active centers in 26 countries. 146 subjects were screened between 02 November 2016 and 22 March 2019, of which 100 subjects were enrolled and randomised by centralised treatment allocation system/interactive response technology (1:1 ratio) to receive avalglucosidase alfa or alglucosidase alfa. 46 subjects:screening failures. | ||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Randomisation was stratified by Baseline % predicted FVC: less than (<) 55% or greater than or equal to (>=) 55%, gender, age (<18 years and >=18 years), and country (Japan or ex- Japan). Data reported based on primary completion date, i.e. 19 March 2020. | ||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Blinded Treatment Period: up to Week 49
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator, Data analyst, Carer | ||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
|
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Arm title
|
Avalglucosidase Alfa | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Avalglucosidase alfa, 20 milligrams per kilogram (mg/kg) intravenous (IV) infusion every 2 weeks (q2w) up to Week 49 in blinded treatment period (also known as primary analysis period [PAP]); followed by same treatment from Week 50 to 145 in an open-label avalglucosidase alfa long-term follow-up phase. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Avalglucosidase alfa
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for concentrate for solution for infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
20 mg/kg, IV infusion q2w for a total of 25 doses.
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Arm title
|
Alglucosidase Alfa-PAP Then Avalglucosidase Alfa-Open-label | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Alglucosidase alfa, 20 mg/kg IV infusion q2w up to Week 49 in blinded treatment period (also known as PAP); followed by avalglucosidase alfa 20 mg/kg IV infusion q2w treatment from Week 50 to 145 in an open-label avalglucosidase alfa long-term follow-up phase. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Active comparator | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Alglucosidase alfa
|
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
Myozyme® and Lumizyme®
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Pharmaceutical forms |
Powder for concentrate for solution for infusion
|
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
20 mg/kg, IV infusion q2w for a total of 25 doses.
|
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Period 2
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Period 2 title |
Open-label Long-term: Week 50-145
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Is this the baseline period? |
No | ||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Not applicable
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Blinding used |
Not blinded | ||||||||||||||||||||||||
Arms
|
|||||||||||||||||||||||||
Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
|
Avalglucosidase Alfa | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Avalglucosidase alfa, 20 mg/kg IV infusion q2w up to Week 49 in blinded treatment period (also known as PAP); followed by same treatment from Week 50 to 145 in an open-label avalglucosidase alfa long-term follow-up phase. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Avalglucosidase alfa
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
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Dosage and administration details |
20 mg/kg, IV infusion q2w for a total 48 doses.
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Arm title
|
Alglucosidase Alfa- PAP Then Avalglucosidase Alfa - Open-label | ||||||||||||||||||||||||
Arm description |
Alglucosidase alfa, 20 mg/kg IV infusion q2w up to Week 49 in blinded treatment period (also known as PAP); followed by avalglucosidase alfa 20 mg/kg IV infusion q2w treatment from Week 50 to 145 in an open-label avalglucosidase alfa long-term follow-up phase. | ||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Avalglucosidase alfa
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
|||||||||||||||||||||||||
Pharmaceutical forms |
Powder for concentrate for solution for infusion
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Routes of administration |
Intravenous use
|
||||||||||||||||||||||||
Dosage and administration details |
20 mg/kg, IV infusion q2w for a total 48 doses.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
Avalglucosidase Alfa
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Reporting group description |
Avalglucosidase alfa, 20 milligrams per kilogram (mg/kg) intravenous (IV) infusion every 2 weeks (q2w) up to Week 49 in blinded treatment period (also known as primary analysis period [PAP]); followed by same treatment from Week 50 to 145 in an open-label avalglucosidase alfa long-term follow-up phase. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Alglucosidase Alfa-PAP Then Avalglucosidase Alfa-Open-label
|
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Reporting group description |
Alglucosidase alfa, 20 mg/kg IV infusion q2w up to Week 49 in blinded treatment period (also known as PAP); followed by avalglucosidase alfa 20 mg/kg IV infusion q2w treatment from Week 50 to 145 in an open-label avalglucosidase alfa long-term follow-up phase. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
|
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Reporting group title |
Avalglucosidase Alfa
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Reporting group description |
Avalglucosidase alfa, 20 milligrams per kilogram (mg/kg) intravenous (IV) infusion every 2 weeks (q2w) up to Week 49 in blinded treatment period (also known as primary analysis period [PAP]); followed by same treatment from Week 50 to 145 in an open-label avalglucosidase alfa long-term follow-up phase. | ||
Reporting group title |
Alglucosidase Alfa-PAP Then Avalglucosidase Alfa-Open-label
|
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Reporting group description |
Alglucosidase alfa, 20 mg/kg IV infusion q2w up to Week 49 in blinded treatment period (also known as PAP); followed by avalglucosidase alfa 20 mg/kg IV infusion q2w treatment from Week 50 to 145 in an open-label avalglucosidase alfa long-term follow-up phase. | ||
Reporting group title |
Avalglucosidase Alfa
|
||
Reporting group description |
Avalglucosidase alfa, 20 mg/kg IV infusion q2w up to Week 49 in blinded treatment period (also known as PAP); followed by same treatment from Week 50 to 145 in an open-label avalglucosidase alfa long-term follow-up phase. | ||
Reporting group title |
Alglucosidase Alfa- PAP Then Avalglucosidase Alfa - Open-label
|
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Reporting group description |
Alglucosidase alfa, 20 mg/kg IV infusion q2w up to Week 49 in blinded treatment period (also known as PAP); followed by avalglucosidase alfa 20 mg/kg IV infusion q2w treatment from Week 50 to 145 in an open-label avalglucosidase alfa long-term follow-up phase. | ||
Subject analysis set title |
PAP: Avalglucosidase Alfa
|
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Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Avalglucosidase alfa, 20 mg/kg IV infusion q2w up to Week 49 in blinded treatment period (also known as PAP).
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Subject analysis set title |
PAP: Alglucosidase Alfa
|
||
Subject analysis set type |
Modified intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
Alglucosidase alfa, 20 mg/kg IV infusion q2w up to Week 49 in blinded treatment period (also known as PAP).
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|||||||||||||
End point title |
PAP: Change From Baseline in Percent Predicted Forced Vital Capacity in Upright Position at Week 49 | ||||||||||||
End point description |
FVC is a standard pulmonary function test used to quantify respiratory muscle weakness. FVC is the volume of air (in litres) that can be forcibly blown out after full inspiration in the upright position. Least square (LS) mean and standard error (SE) were derived from mixed model for repeated measure (MMRM) model with Baseline FVC (% predicted, as continuous), sex, age (in years at Baseline), treatment group, visit, interaction term between treatment group and visit as fixed effects. Percent of predicted FVC = (actual FVC measurement)/(predicted value of FVC) * 100. After non-inferiority (NI) testing, a test for superiority of avalglucosidase alfa versus alglucosidase alfa was performed with an overall 2- sided 5% level of significance. Analysis was performed on modified intent-to-treat (mITT) population which included all randomised subjects who had received at least 1 infusion (partial or total) and were analysed according to the treatment arm allocated by randomisation.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
Baseline, Week 49
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|||||||||||||
Statistical analysis title |
Avalglucosidase Alfa versus Alglucosidase Alfa | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis performed using MMRM model with Baseline FVC (% predicted, as continuous), sex, age (in years at Baseline), treatment group, visit, interaction term between treatment group and visit as fixed effects.
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||||||||||||
Comparison groups |
PAP: Avalglucosidase Alfa v PAP: Alglucosidase Alfa
|
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Number of subjects included in analysis |
100
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
non-inferiority [1] | ||||||||||||
P-value |
= 0.0074 | ||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference | ||||||||||||
Point estimate |
2.43
|
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Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
-0.13 | ||||||||||||
upper limit |
4.99 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
1.29
|
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Notes [1] - NI was demonstrated if the lower bound of the 2-sided 95% confidence interval (CI) for the difference of avalglucosidase alfa minus alglucosidase alfa was greater than (>) -1.1. |
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Statistical analysis title |
Avalglucosidase Alfa versus Alglucosidase Alfa | ||||||||||||
Statistical analysis description |
Analysis performed using MMRM model with Baseline FVC (% predicted, as continuous), sex, age (in years at Baseline), treatment group, visit, interaction term between treatment group and visit as fixed effects.
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Comparison groups |
PAP: Avalglucosidase Alfa v PAP: Alglucosidase Alfa
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
100
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
superiority [2] | ||||||||||||
P-value |
= 0.0626 [3] | ||||||||||||
Method |
MMRM | ||||||||||||
Confidence interval |
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Notes [2] - A test for superiority of avalglucosidase alfa versus alglucosidase alfa was performed with an overall 5% level of significance. [3] - Threshold for significance at <0.05 level. |
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End point title |
PAP: Change From Baseline in Total Distance Walked During Six-minute Walk Test (6MWT) at Week 49 | ||||||||||||
End point description |
6MWT was a standardised test that measured the distance (in metres) covered by the subject by walking on a flat, hard surface in a period of a 6-minute walk. Mean distance walked gives an indication of functional endurance. The greater the distance (that a subject could walk in 6 minutes), the greater the endurance. LS mean and SE were derived from MMRM model with Baseline FVC (% predicted) and Baseline 6MWT (distance walked in metre), age (in years, at Baseline), gender, treatment group, visit, and treatment-by-visit interaction as fixed effects. Analysis was performed on mITT population.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 49
|
||||||||||||
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|||||||||||||
Statistical analysis title |
Avalglucosidase Alfa Versus Alglucosidase Alfa | ||||||||||||
Statistical analysis description |
LS mean difference was derived from MMRM model with Baseline FVC (% predicted) and Baseline 6MWT (distance walked in metre), age (in years, at Baseline), gender, treatment group, visit, and treatment-by- visit interaction as fixed effects.
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||||||||||||
Comparison groups |
PAP: Avalglucosidase Alfa v PAP: Alglucosidase Alfa
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
100
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other [4] | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference | ||||||||||||
Point estimate |
30.01
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
1.33 | ||||||||||||
upper limit |
58.69 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
14.43
|
||||||||||||
Notes [4] - Per the protocol-defined statistical test strategy for multiplicity adjustment, and since superiority was narrowly missed for FVC % predicted, superiority testing for the secondary endpoints couldn’t be performed. |
|
|||||||||||||
End point title |
PAP: Change From Baseline in Percent Predicted Maximal Inspiratory Pressure (MIP) in Upright Position at Week 49 | ||||||||||||
End point description |
MIP is a quick and non-invasive test to measure strength of inspiratory muscles, primarily diaphragm, and allows for assessment of ventilatory failure, restrictive lung disease and respiratory muscle strength. MIP refers to how much air pressure force an individual creates by inhaling through the mouth as hard as possible. LS mean and SE were derived from MMRM model for MIP % predicted adjusted for MIP % predicted at Baseline, age (in years, at Baseline), gender, treatment group, visit, and treatment-by-visit interaction as fixed effects. Analysis was performed on mITT population.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 49
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Avalglucosidase Alfa versus Alglucosidase Alfa | ||||||||||||
Statistical analysis description |
LS mean difference was derived from MMRM model for MIP % predicted adjusted for MIP % predicted at Baseline, age (in years, at Baseline), gender, treatment group, visit, and treatment-by-visit interaction as fixed effects.
|
||||||||||||
Comparison groups |
PAP: Avalglucosidase Alfa v PAP: Alglucosidase Alfa
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
100
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other [5] | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference | ||||||||||||
Point estimate |
2.58
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-8.54 | ||||||||||||
upper limit |
13.71 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
5.59
|
||||||||||||
Notes [5] - Per the protocol-defined statistical test strategy for multiplicity adjustment, and since superiority was narrowly missed for FVC % predicted, superiority testing for the secondary endpoints couldn’t be performed. |
|
|||||||||||||
End point title |
PAP: Change From Baseline in Percent Predicted Maximal Expiratory Pressure (MEP) in Upright Position at Week 49 | ||||||||||||
End point description |
MEP is a quick and non-invasive test to measure strength of expiratory muscles, primarily diaphragm, and allows for assessment of ventilatory failure, restrictive lung disease and respiratory muscle strength. MEP is the greater pressure generated during maximal expiration. LS mean and SE was derived from MMRM model for MEP % predicted adjusted for MEP % predicted at Baseline, age (in years, at Baseline), gender, treatment group, visit, and treatment-by-visit interaction as fixed effects. Analysis was performed on mITT population.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 49
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Avalglucosidase Alfa versus Alglucosidase Alfa | ||||||||||||
Statistical analysis description |
LS mean difference was derived from MMRM model for MEP % predicted adjusted for MEP % predicted at Baseline, age (in years, at Baseline), gender, treatment group, visit, and treatment-by-visit interaction as fixed effects.
|
||||||||||||
Comparison groups |
PAP: Avalglucosidase Alfa v PAP: Alglucosidase Alfa
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
100
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other [6] | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference | ||||||||||||
Point estimate |
-2.61
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-14.22 | ||||||||||||
upper limit |
9 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
5.83
|
||||||||||||
Notes [6] - Per the protocol-defined statistical test strategy for multiplicity adjustment, and since superiority was narrowly missed for FVC % predicted, superiority testing for the secondary endpoints couldn’t be performed. |
|
|||||||||||||
End point title |
PAP: Change From Baseline in Lower Extremity Muscle Strength at Week 49 as Assessed by Hand-held Dynamometry (HHD) | ||||||||||||
End point description |
HHD: portable method for strength quantitation. To complete a make test, subject exerted maximal force against dynamometer with gradual increase in force and completed isometric hold for 4-5 seconds. Muscle strengths were collected in Newton. Every muscle group (hip: flexion, extension, abduction; knee: flexion, extension and ankle dorsiflexion) were measured 2 times and highest value was reported. Summary score: sum of 12 measurements (2 measurements per muscle group) from 6 muscle groups on each side (left and right). Increase from Baseline was reflective of increased muscle strength, whereas decrease from Baseline was reflective of decreased muscle strength. LS mean and SE were derived from MMRM model for HHD lower extremity muscle strength composite score adjusted for summary HHD lower extremity score at Baseline, Baseline FVC (% predicted), age (in years, at Baseline), gender, treatment group, visit and treatment-by-visit interaction as fixed effects. Analysed on mITT population.
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||||||||||||
End point type |
Secondary
|
||||||||||||
End point timeframe |
Baseline, Week 49
|
||||||||||||
|
|||||||||||||
Statistical analysis title |
Avalglucosidase Alfa versus Alglucosidase Alfa | ||||||||||||
Statistical analysis description |
LS mean difference was derived from MMRM model for HHD lower extremity muscle strength composite score adjusted for summary HHD lower extremity score at Baseline, Baseline FVC (% predicted), age (in years, at Baseline), gender, treatment group, visit, and treatment-by-visit interaction as fixed effects.
|
||||||||||||
Comparison groups |
PAP: Avalglucosidase Alfa v PAP: Alglucosidase Alfa
|
||||||||||||
Number of subjects included in analysis |
100
|
||||||||||||
Analysis specification |
Pre-specified
|
||||||||||||
Analysis type |
other [7] | ||||||||||||
Method |
|||||||||||||
Parameter type |
LS mean difference | ||||||||||||
Point estimate |
106.97
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
-26.56 | ||||||||||||
upper limit |
240.5 | ||||||||||||
Variability estimate |
Standard error of the mean
|
||||||||||||
Dispersion value |
67.17
|
||||||||||||
Notes [7] - Per the protocol-defined statistical test strategy for multiplicity adjustment, and since superiority was narrowly missed for FVC % predicted, superiority testing for the secondary endpoints couldn’t be performed. |
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End point title |
PAP: Change From Baseline in Quick Motor Function Test (QMFT) Total Scores at Week 49 | ||||||||||||
End point description |
The QMFT was an observer administered test to evaluate changes in motor function. QMFT comprised of 16 items specifically difficult for subjects with Pompe disease. Each item was scored separately on a 5-point ordinal scale (ranged from 0 to 4, higher score indicated better outcome). Total QMFT score was obtained by adding the scores of all items and ranged from 0 (unable to perform motor function tests) to 64 (normal muscle function), higher score represented better outcome. LS mean and SE were derived from MMRM models adjusted for total QMFT score at Baseline, Baseline FVC (% predicted), age (in years, at Baseline), gender, treatment group, visit, and treatment-by-visit interaction as fixed effects. Analysis was performed on mITT population.
|
||||||||||||
End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 49
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No statistical analyses for this end point |
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PAP: Change From Baseline in 12-item Short-form Health Survey (SF-12): Physical Component Summary (PCS) and Mental Component Summary (MCS) Scores at Week 49 | ||||||||||||||||||
End point description |
SF-12: 12 item-questionnaire, assessed health-related quality of life in subjects aged >=18 years at screening/Baseline. 12 items were categorised into 8 domains (subscales) of functioning and well-being: physical functioning, role-physical, role emotional, mental health, bodily pain, general health, vitality and social functioning, with each domain score range: 0 (poor health) to 100 (better health), higher scores=good health condition. These 8 domains were further summarised into 2 summary scores, PCS and MCS. Score range for each of these 2 summary scores was from 0 (poor health) to 100 (better health), higher scores=better health-related quality of life. LS mean and SE were derived from MMRM models adjust for Baseline score (PCS or MCS), Baseline FVC (% predicted), age (in years, at Baseline), gender, treatment group, visit, and treatment-by-visit interaction as fixed effects. Analysed on mITT population. Here, 'number of subjects analysed'=subjects evaluable for this endpoint.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Baseline, Week 49
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
PAP: Number of Subjects With Treatment-emergent Adverse Events (TEAEs) and Infusion-associated Reactions (IARs) | ||||||||||||||||||
End point description |
AE: any untoward medical occurrence in subject who had drug and not necessarily had causal relationship with treatment. TEAEs:AEs-developed/worsened in grade/became serious during TEAE period in PAP (from time of 1st treatment date to last treatment date+4 weeks for subjects who didn't take any treatment in open-label or to time just prior to 1st treatment in open-label for subjects who had treatment in open-label). Protocol-defined IARs:AE of special interest (AESIs)-occurred during either infusion/observation period after infusion; deemed to be related/possibly related to drug. Algorithm-defined IARs: any TEAE meeting either criteria 1) event occurred from start to end of infusion+24 hours, considered related to drug or 2) If AE time component missed, compare AE start date with infusion start and end date. If AE start date was between infusion start and end date+1 day and related to drug. safety population:subjects who had at least 1 infusion (partial/total); analysed per treatment.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline up to Week 49
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
Open-label Period: Number of Subjects With Treatment-emergent Adverse Events and Infusion-associated Reactions | ||||||||||||||||||
End point description |
AE: any untoward medical occurrence in a subject who received study drug and did not necessarily have to had a causal relationship with treatment. TEAEs in open-label: AEs that developed/worsened in grade/became serious during TEAE period in open-label (from time of 1st open-label treatment to last treatment date + 4 weeks). Protocol-defined IARs: defined as AESIs that occurred during either infusion/observation period following infusion which were deemed to be related/possibly related to study drug. Algorithm-defined IARs: any TEAE meeting either 1 of 2 criteria: 1) event occurred from start to end of infusion plus 24 hours, considered related to study drug, 2) If AE time component missed, compare AE start date with infusion start and end date. If AE start date was between infusion start and end date plus 1 day and it was related to study drug. Analysis was performed on safety population.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
Week 50 to 145 in open-label long-term period
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No statistical analyses for this end point |
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End point title |
PAP: Percentage of Subjects With Treatment-emergent Antidrug Antibodies (ADA) Response | |||||||||||||||||||||
End point description |
ADA response categories: 1) Treatment-induced: ADAs developed following administration of the study drug. If the Baseline ADA sample was missing or non-reportable and at least one reportable on-treatment ADA sample was available, the Baseline sample was considered as "negative". 2) Treatment boosted: Pre-existing ADAs that were boosted at least two titer steps from Baseline (i.e., 4-fold increase in titers) following administration of the study drug (any time after the first drug administration). 3) Treatment emergent: combination of treatment induced and treatment boosted. Analysis was performed on ADA evaluable population which consisted of subjects who had received at least 1 infusion (partial or total) and had at least one ADA sample taken post-baseline after drug administration that was appropriate for ADA testing with a reportable result.
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End point type |
Secondary
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End point timeframe |
From Baseline up to Week 49
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No statistical analyses for this end point |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
Up to Week 49 in PAP and from Week 50 to 145 in open-label long-term period.
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Adverse event reporting additional description |
AEs and deaths:TEAEs that developed/worsened in grade/became serious during ‘TEAE period’ (PAP:from 1st treatment date to last treatment date+4 weeks for subjects not exposed to treatment in open-label or to time just prior to 1st dose in open-label for those exposed to open-label [time from 1st study drug to last dose+4 weeks]). Safety population.
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
22.1
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Reporting groups
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Reporting group title |
PAP: Avalglucosidase Alfa
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Reporting group description |
Avalglucosidase alfa, 20 mg/kg IV infusion q2w up to Week 49 in blinded treatment period (also known as PAP). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
PAP: Alglucosidase Alfa
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Reporting group description |
Alglucosidase alfa, 20 mg/kg IV infusion q2w up to Week 49 in blinded treatment period (also known as PAP). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Open-label Period: Avalglucosidase Alfa
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Reporting group description |
Included all subjects who received avalglucosidase alfa, 20 mg/kg IV infusion q2w up to Week 49 in PAP followed by same treatment from Week 50 to 145 in an open-label avalglucosidase alfa long-term follow-up phase. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Open-label:Alglucosidase Alfa-PAP Then Avalglucosidase Alfa
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Reporting group description |
Included all subjects who received alglucosidase alfa, 20 mg/kg IV infusion q2w up to Week 49 in PAP; followed by avalglucosidase alfa 20 mg/kg IV infusion q2w treatment from Week 50 to 145 in an open-label avalglucosidase alfa long-term follow-up phase. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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03 Aug 2016 |
Following changes were made:
• Change to the inclusion/exclusion criteria. Inclusion criterion 1 and exclusion criterion 8 were reworded in order to comply with local requirements regarding age of minors and adults. Exclusion criterion 6 was modified to allow more severely compromised subjects into the study by reducing the lower cut-off for % predicted FVC from 40% to 30%.
• Change to the sample size. Sample size was increased from approximately 86 to approximately 96 as a result of modification to the exclusion criteria for % predicted FVC (the primary endpoint) and using a more conservative 10% estimate for missing data. |
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18 Jul 2017 |
Following changes were made:
• Minor editorial: spelling, punctuation, grammar and syntax.
• Updated: abbreviations, table of contents, table footnotes and references.
• Updated flow charts to reflect study procedures and to clarify that AEs and concomitant medication use information were to be collected at each visit to assure that information was kept up to date.
• Renumbered: sections, table footnotes and citations and references.
• Reformatted tables.
• Extended screening period: screening phase (time from signing of informed consent form [ICF] to start of study treatment) should not exceed 14 days, but could be extended to a maximum of 8 weeks in pre-specified situations.
• Added re-screening details: Subjects re-screened once when clinical condition changed. Subjects who were screen failed because FVC% predicted was >85% might be re-screened only if clinically relevant worsening respiratory condition related to Pompe Disease and not related to intercurrent illness as assessed by Investigator occurs. In rescreening, subject would be first screened failed in interactive voice/web response system, would sign new written ICF and new subject number would be provided. All screening assessments/procedures would had to be performed again, except GAA genotyping.
• PFT details updated: Subjects might repeat assessment once up to 3 times within Screening Visit time window in case of failed quality as determined by central laboratory.
• Clarified ADA tests: Subjects in neoGAA treatment arm would be tested for anti-neoGAA antibodies and subjects in glucosidase alfa treatment arm would be tested for anti-alglucosidase alfa antibodies. In open label follow-up phase, subjects from alglucosidase alfa treatment arm who had switched to neoGAA would be tested for both anti-alglucosidase alfa antibodies and anti-neoGAA antibodies. Subjects who were +ve for anti-neoGAA antibodies would be tested to determine if antibodies cross-react with alglucosidase alfa. |
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10 Apr 2019 |
Following changes were done:
• In order to allow study subjects to continue to receive study drug after Week 145, study was extended to an additional period of up to 144 weeks (or until avalglucosidase alfa was approved in subject's country, whichever came first.
• Enrollment of subjects aged 3 to <18 years had been challenging, mainly due to exclusion criterion related to respiratory function (requirements that FVC% predicted less than or equal to 85%). At end of recruitment, if <4 subjects 3 to <18 years were enrolled, in order to comply with Health Authority requirements to enroll a certain number of paediatric subjects, up to 2 additional paediatric subjects were to be enrolled directly in open-label avalglucosidase alfa long-term follow-up phase where they received avalglucosidase alfa.
• In permitted countries, home infusion of avalglucosidase alfa in extension period was allowed.
• Language was added in 'randomisation code-breaking during study' section, to document that an unblinded programmer prepared dataset for population pharmacokinetic analysis.
• Updated statistical section: removed noninferiority test of 6MWT from testing order and used superiority instead for secondary endpoint of 6MWT in accordance with feedback from regulatory agency. Added superiority test of MEP to hierarchical testing and updated safety population definition.
• Removed messenger ribonucleic acid test since it test was not performed.
• Clarified conditions for temporary study drug discontinuation with Data Monitoring Committee consultation (eg, in case of abnormal liver function test).
• HHD not required in Canadian sites.
• Home infusion did not apply in France.
• In the UK: updated extended open-label avalglucosidase alfa long-term follow-up period as ‘up to 144 weeks after last subject had been enrolled in study'. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |