| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Patients with Relapsed Refractory Multiple Myeloma who are Refractory to Pomalidomide and/or an Anti-CD38 Monoclonal Antibody |
| Pazienti con Mieloma Multiplo Recidivato Refrattario che sono refrattari a Pomalidomide e/o un anticorpo monoclonale anti CD38 |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with Multiple Myeloma treated with at least 2 lines of prior therapy, including an immunomodulator and a proteasone inhibitor, and who are refractory to pomalidomide and/or an Anti-CD38 mAb |
| Pazienti con Mieloma Multiplo trattati con almeno 2 tipi di terapia precedente, tra cui un immunomodulatore e un inibitore del proteasoma, e che sono refrattari a pomalidomide e/o un Ab anti CD38 |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10028228 |
| E.1.2 | Term | Multiple myeloma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| TMain objective (up to 1000 characters) (Obiettivo principale, in inglese): To assess overall response rate (ORR), i.e. proportion of patients with = Partial response (PR) [stringent CR (sCR), complete response (CR), very good partial response (VGPR), and PR] as best response in efficacy evaluable patients as assessed by the investigator according to IMWG Uniform Response Criteria |
| • Valutare il tasso di risposta globale (ORR), ossia la percentuale di pazienti con = risposta parziale (PR) [CR stringente (sCR), risposta completa (CR), ottima risposta parziale (VGPR) e PR] come migliore risposta nei pazienti valutabili per l’efficacia,come valutato dallo sperimentatore secondo i criteri uniformi di risposta dell’IMWG. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Key Secondary Objectives
- To assess PFS according to IMWG Criteria
- To assess duration of response (DOR) in efficacy evaluable patients
with = PR (sCR, CR, VGPR, PR) as best response according to IMWG
Uniform Response Criteria
- To assess Overall Survival (OS)
-To assess functional status and well-being
Other Secondary Objectives
- To assess clinical benefit rate (CBR, i.e. proportion of patients with =
MR) as best response in efficacy evaluable patients
- Time to response (TTR)
- Time to progression (TTP)
- To assess the safety and tolerability |
• Valutare la PFS secondo i criteri IMWG
• Valutare la durata di risposta (DOR) nei pazienti valutabili per l’efficacia con = PR (sCR, CR, VGPR, PR) come migliore risposta, secondo i criteri uniformi di risposta dell’IMWG.
• Valutare la sopravvivenza globale (OS).
• Valutare lo stato funzionale e benessere
Altri obiettivi secondari
• Valutare il tasso di beneficio clinico (CBR, ossia la percentuale di pazienti con = MR) come migliore risposta nei pazienti valutabili per l’efficacia
• Tempo alla risposta (TTR).
• Tempo alla progressione (TTP)
• Valutare la sicurezza e tollerabilità. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female, age 18 years or older.
2 A prior diagnosis of multiple myeloma with documented disease progression in need of treatment at time of screening. 3. Measurable disease defined as any of the following:
Serum monoclonal protein = 0.5 g/dL (= 5 g/L) by protein electrophoresis (SPEP) = 200 mg/24 hours of monoclonal protein in the urine on 24-hour urine electrophoresis (UPEP) Serum immunoglobulin free light chain =10 mg/dL (= 100 mg/L) AND
abnormal serum immunoglobulin kappa to lambda free light chain ratio
4. A minimum of 2 prior lines of therapy, including an IMiD and a PI, and is refractory to pomalidomide and/or an anti-CD38 mAb. (Refractory status includes patients who relapse while on therapy or within 60 days of last dose of pomalidomide and/or an anti-CD38 mAb in any line, regardless of response).
5. Life expectancy of = 6 months.
6. ECOG performance status = 2. (Patients with worse performance status based solely on bone pain secondary to multiple myeloma will be eligible may be eligible following consultation and approval of the medical monitor).).
7. Female of child bearing potential (FCBP)* and non-vasectomized male agree to practice appropriate methods of birth control (See Section 7.6.1).
8. Ability to understand the purpose and risks of the study and provide signed and dated informed consent and authorization to use protected health information.
9. 12-lead ECG with QTcF interval of = 470 msec (Appendix H).
10. The following laboratory results must be met during screening
(within 21 days) and also prior to study drug administration on Cycle 1 Day 1: Absolute neutrophil count (ANC) = 1,000 cells/mm3 (1.0 x 109/L) (Growth factors cannot be used within 10 days prior initiation of therapy)
Platelet count = 75,000 cells/mm3 (75 x 109/L) (without transfusions required during the 10 days prior to initiation of therapy) Hemoglobin = 8.0 g/dl (RBC transfusions are permitted) Total Bilirubin = 1.5 x upper limit of normal (ULN) or higher value in patients diagnosed with Gilberts syndrome after review and approval by the medical monitor.
.AST (SGOT) and ALT (SGPT) = 3.0 x ULN
Renal function: Estimated creatinine clearance by Cockcroft-Gault formula = 45 mL/min. For women = 155cm in height and with normal BMI (18.5 – 24.9 kg/m2) the Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) method for calculation of glomerular filtration may be used (Appendix G)
11. Must have, or accept to have, an acceptable central catheter for infusion of melflufen (Port a cath, PICC line, or central venous catheter). *(FCBP) is any sexually mature female who: 1) has not undergone a hysterectomy or bilateral oophorectomy or 2) has not been naturally postmenopausal (not having menstrual cycles due to cancer therapy does not rule out childbearing potential) for at least 24 consecutive months. |
1.Uomo o donna, di età pari o superiore a 18 anni
2.Precedente diagnosi di mieloma multiplo con progressione della malattia documentata, necessitante di trattamento allo screening
3.Malattia misurabile, definita come uno dei seguenti:
•Proteina monoclonale sierica = 0,5 g/dl (= 5 g/l) mediante elettroforesi delle proteine sieriche (SPEP) •= 200 mg/24 ore di proteina monoclonale nelle urine con elettroforesi urinaria nelle 24 ore (UPEP)
•Catene leggere libere delle immunoglobuline nel siero =10 mg/dl (=100 mg/l) E anomalia del rapporto tra catene leggere libere Kappa/Lambda delle immunoglobuline nel siero
4.Un minimo di 2 linee di terapia precedenti con un IMiD e un PI, e refrattarietà a pomalidomide e/o un anticorpo monoclonale anti CD38 (si definisce refrattario un paziente che presenta una recidiva durante la terapia o entro 60 giorni dall'ultima dose di pomalidomide e/o un anticorpo monoclonale anti CD38 in qualsiasi linea, indipendentemente dalla risposta)
5.Aspettativa di vita = 6 mesi
6.Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) = 2. (I pazienti con performance status peggiore, basato unicamente sul dolore osseo secondario a mieloma multiplo, possono essere eleggibili dopo consultazione e approvazione del monitor medico)
7.Donna in età fertile (FCBP)* e uomo non vasectomizzato disposti ad adottare metodi contraccettivi appropriati (Sezione 7.6.1) 8.Capacità di comprendere la finalità e i rischi dello studio e di fornire un consenso informato firmato e datato e l'autorizzazione all’uso dei dati sanitari protetti
9.ECG a 12 derivazioni con intervallo QTc calcolato mediante la formula di Fridericia, intervallo QTcF = 470 ms (Appendice H)
10.I seguenti risultati di laboratorio devono essere ottenuti durante lo screening (entro 21 giorni) e anche prima della somministrazione del farmaco dello studio al Ciclo 1 Giorno 1:
•Conta assoluta dei neutrofili (ANC) = 1.000 cellule/mm3 (1,0 x 109/l) (i fattori di crescita non possono essere utilizzati nei 10 giorni prima dell’inizio della terapia)
•Conta piastrinica = 75.000 cellule/mm3 (75 x 109/l) (senza trasfusioni nei 10 giorni precedenti l'inizio della terapia) •Emoglobina = 8,0 g/dl (le trasfusioni di eritrociti (RBC) sono consentite)
•Bilirubina totale = 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o pazienti con diagnosi di sindrome di Gilbert, esaminati e approvati dal monitor medico
•Aspartato transaminasi (AST/SGOT) e alanina transaminasi (ALT/SGPT) = 3,0 volte l’ULN
•Funzione renale: clearance della creatinina stimata con formula di Cockcroft-Gault = 45 ml/min. Per le donne di altezza = 155 cm e con BMI normale (18,5 - 24,9 kg / m2) può essere usato il metodo Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) per il calcolo della filtrazione glomerulare (Appendice G)
11.Devono avere, o accettare di avere, un catetere centrale idoneo per l’infusione di melflufen prima della prima dose. (Port-a-cath, catetere centrale inserito perifericamente (PICC) o catetere venoso centrale)
* Per FCBP s’intende una donna sessualmente matura che: 1) non sia stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale, oppure 2) che non sia naturalmente in postmenopausa (l’assenza di ciclo mestruale a causa della terapia oncologica non esclude la potenziale fertilità) da almeno 24 mesi consecutivi. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Evidence of mucosal or internal bleeding and/or is platelet transfusion refractory (i.e., platelet count fails to increase by > 10,000 cells/mm3 after a transfusion of an appropriate dose of platelets)
2. Any medical conditions that, in the Investigator's opinion, would impose excessive risk to the patient or would adversely affect his/her
participating in this study. Examples of such conditions are: a significant history of cardiovascular disease (e.g., myocardial infarction (MI), significant conduction system abnormalities, uncontrolled hypertension, = grade 3 thromboembolic event in the last 6 months).
3. Active infection treated with parenteral anti-infectives within 14 days, or oral anti-infectives within 7 days, prior to initiation of treatment
(exceptions may be considered after review and approval by the medical monitor).
4. Primary refractory (never responded (= MR) to any prior therapy)
5. Other malignancy diagnosed or requiring treatment within the past 3 years with the exception of adequately treated basal cell carcinoma, squamous cell skin cancer, carcinoma in-situ of the cervix or breast and very-low and low risk prostate cancer patients in active surveillance as defined in NCCN version 3.2016.
6. Pregnant or breast-feeding females
7. Serious psychiatric illness, active alcoholism, or drug addiction that may hinder or confuse compliance or follow-up evaluation
8. Known HIV or active hepatitis B or C viral infection
9. Concurrent symptomatic amyloidosis or plasma cell leukemia
10. POEMS syndrome [plasma cell dyscrasia with polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal protein (M-protein) and skin changes]
11. Previous cytotoxic therapies, including cytotoxic investigational agents, for multiple myeloma within 3 weeks (6 weeks for nitrosoureas) prior to initiation of therapy.. IMiDs, PIs and or corticosteroids within 2 weeks prior to initiation of therapy. Investigational therapies and monoclonal antibodies or live vaccines within 4 weeks of initiation of therapy (other washout time may be considered following consultation with the medical monitor). Prednisone up to but no more than 10 mg orally q.d. or its equivalent for
symptom management of comorbid conditions is permitted but dose should be stable for at least 7 days prior to initiation of therapy.
12. Residual side effects to previous therapy > grade 1 prior to initiation of therapy (Alopecia any grade and/or neuropathy grade 2 without pain are permitted)
13. Prior autologous or allogeneic stem cell transplant within 12 weeks of initiation of therapy
14. Prior allogeneic stem cell transplant with active graft-versus-hostdisease (GVHD).
15. Prior major surgical procedure or radiation therapy within 4 weeks of
the first dose of study treatment (this does not include limited course of
radiation used for management of bone pain within 7 days of initiation of therapy).
16. Known intolerance to steroid therapy |
1. Evidenza di emorragia mucosale o interna e/o refrattarietà a trasfusione di piastrine (ossia conta piastrinica non aumenta di > 10.000 cellule/mm3 dopo una trasfusione di una dose adeguata di piastrine)
2. Qualsiasi condizione medica che, a parere dello Sperimentatore, imporrebbe un rischio eccessivo al paziente o potrebbe influire negativamente sulla sua partecipazione a questo studio. Esempi di tali condizioni sono: anamnesi significativa di malattia cardiovascolare (ad es. infarto del miocardio, anomalie significative del sistema di conduzione, ipertensione non controllata, evento tromboembolico = grado 3 negli ultimi 6 mesi)
3. Infezione attiva trattata con antinfettivi per via parenterale entro 14 giorni, o antinfettivi per via orale entro 7 giorni, dall’inizio del trattamento (eventuali eccezioni possono essere considerate dopo esame e approvazione del monitor medico).
4. Malattia refrattaria primaria (assenza di risposta (= MR) a qualsiasi terapia precedente)
5. Altra patologia maligna diagnosticata o richiedente trattamento negli ultimi 3 anni, ad eccezione di carcinoma basocellulare, carcinoma cutaneo squamocellulare, carcinoma in-situ della cervice o della mammella adeguatamente trattati e pazienti affetti da cancro alla prostata a rischio basso e molto basso, in sorveglianza attiva come definito in NCCN versione 3.2016.
6. Donne in gravidanza o allattamento
7. Malattia psichiatrica grave, alcolismo attivo o dipendenza da sostanze che può ostacolare o confondere la compliance o la valutazione di follow-up
8. Infezione virale accertata da HIV o epatite B o C attiva
9. Amiloidosi sintomatica o leucemia plasmacellulare concomitante
10. Sindrome POEMS [discrasia plasmacellulare con polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteina monoclonale (proteina M) e alterazioni cutanee]
11. Precedenti terapie citotossiche, inclusi agenti sperimentali citotossici, per il mieloma multiplo nelle 3 settimane (6 settimane per nitrosouree) prima dell'inizio della terapia. IMiD, PI e/o corticosteroidi nelle 2 settimane precedenti l'inizio della terapia. Terapie sperimentali e anticorpi monoclonali o vaccini vivi nelle 4 settimane precedenti l'inizio della terapia (tempi di washout diversi possono essere considerati dopo consultazione con il monitor medico.). È consentito prednisone fino a non più di 10 mg per via orale q.d., o suo equivalente, per la gestione sintomatica di condizioni di comorbilità, ma la dose deve essere stabile da almeno 7 giorni prima dell'inizio della terapia.
12. Effetti indesiderati residui alla terapia precedente > grado 1 prima dell'inizio della terapia (è consentita alopecia di qualsiasi grado e/o neuropatia di grado 2 senza dolore)
13. Precedente trapianto di cellule staminali autologhe o allogeniche entro 12 settimane dall'inizio della terapia
14. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche con malattia del trapianto contro l’ospite (GvHD) attiva
15. Precedente procedura chirurgica maggiore o radioterapia entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento dello studio (ciò non include un ciclo limitato di radiazioni per la gestione del dolore osseo entro 7 giorni dall’inizio della terapia)
16. Nota intolleranza alla terapia steroidea |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Best response of PR or better, as assessed by the investigator according to IMWG-URC, from which ORR is calculated |
| Migliore risposta di PR o risposta superiore, come valutato dallo sperimentatore secondo IMWG-URC, da cui viene calcolato l’ ORR (Tasso di risposta globale) |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During the course of the study |
| Durante il corso dello studio |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- PFS
- DOR
- OS
- Best response of MR or better, from which clinical benefit rate will be calculated
- CBR
- Time to response (TTR)
- Time to progression (TTP)
- Duration of SD
- Frequency and grade of AEs
- Change from baseline in QLC-C30 assessment
- Change from baseline in EQ-5D-3L assessment |
• PFS
• DOR
• OS
• Migliore risposta di MR o risposta superiore, dal quale verrà calcolato il tasso di beneficio clinico
• CBR
• TTR
• TTP
• Durata della malattia stabile (SD)
• Frequenza e grado degli eventi avversi
• Modifiche dal basale nella valutazione QLC-C30
• Modifiche dal basale nella valutazione EQ-5D-3L |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| During the course of the study |
| Durante il corso dello studio |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 8 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| United States |
| France |
| Italy |
| Spain |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
