Clinical Trial Results:
Randomized Efficacy and Safety Trial with Oral S 44819 after Recent ischemic cerebral Event. International, multi-centre, randomized, double-blind placebo-controlled phase II study.
Summary
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EudraCT number |
2016-001005-16 |
Trial protocol |
HU GB SE DE BE NL ES PL CZ SI IT |
Global end of trial date |
10 Mar 2019
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Results information
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Results version number |
v1(current) |
This version publication date |
16 Nov 2019
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First version publication date |
16 Nov 2019
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Other versions |
Trial Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
Subject Disposition
Baseline Characteristics
End Points
Adverse Events
More Information
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Trial identification
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Sponsor protocol code |
CL2-44819-004
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Additional study identifiers
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ISRCTN number |
- | ||
US NCT number |
- | ||
WHO universal trial number (UTN) |
U1111-1180-8991 | ||
Sponsors
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Sponsor organisation name |
Laboratorios Servier
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Sponsor organisation address |
Avd de los Madronos, 33, Madrid, Spain, 28043
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Public contact |
Maria de Quintana Barajas, Laboratorios Servier S.L., +34 917489670, maria.dequintanabarajas@ervier.com
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Scientific contact |
Maria de Quintana Barajas, Laboratorios Servier S.L., +34 917489670, maria.dequintanabarajas@ervier.com
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Sponsor organisation name |
Institut de Recherches Internationales Servier
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Sponsor organisation address |
50, rue Carnot, Suresnes, France, 92284
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Public contact |
Clinical Studies Department, Institut de Recherches Internationales Servier, +33 155724366, clinicaltrials@servier.com
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Scientific contact |
Clinical Studies Department, Institut de Recherches Internationales Servier, +33 155724366, clinicaltrials@servier.com
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Sponsor organisation name |
Servier Research and Development Ltd
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Sponsor organisation address |
Rowley, Wexham springs, Framewood Road, Wexham, United Kingdom, SL3 6PJ
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Public contact |
Julia Crepineau, Servier Research and Development Ltd, +44 1753662744, julia.crepineau@servier.com
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Scientific contact |
Julia Crepineau, Servier Research and Development Ltd, +44 1753662744, julia.crepineau@servier.com
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Paediatric regulatory details
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Is trial part of an agreed paediatric investigation plan (PIP) |
No
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Does article 45 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Does article 46 of REGULATION (EC) No 1901/2006 apply to this trial? |
No
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Results analysis stage
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Analysis stage |
Final
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Date of interim/final analysis |
10 Mar 2019
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Is this the analysis of the primary completion data? |
Yes
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Primary completion date |
10 Mar 2019
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Global end of trial reached? |
Yes
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Global end of trial date |
10 Mar 2019
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Was the trial ended prematurely? |
No
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General information about the trial
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Main objective of the trial |
The primary objective of the study was to demonstrate the superiority of at least one of the two doses of S44819 versus placebo on functional recovery from ischemic stroke measured with the modified Rankin Scale (mRS) after 90 days of treatment.
The secondary objectives were:
- To assess the efficacy of the two doses of S44819 versus placebo in stroke recovery using neurological evaluation (NIHSS), activities of daily living test (BI), and cognitive performance tests (Moca, TMT).
- To assess the safety and tolerability of S44819.
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Protection of trial subjects |
This study was conducted in accordance with Good Clinical Practice standards, ethical principles stated in the Declaration of Helsinki and applicable regulatory requirements. After the subject has ended his/her participation in the trial, the investigator provided appropriate medication and/or arranged access to appropriate care for the patient.
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Background therapy |
- | ||
Evidence for comparator |
- | ||
Actual start date of recruitment |
19 Dec 2016
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Long term follow-up planned |
No
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Independent data monitoring committee (IDMC) involvement? |
Yes
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Population of trial subjects
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Number of subjects enrolled per country |
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Country: Number of subjects enrolled |
Australia: 40
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Country: Number of subjects enrolled |
Belgium: 20
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Country: Number of subjects enrolled |
Brazil: 34
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Country: Number of subjects enrolled |
Canada: 9
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Country: Number of subjects enrolled |
Czech Republic: 1
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Country: Number of subjects enrolled |
France: 52
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Country: Number of subjects enrolled |
Germany: 33
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Country: Number of subjects enrolled |
Hungary: 101
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Country: Number of subjects enrolled |
Italy: 16
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Country: Number of subjects enrolled |
Korea, Republic of: 25
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Country: Number of subjects enrolled |
Netherlands: 3
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Country: Number of subjects enrolled |
Poland: 58
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Country: Number of subjects enrolled |
Spain: 121
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Country: Number of subjects enrolled |
United Kingdom: 72
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Worldwide total number of subjects |
585
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EEA total number of subjects |
477
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Number of subjects enrolled per age group |
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In utero |
0
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Preterm newborn - gestational age < 37 wk |
0
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Newborns (0-27 days) |
0
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Infants and toddlers (28 days-23 months) |
0
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Children (2-11 years) |
0
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Adolescents (12-17 years) |
0
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Adults (18-64 years) |
211
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From 65 to 84 years |
363
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85 years and over |
11
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Recruitment
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Recruitment details |
The investigators and/or coordinators were Neurologists. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pre-assignment
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Screening details |
Patients, aged 18-85 years (both inclusive), with a recent [between 72 hours (or 3 days) and 192 hours (or 8 days)] cortical or combined cortical-subcortical ischaemic stroke, with NIHSS 7-20 (both inclusive) and with no previous disability (i.e. neither physical nor pre-stroke cognitive impairment). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Period 1
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Period 1 title |
Overall period
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Is this the baseline period? |
Yes | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Allocation method |
Randomised - controlled
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Blinding used |
Double blind | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Roles blinded |
Subject, Investigator | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arms
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Are arms mutually exclusive |
Yes
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Arm title
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S44819 150mg bid | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
S44819
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for oral suspension
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Dosage form: S44819 – sachet of 150 mg twice a day.
Mode of administration: The study medication was administered in the morning and in the evening (during or within 30 minutes following the meal). The interval between two intakes of the study treatment was to be at least 8 hours. Three methods of sachet administration were possible:
- With a glass of water.
- With thickened water, yoghurt, stewed fruit or mashed food.
- Through a nasogastric tube or a percutaneous feeding tube.
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Arm title
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S44819 300mg bid | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Experimental | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
S44819
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for oral suspension
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Dosage form: S44819 – 300 mg: sachets of 150 mg twice a day.
Mode of administration: The study medication was administered in the morning and in the evening (during or within 30 minutes following the meal). The interval between two intakes of the study treatment was to be at least 8 hours. Three methods of sachet administration were possible:
- With a glass of water.
- With thickened water, yoghurt, stewed fruit or mashed food.
- Through a nasogastric tube or a percutaneous feeding tube.
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Arm title
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Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Arm type |
Placebo | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Investigational medicinal product name |
Placebo
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Investigational medicinal product code |
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Other name |
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Pharmaceutical forms |
Powder for oral suspension
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Routes of administration |
Oral use
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Dosage and administration details |
Dosage form: Placebo: sachets twice a day.
Mode of administration: The study medication was administered in the morning and in the evening (during or within 30 minutes following the meal). The interval between two intakes of the study treatment was to be at least 8 hours. Three methods of sachet administration were possible:
- With a glass of water.
- With thickened water, yoghurt, stewed fruit or mashed food.
- Through a nasogastric tube or a percutaneous feeding tube.
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Baseline characteristics reporting groups
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Reporting group title |
S44819 150mg bid
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
S44819 300mg bid
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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End points reporting groups
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Reporting group title |
S44819 150mg bid
|
||
Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
S44819 300mg bid
|
||
Reporting group description |
- | ||
Reporting group title |
Placebo
|
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Reporting group description |
- | ||
Subject analysis set title |
Full Analysis Set (FAS)
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Subject analysis set type |
Intention-to-treat | ||
Subject analysis set description |
In accordance with the intention-to-treat principle and the Section 5.2.1 of ICH E9 guideline, all patients of the RS having taken at least one dose of IMP and having at least a value of the primary efficacy endpoint after D5 (excluded). Of note, patients deceased after D5 are included in the FAS.
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End point title |
Modified Rankin Scale score at D90 | ||||||||||||
End point description |
The modified Rankin Scale (mRS) assigns a subjective grading of disability from 0 (No symptom) to 6 (Dead) with reference to pre-stroke activities rather than on observed performance of specific tasks.
This scale had to be administered by a trained and certified rater whether he/she is a medical doctor or not. The rater was to have previous clinical experience with stroke patients and with this scale.
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End point type |
Primary
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End point timeframe |
The mRS was assessed at visits D5, D30, D60, D90 and D105 (follow-up visit) and in case of premature withdrawal.
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Statistical analysis title |
Comparison S44819 150mg bid to Placebo | ||||||||||||
Comparison groups |
S44819 150mg bid v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
380
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.8 [1] | ||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
0.91
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Confidence interval |
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level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
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lower limit |
0.64 | ||||||||||||
upper limit |
1.31 | ||||||||||||
Notes [1] - Two-sided adjusted p-value taking into account Holm adjustment (to be compared to 0.05). |
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Statistical analysis title |
Comparison S44819 300mg bid to Placebo | ||||||||||||
Comparison groups |
S44819 300mg bid v Placebo
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Number of subjects included in analysis |
379
|
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Analysis specification |
Pre-specified
|
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Analysis type |
superiority | ||||||||||||
P-value |
= 0.8 [2] | ||||||||||||
Method |
Regression, Logistic | ||||||||||||
Parameter type |
Odds ratio (OR) | ||||||||||||
Point estimate |
1.17
|
||||||||||||
Confidence interval |
|||||||||||||
level |
95% | ||||||||||||
sides |
2-sided
|
||||||||||||
lower limit |
0.81 | ||||||||||||
upper limit |
1.67 | ||||||||||||
Notes [2] - Two-sided adjusted p-value taking into account Holm adjustment (to be compared to 0.05) |
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Adverse events information
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Timeframe for reporting adverse events |
All emergent adverse events that occurred or worsened or became serious between the first intake and last IMP intake + 3 days (both included)
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Assessment type |
Systematic | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary used for adverse event reporting
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Dictionary name |
MedDRA | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Dictionary version |
21
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Reporting groups
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Reporting group title |
S44819 150mg bid
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Reporting group description |
- | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Reporting group title |
Placebo
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Reporting group description |
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Reporting group title |
S44819 300mg bid
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Reporting group description |
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Frequency threshold for reporting non-serious adverse events: 5% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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Substantial protocol amendments (globally) |
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Were there any global substantial amendments to the protocol? Yes | |||
Date |
Amendment |
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26 Sep 2016 |
Applicable in all countries.
- Implementation of a Data Monitoring Committee of safety in RESTORE Brain study.
- Removal of barrier method of contraception from the acceptable list of contraception methods for women of child-bearing potential
- Addition of a pregnancy test at DEND and in case of withdrawal (WD).
- Clarifications made on exclusion criteria in order to have all results available for inclusion. |
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24 May 2017 |
Applicable in all countries.
- Contraception: collectively the non-clinical toxicological studies did not indicate a risk to the foetus that would have necessitated the requirement for highly effective methods of contraception in clinical trials.
- Update of the list of forbidden treatments in RESTORE Brain study as well as contraceptive methods following complementary results showing that CYP1A2 is the major enzyme involved in S44819 metabolism.
- Selection/inclusion and exclusion criteria following major difficulties in recruitment in all countries involved in the study:
* Inclusion of patients who underwent only brain CT when MRI was not possible has been possible.
* The inclusion of patients with an acute symptomatic ischemic cortical or combined cortical-subcortical lesion responsible for the clinical presentation associated or not with another cerebral ischemic lesions as long as the clinical symptoms, according to the investigator’s judgment, appeared mainly related to the cortical or cortical-subcortical lesion has been possible.
* The maximum age increased up to 85 years (inclusive).
* Selection and inclusion visits possible until 8 days after stroke onset.
* For patients with unknown exact stroke onset time, the time of stroke discovery was considered as time of stroke onset. For these patients, the time interval between last known well and stroke discovery was not to exceed 18 hours. |
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23 Jul 2018 |
Applicable in all countries.
- Update of the list of forbidden concomitant treatments based on scientific elements. |
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Interruptions (globally) |
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Were there any global interruptions to the trial? No | |||
Limitations and caveats |
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Limitations of the trial such as small numbers of subjects analysed or technical problems leading to unreliable data. | |||
None reported |