| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with Relapsed Refractory Multiple Myeloma who are Refractory to Pomalidomide and/or Daratumumab |
| patients présentant un myélome multiple en rechute/réfractaire qui ne répondent pas au pomalidomide et/ou au daratumumab |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with Multiple Myeloma treated with at least 2 lines of prior therapy, including an immunomodulator and a proteasone inhibitor, and who are refractory to pomalidomide and/or daratumumab |
| patient avc un myélome multiple en rechute/réfractaire après au moins 2 lignes de TTT comportant 1immunomodulateur et 1inhibiteur de proteasome,et ne répondant pas au pomalidomide et/ou au daratumumab |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 16.1 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028229 |
| E.1.2 | Term | Multiple myelomas |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess overall response rate (ORR), i.e. proportion of patients with ≥ Partial response (PR) [stringent CR (sCR), complete response (CR), very good partial response (VGPR), and PR] as best response in efficacy evaluable patients as assessed by the investigator according to IMWG Uniform Response Criteria , for the pomalidomide and daratumumab refractory groups separately. |
| Évaluer le taux de réponse globale (TRG), c’est-à-dire le pourcentage de patients évaluables en termes d'’efficacité présentant comme meilleure réponse au moins une réponse partielle (RP) RC stricte (RCs), réponse complète (RC), très bonne réponse partielle (TBRP) et RP selon l’évaluation par l’investigateur conformément aux critères de réponse uniformisés de l’International Myeloma Working Group (IMWG), dans les groupes séparés de patients réfractaires au pomalidomide ou au daratumumab. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key Secondary Objectives
- To assess PFS according to IMWG Criteria
- To assess duration of response (DOR) in efficacy evaluable patients with ≥ PR (sCR, CR, VGPR, PR) as best response according to IMWG Uniform Response Criteria
- To assess Overall Survival (OS)
Other Secondary Objectives
- To assess clinical benefit rate (CBR, i.e. proportion of patients with ≥ MR) as best response in efficacy evaluable patients.
- Time to response (TTR)
- Time to progression (TTP)
- To assess the safety and tolerability |
Évaluer la SSP selon les critères de l’IMWG.
• Évaluer la durée de la réponse (DR) chez les patients évaluables en termes d’efficacité présentant comme meilleure réponse au moins une RP (RCs, RC, TBRP, RP) selon les critères de réponse uniformisés de l’IMWG
• Évaluer la survie globale (SG).
Autres objectifs secondaires
• Évaluer le taux de bénéfice clinique (TBC, c’est-à-dire le pourcentage de patients présentant au moins une RM comme meilleure réponse) dans la population de patients évaluables en termes d’efficacité.
• Délai de réponse (TTR, time to response).
• Temps jusqu’à la progression (TTP, time to progression).
• Évaluer la sécurité et la tolérance. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female, age 18 years or older.
2 A prior diagnosis of multiple myeloma with documented disease progression in need of treatment at time of screening.
3. Measurable disease defined as any of the following:
Serum monoclonal protein ≥ 0.5 g/dL (≥ 5 g/L) by protein electrophoresis (SPEP)
≥ 200 mg/24 hours of monoclonal protein in the urine on 24-hour urine electrophoresis (UPEP)
Serum immunoglobulin free light chain ≥10 mg/dL (≥ 100 mg/L) AND abnormal serum immunoglobulin kappa to lambda free light chain ratio
4. A minimum of 2 prior lines of therapy, including an IMiD and a PI, and is refractory to pomalidomide and/or daratumumab. (Refractory status includes patients who relapse while on therapy or within 60 days of last dose).
5. Life expectancy of ≥ 6 months.
6. ECOG performance status ≤ 2. (Patients with worse performance status based solely on bone pain secondary to multiple myeloma may be eligible following consultation and approval of the medical monitor).
7. Female of child bearing potential (FCBP)* and non-vasectomized male agree to practice appropriate methods of birth control (See Section 7.6.1).
8. Ability to understand the purpose and risks of the study and provide signed and dated informed consent and authorization to use protected health information.
9. 12-lead ECG with QTcF interval of ≤ 470 msec (Appendix H).
10. The following laboratory results must be met during screening (within 21 days) and also prior to study drug administration on Cycle 1 Day 1:
Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1,000 cells/mm3 (1.0 x 109/L) (Growth factors cannot be used within 10 days prior initiation of therapy)
Platelet count ≥ 75,000 cells/mm3 (75 x 109/L) (without transfusions required during the 10 days prior to initiation of therapy)
Hemoglobin ≥ 8.0 g/dl (RBC transfusions are permitted)
Total Bilirubin ≤ 1.5 x upper limit of normal (ULN) or patients diagnosed with Gilberts syndrome, have been reviewed and approved by the medical monitor).
AST (SGOT) and ALT (SGPT) ≤ 3.0 x ULN
Renal function: Estimated creatinine clearance by Cockcroft-Gault formula ≥ 45 mL/min. For women ≤ 155cm in height and with normal BMI (18.5 – 24.9 kg/m2) the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) method for calculation of glomerular filtration may be used (Appendix G)
11. Must have, or accept to have, an acceptable central catheter for infusion of melflufen (Port a cath, PICC line, or central venous catheter).
*(FCBP) is any sexually mature female who: 1) has not undergone a hysterectomy or bilateral oophorectomy or 2) has not been naturally postmenopausal (not having menstrual cycles due to cancer therapy does not rule out childbearing potential) for at least 24 consecutive months. |
1. Hommes et femmes âgés de 18 ans et plus.
2. Diagnostic antérieur de myélome multiple avec progression de la maladie documentée nécessitant un traitement au moment de la sélection.
3. Maladie mesurable définie par l’un des critères suivants :
• Taux sérique de protéine monoclonale ≥ 0,5 g/dL (≥ 5 g/L) par électrophorèse des protéines sériques (EPS).
• Taux urinaire de protéine monoclonale ≥ 200 mg/24 heures à l’électrophorèse des protéines urinaires (EPU) sur recueil des urines de 24 heures.
• Chaînes légères libres sériques (CLLS) d’immunoglobuline ≥ 10 mg/dL (≥ 100 mg/L) ET rapport des CLL kappa/lambda anormal.
4. Au moins deux lignes de traitement antérieures comportant un IMiD et un IP et maladie réfractaire au pomalidomide et/ou au daratumumab (la maladie réfractaire est définie comme une rechute sous traitement ou dans les 60 jours suivant la dernière dose de pomalidomide et/ou de daratumumab en toute ligne de traitement, quelle que soit la réponse).
5. Espérance de vie d’au moins 6 mois.
6. Indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2 (les patients ayant un indice de performance plus élevé en raison uniquement des douleurs osseuses dues au myélome multiple peuvent être éligibles après consultation du moniteur médical et accord de celui-ci).
7. Les femmes en âge de procréer (FAP)* et les hommes non vasectomisés doivent accepter d’utiliser des méthodes de contraception appropriées
8. Patients capables de comprendre l’objectif et les risques de l’étude et de donner leur consentement éclairé signé et daté et leur autorisation pour l’utilisation de données médicales protégées.
9. Électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations avec intervalle QTc calculé selon la formule de Fridericia (QTcF) ≤ 470 ms
10. Les valeurs des paramètres biologiques doivent être les suivantes pendant la sélection (dans les 21 jours) ainsi qu’avant l’administration du médicament expérimental le jour 1 du cycle 1 :
• polynucléaires neutrophiles (PNN) ≥ 1 000/mm3 (1,0 x 10 9/L) (des facteurs de croissance ne doivent pas être administrés au cours des 10 jours précédant le début du traitement) ;
• plaquettes ≥ 75 000/mm3 (75 x 109/L) (sans transfusions au cours des 10 jours précédant le début du traitement) ;
• hémoglobine ≥ 8,0 g/dL (les transfusions de globules rouges GR sont autorisées) ;
• bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou valeur plus élevée chez l es patients présentant un syndrome de Gilbert, après examen par le moniteur médical et accord de celui-ci.
• aspartate aminotransférase (ASAT/SGOT) et alanine aminotransférase (ALAT/SGPT) ≤ 3,0 x LSN.
11. Fonction rénale : clairance de la créatinine estimée selon la formule de Cockcroft-Gault ≥ 45 mL/min. Chez les femmes d’une taille ≤ 155 cm et ayant un IMC normal (18,5 à 24,9 kg/m2), la méthode de calcul du débit de filtration glomérulaire CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) peut être utilisée |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Evidence of mucosal or internal bleeding and/or is platelet transfusion refractory (i.e., platelet count fails to increase by > 10,000 cells/mm3 after a transfusion of an appropriate dose of platelets).
2. Any medical conditions that, in the Investigator’s opinion, would impose excessive risk to the patient or would adversely affect his/her participating in this study. Examples of such conditions are: a significant history of cardiovascular disease (e.g., myocardial infarction (MI), significant conduction system abnormalities, uncontrolled hypertension, ≥ grade 3 thromboembolic event in the last 6 months).
3. Known active infection requiring parenteral or oral anti-infective treatment within 14 days of initiation of treatment.
4. Primary refractory (never responded (≥ MR) to any prior therapy)
5. Other malignancy diagnosed or requiring treatment within the past 3 years with the exception of adequately treated basal cell carcinoma, squamous cell skin cancer, carcinoma in-situ of the cervix or breast and very-low and low risk prostate cancer patients
in active surveillance as defined in NCCN version 3.2016..
6. Pregnant or breast-feeding females
7. Serious psychiatric illness, active alcoholism, or drug addiction that may hinder or confuse compliance or follow-up evaluation
8. Known HIV or active hepatitis B or C viral infection
9. Concurrent symptomatic amyloidosis or plasma cell leukemia
10. POEMS syndrome [plasma cell dyscrasia with polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal protein (M-protein) and skin changes]
11. Previous cytotoxic therapies, including cytotoxic investigational agents, for multiple myeloma within 3 weeks (6 weeks for nitrosoureas) prior to initiation of therapy. IMiDs, PIs and/or corticosteroids within 2 weeks prior to initiation of therapy. Other investigational therapies and monoclonal antibodies or live vaccines within 4 weeks of initiation of therapy. Prednisone up to but no more than
10 mg orally q.d. or its equivalent for symptom management of comorbid conditions is permitted but dose should be stable for at least 7 days prior to initiation of therapy
12. Residual side effects to previous therapy > grade 1 prior to initiation of therapy (Alopecia any grade and/or neuropathy grade 2 without pain are permitted)
13. Prior autologous or allogeneic stem cell transplant within 12 weeks of initiation of therapy
14. Prior allogeneic stem cell transplant with active graft-versus-host- disease (GVHD).
15. Prior major surgical procedure or radiation therapy within 4 weeks of the first dose of study treatment (this does not include limited course of radiation used for management of bone pain within 7 days of initiation of therapy).
16. Known intolerance to steroid therapy |
1. Signes de saignements des muqueuses ou d’hémorragie interne et/ou patient réfractaire aux transfusions de plaquettes (c’est-à-dire taux de plaquettes n’augmentant pas de plus de 10 000/mm3 après la transfusion d’une dose appropriée de plaquettes).
2. Toute pathologie qui, selon l’investigateur, entraînerait un risque excessif pour le patient ou aurait des effets délétères sur sa participation à cette étude. Exemples : antécédents significatifs de maladie cardiovasculaire (par exemple infarctus du myocarde, anomalies de la conduction sévères, hypertension non équilibrée, événement thromboembolique de grade ≥ 3 au cours des 6 mois précédents).
3. Infection active connue nécessitant un traitement anti-infectieux par voie orale ou parentérale au cours des 14 jours précédant le début du traitement.
4. Maladie primitive réfractaire (c’est-à-dire n’ayant jamais répondu (≥ RM) à un traitement antérieur.
5. Autre cancer diagnostiqué ou ayant nécessité un traitement au cours des 3 ans précédents, à l’exception des cancers cutanés basocellulaires et spinocellulaires traités de façon adéquate, des cancers du col de l’utérus et du sein in situ et du cancer de la prostate à risque faible et très faible chez les patients sous surveillance active telle que définie dans les recommandations version 3.2016 du National Comprehensive Cancer Network (NCCN).
6. Grossesse ou allaitement.
7. Maladie psychiatrique grave, alcoolisme actif ou toxicomanie susceptible d'empêcher ou de rendre difficiles l’observance ou les évaluations de suivi.
8. Infection par le VIH connue ou hépatite B ou C active.
9. Amylose systémique ou leucémie à plasmocytes concurrente.
10. Syndrome POEMS (dyscrasie plasmocytaire avec polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéine monoclonale protéine M et manifestations cutanées).
11. Administration antérieure de traitements cytotoxiques pour le myélome multiple, y compris d’agents cytotoxiques expérimentaux, au cours des 3 semaines (6 semaines pour les nitroso-urées) précédant le début du traitement. Administration d’IMiD, d’IP et/ou de corticoïdes au cours des 2 semaines précédant le début du traitement. Administration d’autres thérapies expérimentales et d’anticorps monoclonaux ou de vaccins vivants au cours des 4 semaines précédant le début du traitement. La prednisone à une dose ≤ 10 mg par jour par voie orale ou son équivalent sont autorisés pour le traitement symptomatique des comorbidités, mais la dose doit être stable pendant au moins 7 jours avant le début du traitement.
12. Effets indésirables résiduels du traitement antérieur de grade > 1 avant le début du traitement (l’alopécie de tout grade et/ou la neuropathie de grade 2 sans douleurs ne sont pas un critère de non-inclusion).
13. Antécédents de greffe de cellules souches autologue ou allogénique au cours des 12 semaines précédant le début du traitement.
14. Antécédents d’allogreffe de cellules souches avec réaction du greffon contre l’hôte (GvH) active.
15. Antécédents d’intervention chirurgicale lourde ou de radiothérapie au cours des 4 semaines précédant la première perfusion du médicament expérimental (cela n’inclut pas les radiothérapies limitées administrées pour la prise en charge des douleurs osseuses au cours des 7 jours précédant le début du traitement).
16. Intolérance connue aux corticoïdes. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| ORR (Overall Response Rate) |
| TRG (Taux de Réponse globale) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During the course of the study |
| Pendant le déroulement de l'étude |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- PFS
- DOR
- OS
- CBR
- Time to response (TTR)
- Time to progression (TTP)
- Duration of SD
- Frequency and grade of AEs |
SSP.
• DR.
• SSP.
• TBC.
• TTR.
• TTP.
• Durée de stabilisation de la maladie (SM).
• Fréquence et grade des événements indésirables. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During the course of the study |
| Pendant le déroulement de l'étude |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Italy |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LPLV |
| Dernière visite du dernier patient (DVDP) |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
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