E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
venous thromboembolism |
Tromboembolismo venoso |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Blood clot (s) in the vein |
Coagulo de sangre en vena |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10066899 |
E.1.2 | Term | Venous thromboembolism |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004866 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective is to demonstrate the non-inferiority of edoxaban to standard of care (SOC; including low molecular weight heparin (LMWH), vitamin K antagonist (VKA), or synthetic pentasaccharide (SP) Xa inhibitors) in the treatment and secondary prevention of VTE in pediatric subjects with regard to the composite efficacy endpoint (ie, symptomatic recurrent VTE, death as result of VTE, and no change or extension of thrombotic burden) during the first 3-month treatment period. |
El objetivo principal es demostrar la no inferioridad de edoxabán frente al tratamiento estándar (TE; que incluye heparina de bajo peso molecular [HBPM], un antagonista de la vitamina K [AVK] o pentasacáridos sintéticos [PS] inhibidores de Xa) en el tratamiento y prevención secundaria de la TEV en sujetos pediátricos con relación al criterio de valoración de eficacia compuesto (es decir, TEV recurrente sintomática, muerte como resultado de la TEV y ausencia de cambios o extensión de la carga trombótica) durante el primer período de 3 meses del tratamiento. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To compare edoxaban vs SOC: during the first 3-month treatment period as regards: • a combination of major and CRNM bleedings occurring during or within 3 days of completing, interrupting or stopping treatment • the individual components of the composite efficacy endpoints
from first to the last dose + 30 days as regards: • the occurrence of DVT, catheter-related thrombosis, PE, sinovenous thrombosis • a combination of major and CRNM bleedings, symptomatic recurrent VTE, and death due to VTE • all bleedings • a composite combination of major and CRNM bleedings
from randomization to the last dose + 30 days as regards: • the composite efficacy endpoint • all-cause mortality
- To characterize the multiple dose PK of edoxaban and to assess the effect of certain covariates on the edoxaban PK
- To evaluate the relationship between edoxaban exposure and safety and efficacy
- To characterize the effect of edoxaban on biomarkers of coagulation |
COMPARAR Edoxabán frente a TE en relación a la comb. de hemorragias graves, no graves clínicamente relev ocurridas durante el tto. en un plazo de 3 días tras la finalización, interrup o cese del tto del est durante el primer período de tto de 3 meses ,hemorragias NGCR y TEV recurrente sintomática, como muerte como resultado de TEV, desde primera hasta última dosis + 30 días. En relación: a todas las hemorragias que tengan lugar desde primera a última dosis + 30 días, criterio de valoración comp de eficacia desde la aleatorización hasta la última dosis + 30 días, a la mortalidad por cualquier causa desde la aleatorización hasta la última dosis + 30 días, en relac. a los componentes individuales de los criterios de valoración de eficacia compuestos durante el primer período de tratamiento de 3 meses., a la aparición de TVP, trombosis relacionada con el catéter, EP, trombosis del seno venoso cerebral en el primer período de tratamiento de 3 meses y después del mismo. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects must satisfy all of the following criteria to be included in the study:
1. Male or female pediatric subjects between birth (defined as 38 weeks gestational age) and less than 18 years of age at the time of consent.
2. Pediatric subjects with the presence of documented VTE confirmed by appropriate diagnostic imaging and requiring anticoagulant therapy for at least 90 days.
3. Subjects must have received at least 5 days of heparin (LMWH or SP Xa inhibitors or UFH according to the edoxaban label for VTE treatment) therapy prior to randomization to treat the newly identified index VTE. In addition, prior to being randomized to edoxaban or SOC, subjects initially treated with VKA are recommended to have an INR < 2.0.
4. Subject and/or parent(s)/legal guardian(s) or legally acceptable representative is informed and provides signed consent for the child to participate in the study with edoxaban treatment. Pediatric subjects with appropriate intellectual maturity will be required to sign an assent form in addition to the signed informed consent from the parent(s)/legal guardian(s) or any legally acceptable representative.
5. Female subjects who have menarche must test negative for pregnancy at Screening and must consent to avoid becoming pregnant by using an approved contraception method throughout the study. |
1. Sujetos pediátricos de ambos sexos desde el nacimiento (definido como la edad gestacional de 38 semanas) y menores de 18 años en el momento del consentimiento. 2. Sujetos pediátricos con presencia documentada de TEV confirmada mediante un diagnóstico por imagen adecuado y que requiera un tratamiento anticoagulante durante al menos 90 días (en la Sección 7.1 se proporciona una lista de TEV). 3. Los sujetos deben haber recibido un tratamiento con heparina durante al menos 5 días (HBPM, PS inhibidores de Xa o HNF de acuerdo con la ficha técnica de edoxabán para el tratamiento de la TEV) antes de la aleatorización para tratar la TEV índice identificada recientemente. Además, antes de la aleatorización para edoxabán o TE, se recomienda que los sujetos tratados anteriormente con AVK tengan un INR < 2,0. 4. Se informará a los sujetos, padres/tutores legales o su representante legalmente autorizado y estos proporcionarán un consentimiento firmado para que el niño o niña participe en el estudio del tratamiento con edoxabán. Se pedirá a los sujetos pediátricos con la madurez intelectual adecuada que firmen un formulario de asentimiento además del consentimiento informado firmado de los padres/tutores legales o su representante legalmente autorizado. 5. Las mujeres en edad fértil deben dar un resultado negativo en la prueba de embarazo durante la selección y deben dar su consentimiento para evitar quedarse embarazadas mediante el uso de métodos anticonceptivos aprobados a lo largo del estudio. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects who meet any of the following criteria will be disqualified from entering the study: 1. Subjects with active bleeding or high risk of bleeding contraindicating treatment with LMWH, SP Xa inhibitors, VKAs, or direct oral anticoagulants (DOACs; identified high risk of bleeding during prior experimental administration of DOACs).
2. Subjects who have been or are being treated with thrombolytic agents, thrombectomy or insertion of a caval filter for the newly identified index VTE.
3. Administration of antiplatelet therapy is contraindicated in both arms except for low dose aspirin defined as 1-5 mg/Kg/day with maximum of 100 mg/day.
4. Subjects with hepatic disease associated with coagulopathy leading to a clinically relevant bleeding risk (aPTT > 50 seconds or international normalized ratio [INR] > 2.0 not related to anticoagulation therapy) or ALT > 5 × the upper limit of normal (ULN) or total bilirubin > 2 × ULN with direct bilirubin > 20% of the total at Screening Visit.
5. Subjects with glomerular filtration rate (GFR) < 30% of normal for age and size as determined by the Schwartz formula.
6. Subjects with stage 2 hypertension defined as blood pressure (BP) systolic and/or diastolic confirmed > 99th percentile + 5 mmHg.
7. Subject with thrombocytopenia < 50 × 109/L at Screening Visit. Subjects with a history of heparin-induced thrombocytopenia may be enrolled in the study at the Investigator’s discretion.
8. Life expectancy less than the expected study treatment duration (3 months).
9. Subjects who are known to be pregnant or breastfeeding.
10. Subjects with any condition that, as judged by the Investigator, would place the subject at increased risk of harm if he/she participated in the study. |
1. Sujetos con hemorragia activa o con alto riesgo de hemorragia que contraindique el tratamiento con HBPM, PS inhibidores de Xa, AKV o anticoagulantes directos por vía oral (DOAC [direct oral anticoagulants]; alto riesgo identificado de hemorragia durante la administración experimental previa de DOAC). 2. Sujetos que hayan sido tratados o estén actualmente en tratamiento con fármacos trombolíticos, trombectomía o inserción de un filtro en la vena cava para la TEV índice recientemente identificada. 3. La administración de tratamientos antiagregantes plaquetarios está contraindicada en ambos grupos excepto si son aspirina en dosis bajas, lo que se define como de 1 a 5 mg/kg/día con un máximo de 100 mg/kg/día (consulte el Apéndice 17.3.1). 4. Sujetos con enfermedad hepática asociada con coagulopatía que conduce a un riesgo de hemorragia clínicamente relevante (TTPa > 50 segundos o índice internacional normalizado [IRN] > 2,0 no relacionado con el tratamiento anticoagulante) o ALT > 5 × límite superior de la normalidad (LSN) o bilirrubina total > 2 × LSN con bilirrubina directa > 20 % del total en la visita de selección. 5. Sujetos con filtración glomerular (FG) < 30 % de lo normal según la edad y la talla (consulte el Apéndice 17.6) calculado a partir de la fórmula de Schwartz. 6. Sujetos con hipertensión en estadio 2, definida como tensión arterial (TA) sistólica o diastólica confirmada > percentil 99 + 5 mm Hg (consulte el Apéndice 17.7). 7. Sujetos con trombocitopenia < 50 × 109/l en la visita de selección. Los sujetos con antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina pueden inscribirse en el estudio a juicio del investigador. 8. Esperanza de vida menor a la duración estimada del tratamiento del estudio (3 meses). 9. Mujeres embarazadas o en período de lactancia. 10. Sujetos con cualquier afección que, a criterio del investigador, implicaría para el sujeto un aumento del riesgo de perjuicio si participase en el estudio. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is the composite endpoint consisting of incidence of symptomatic recurrent venous thromboembolic disease, death as result of VTE, and no change or extension of thrombotic burden (as defined in the protocol) during the first 3-months period. |
El criterio de valoración principal de la eficacia es un criterio combinado que consiste en la incidencia de la enfermedad tromboembólica venosa recurrente y sintomática, la muerte como resultado de la TEV y la ausencia de cambios o extensión de la carga trombótica durante el primer período de tratamiento de 3 meses. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
3 month treatment period |
3 meses de periodo de tratamiento |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
The secondary efficacy endpoints include:
A composite endpoint consisting of the incidence of symptomatic recurrent venous thromboembolic disease, death as a result of VTE, and no change or extension of thrombotic burden from randomization to the date of the last dose of study drug + 30 days.
The individual components of the primary efficacy endpoint during the first 3 month period: Symptomatic recurrent VTE Death as a result of VTE No change or extension of thrombotic burden.
All-cause mortality from randomization to last dose + 30 days.
The DVT, Catheter-related thrombosis, PE, and sinovenous thrombosis events within and after the first 3-month treatment period.
Net Clinical Outcome Endpoint: Composite of symptomatic recurrent VTE events, death as a result of VTE, and major and CRNM bleeding that occurred from the date of the first dose of study drug to the date of last dose of study drug + 30 days.
Safety Endpoints: The safety endpoints are: A combination of major and clinically relevant non- major (CRNM) bleedings occurring during treatment or within 3 days of completing or interrupting or stopping study during the first 3- month treatment period. All bleedings from first to the last dose + 30 days. A combination of major and CRNM bleedings from first to the last dose + 30 days.
Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Endpoints: Will apply only in the 60 subjects in front-end multiple dose assessment
Pharmacokinetics: Using population PK analysis, the following PK parameters will be estimated: apparent systemic clearance (CL/F) and apparent volume ofdistribution (V/F) of edoxaban.
Pharmacodynamics: The following biomarkers of coagulation will be estimated: PT, aPTT, anti-FXa for edoxaban treatment arm. |
•Un criterio de valoración combinado que consiste en enfermedad tromboembólica venosa recurrente y sintomática, muerte como resultado de la TEV y ausencia de cambios o extensión de la carga trombótica desde la aleatorización hasta la fecha de la última dosis del fármaco del estudio + 30 días. •Los componentes individuales del criterio de valoración principal de la eficacia durante el primer período de 3 meses: TEV recurrente y sintomática, muerte como resultado de la TEV, Ausencia de cambios o extensión de la carga trombótica. •Todas las causas de mortalidad desde la aleatorización hasta la última dosis + 30 días. •La TVP, trombosis relacionada con el catéter, EP o acontecimientos de trombosis del seno venoso cerebral durante y después del primer período de tratamiento de 3 meses. Criterio de valoración del resultado clínico neto: •Combinado de acontecimientos de TEV recurrente y sintomática, muerte como resultado de la TEV y hemorragias graves y NGCR que se hayan producido desde la fecha de la primera dosis del fármaco del estudio hasta la fecha de la última dosis del fármaco del estudio + 30 días. Criterios de valoración de la seguridad: Los criterios de valoración de la seguridad son: •Una combinación de hemorragias graves y hemorragias no graves clínicamente relevantes (NGCR) ocurridas durante el tratamiento o en un plazo de 3 días tras la finalización, interrupción o cese del estudio durante el primer período de tratamiento de 3 meses. •Todas las hemorragias desde la primera hasta la última dosis +30 días. •Una combinación de hemorragias graves y NGCR desde la primera hasta la última dosis +30 días. Criterios de valoración farmacocinéticos/farmacodinámicos: Solo son aplicables a los 60 sujetos de la evaluación inicial de varias dosis Farmacocinética: •Mediante el análisis de FC de la población, se calcularán los siguientes parámetros FC: aclaramiento sistémico aparente [CL/F] y volumen de distribución aparente [V/F] de edoxabán. Farmacodinámica: •Se calcularán los siguientes biomarcadores de coagulación: TP, TPPa y anti-FXa del grupo de tratamiento con edoxabán. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Efficacy Endpoints: 3 month treatment period randomization to last dose + 30 days
Net Clinical Outcome: first dose of study drug to the date of last dose of study drug + 30 days
Safety Endpoints: during treatment or within 3 days of completing or interrupting or stopping study during the first 3- month treatment period. from first to the last dose + 30 days
PK/PD endpoints: Day of the fifth dose of edoxaban (Day 5+3 days) Pre-dose sample. Post-dose sample can be taken either: any time between 0.5 to 2 hours post-dose or any time between 3 to 8 hours post-dose |
• Criterio de valoración combinado que consiste en enfermedad tromboembólica venosa recurrente y sintomática, muerte como resultado de la TEV y ausencia de cambios o extensión de la carga trombótica desde la aleatorización hasta la fecha de la última dosis del fármaco del estudio + 30 días. • Los componentes individuales del criterio de valoración principal de la eficacia durante el primer período de 3 meses: − TEV recurrente y sintomática − Muerte como resultado de la TEV − Ausencia de cambios o extensión de la carga trombótica • Todas las causas de mortalidad desde la aleatorización hasta la última dosis + 30 días. • La TVP, trombosis relacionada con el catéter, EP o acontecimientos de trombosis del seno venoso cerebral durante y después del primer • período de tto de 3 meses. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 66 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Austria |
Belgium |
Brazil |
Bulgaria |
Canada |
Chile |
China |
Colombia |
Croatia |
Czech Republic |
Denmark |
Egypt |
France |
Germany |
Greece |
Hong Kong |
Hungary |
India |
Israel |
Italy |
Kenya |
Korea, Democratic People's Republic of |
Lebanon |
Malaysia |
Mexico |
Netherlands |
New Zealand |
Norway |
Panama |
Philippines |
Poland |
Portugal |
Romania |
Russian Federation |
Serbia |
Singapore |
Slovakia |
Slovenia |
Spain |
Sweden |
Switzerland |
Thailand |
Turkey |
Ukraine |
United Kingdom |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
Last patient last visit |
Ultimo paciente última visita |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |