E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Chronic myeloid leukemia |
Die chronische myeloische Leukämie |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Chronic myeloid leukemia |
Die chronische myeloische Leukämie |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10009016 |
E.1.2 | Term | Chronic myeloid leukemia in remission |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of AOP2014 administered bi-weekly subcutaneously (s.c.) in preventing molecular relapse (loss of MMR) in CML patients, who discontinue ABL tyrosine kinase inhibitor therapy (TKI) in deep molecular remission of MR4 or better (MR4.5, or MR5). |
Evaluation der Effektivität von einmal alle zwei Wochen subkutan injiziertem AOP2014, um ein Rezidiv zu verhindern (Verlust der MMR), in CML Patienten, die die TKI Therapie beendet haben, nach dem Erreichen von zumindest tiefer molekularer Remission MR4 oder besser (MR4.5, oder MR5). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary Objectives: To assess tolerability and toxicity of AOP2014 To assess quality of life before and after TKI discontinuation To evaluate the safety of maintenance therapy with AOP2014 To assess overall survival To explore the value of 95 CD86+pDC / 100000 lymphocytes at baseline in predicting risk of molecular relapse (loss of MMR) Explore immunological and genetic biomarkers to study biology of TFR, and identify predictors IFN response. Evaluation of cytokines/chemokines (i.e., IL-6, IFN-α, IL 10, and others)
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Sekundäre Studienziele: Beurteilung der Verträglichkeit und Toxizität von AOP2014 Beurteilung der Lebensqualität vor und nach TKI Beendigung Bewertung der Sicherheit einer Erhaltungstherapie mit AOP2014 Beurteilung des Gesamtüberlebens Erforschung der Rolle von CD86+pDC, die zum Zeitpunkt vor TKI-Therapiepause („Baseline“) zur Prädiktion des Risikos eines molekularen Rezidivs (Verlust der MMR) gemessen werden Erforschung immunologischer und genetischer Biomarker zur Untersuchung der biologischen Grundlagen einer tiefen molekularen Remission und Identifizierung von Prädiktoren einer Interferon Response. Evaluation von Zytokinen/Chemokinen (i.e., IL-6, IFN-α, IP 10, u.a.)
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Signed written informed consent form 2.Capability and willingness to comply with study procedures and ability to self-administration of the study drug 3.Male or female aged ≥ 18 years 4.At least three years of TKI therapy 5.BCR-ABL-positive, chronic phase CML patients with a transcript level according to the international scale (IS) of at least MR4, or better (MR4.5, MR5). MR4 is defined as (i) detectable disease ≤0.01% BCR-ABL IS or (ii) undetectable disease in cDNA with ≥10,000 ABL or ≥24,000 GUS transcripts for at least one year. There have to be at least three consecutive PCR-results with MR4 or better within the last year (+ 2 months) before study entry. The latest of these PCRs must be a confirmatory MR4 measurement prior to randomization by the EUTOS-certified Study Reference Laboratories for PCR (BCR-ABL mRNA). No PCR-results in the last year before randomization can be worse than MR4. If the last PCR was not done within last two months from baseline (day 0) in an EUTOS-certified Study Reference Laboratory, the PCR sample must be sent to an EUTOS-certified Study Reference Laboratory at screening. 6.Patients who had failed to discontinue TKI in a prior discontinuation attempt are eligible for this protocol, if they fulfil criterion 5 after retreatment with TKI. A prior TKI discontinuation failure must be specifically indicated at inclusion and documented 7.Adequate organ function: especially total bilirubin, lactate dehydrogenase [LDH], aspartate aminotransferase [AST], alanine aminotransferase [ALT] and coagulation parameters ≤ 2 × upper limit of normal (ULN) 8.Adequate hematological parameters: platelet count ≥100×1000000000/L; white blood cell count ≥2.5×1000000000/L; lymphocytes ≥1.0×1000000000/L; hemoglobin≥9.0 g/dL or 5.59 mmol/L 9.Female patients with reproductive potential must agree to maintain highly effective methods of contraception by practicing abstinence or by using at least two methods of birth control from the date of consent through the end of the study. If abstinence could not be practiced, a combination of hormonal contraceptive (oral, injectable, or implants) and a barrier method (condom, diaphragm with a vaginal spermicidal agent) has to be used. Male patients must agree to use condoms during study participation. 10.Negative serum pregnancy test in women of childbearing potential. 11.Date of diagnosis of CML confirmed by laboratory PCR must be known. |
1.Schriftliche Einverständniserklärung 2.Fähigkeit und Bereitschaft zur Einhaltung der Studienabläufe und zur Selbstverabreichung der Studienmedikation 3.Männer oder Frauen, Alter ≥ 18 Jahre 4.Mindestens 3 Jahre TKI-Therapie 5.BCR-ABL positive CML-Patienten mit einer Transkriptlast von MR4 oder besser (MR4.5, MR5) gemäß internationaler Skala (IS). MR4 ist definiert als (i) nachweisbare Erkrankung ≤0.01% BCR-ABL IS oder (ii) in der cDNA nicht nachweisbare Erkrankung bei ≥10,000 ABL oder ≥24,000 GUS Transkripte seit mindestens einem Jahr. Es müssen mindestens drei aufeinanderfolgende PCR Ergebnisse mit MR4 oder besser aus dem letzten Jahr (+2 Monate) vor Studieneintritt vorliegen. Die aktuellste von diesen PCRs muss eine bestätigende MR4 Messung aus einem der EUTOS-zertifizierten Studien-Referenz-Labore sein. Keines der PCR Ergebnisse innerhalb des letzten Jahres ab Randomisation darf schlechter als MR4 sein. Eine PCR Probe muss dann zum Screening an ein EUTOS-zertifiziertes Studien-Referenz-Labor versendet werden, wenn keine aktuelle letzte PCR Bestimmung aus einem EUTOS- zertifizierten Studien-Referenz-Labor innerhalb der letzten zwei Monate zur Baseline (Tag 0) vorliegt. 6.Patienten mit einem vorherigen, aber fehlgeschlagenen TKI Abbruchversuch können eingeschlossen werden, wenn Sie nach Wiederaufnahme der TKI Behandlung das Kriterium 5 erfüllen. Ein voriger fehlgeschlagener TKI Abbruchversuch muss bei Einschluss des Patienten dokumentiert werden. 7.Adäquate Organfunktionen: insbesondere Bilirubin, Laktatdehydrogenase [LDH], Aspartat-Aminotransferase [AST], Alanin-Aminotransferase [ALT], und Koagulationsparameter 2 x über Normalwert (ULN) 8.Adäquate Blutwerte: Thrombozyten ≥100×1000000000/L; Leukozyten ≥2.5×1000000000/L; Lymphozyten ≥1.0×1000000000/L; Hämoglobin ≥9.0 g/dL oder 5.59 mmol/L 9.Weibliche Patienten mit Reproduktionspotential müssen einer hoch effektiven Methode der Empfängnisverhütung zustimmen, entweder durch Praktizieren von Abstinenz oder durch Verwendung von mindestens zwei Methoden der Empfängnisverhütung ab dem Zeitpunkt der Einwilligung bis zum Ende der Studie. Wenn Abstinenz nicht praktiziert wird, dann sollte eine Kombination von hormonellen Verhütungsmitteln (entweder oral, inijzierbare oder Implantate) und Barrieremethoden (Kondom, Diaphragma mit einem vaginalen Spermizid) verwendet werden. Männliche Patienten müssen einwilligen, während der Dauer der Studienteilnahme ein Kondom zu verwenden. 10.Bei gebärfähigen Frauen muss ein negativer Serum Schwangerschaftstest vorliegen. 11.Der Tag der CML Diagnose bestätigt durch eine PCR Analyse muss bekannt sein. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Rare variants of BCR-ABL not quantifiable by RT-PCR according to the international scale (IS) 2.Current or previous autoimmune diseases requiring treatment 3.Immunosuppressive treatment of any kind, tranplant recipients 4.Prior allogeneic stem cell transplantation 5.Prior pegylated IFN therapy. Prior low dose conventional IFN treatment with ≤ 3 x 3 Mio I.E. / week for less than 1 year is acceptable 6.History of TKI resistance within the last 4 years of TKI therapy 7.History of accelerated phase or blast crisis 8. Hypersensitivity/allergy to the active substance or excipients of the formulation 9.Severe hepatic dysfunction or decompensated cirrhosis 10.End stage renal disease (GFR<15ml/min) 11.Thyroid disease that cannot be controlled by conventional therapy 12 Uncontrolled diabetes mellitus 13.Epilepsy or other disorders of the central nervous system 14.Severe cardiac disease history including unstable or uncontrolled cardiac disease in the previous 6 months 15.Uncontrolled hypertension 16.Any history of retinopathy e.g. retinal detachment, degeneration or thromboembolic events 17.Clinically significant concomitant diseases or conditions, which, in the opinion of the investigator, would lead to an unacceptable risk for the patient to participate in the study (please refer also to the actual Investigator Brochure) 18.Other malignancy, except adequately treated superficial bladder cancer, basal or squamous cell carcinoma of the skin, or other cancer(s) for which the patient has been disease free for more than 3 years 19.Active or uncontrolled infections at the time of randomization 20.Pregnant and/or nursing women 21.Use of antibiotic therapy within the last 2 weeks prior to randomization 22.Concurrent use of molecular targeted therapy 23.Tested HIV sero-positivity or tested active hepatitis B or C infection 24.Participation in another clinical study with other investigational drugs within 14 days prior to randomization 25.Vaccination within 1 month prior to randomization 26.Any medical, mental, psychological or psychiatric condition (particularly severe depression, suicidal ideation or suicide attempt) that in the opinion of the investigator would not permit the patient to complete the study or comply to study procedures 27.Drug and/or alcohol abuse |
1.Seltene Mutationen / BCR-ABL Varianten, die über RT-PCR gemäß internationaler Skala (IS) nicht quantifizierbar sind. 2.Aktuelle oder vorherige Autoimmunerkrankung, die behandelt werden muss. 3.Jegliche immunsuppressive Therapie, Patienten mit Organtransplantaten 4.Vorherige allogene Stammzelltransplantation 5.Vorgeschichte einer Therapie mit pegyliertem IFN. Eine vorherige Therapie mit konventionellem IFN in einer niedrigen Dosis (z.B. von ≤ 3 x 3 Mio I.E. / Woche) über weniger als 1 Jahr wird akzeptiert 6.Vorgeschichte einer TKI-Resistenz innerhalb der letzten 4 Jahre unter TKI Therapie 7.Vorgeschichte einer akzelerierten Phase oder einer Blastenkrise 8.Überempfindlichkeit / Allergie gegen den Wirkstoff oder gegen Hilfsstoffe des Präparates 9.Schwere hepatische Funktionsstörung oder dekompensierte Zirrhose 10.Terminale Niereninsuffizienz (GFR<15ml/min) 11.Schilddrüsenerkrankung, die nicht mit einer konventionellen Therapie kontrolliert werden kann 12.Unkontrollierter Diabetes mellitus 13.Epilepsie oder andere Störungen des Zentralnervensystems 14.Jegliche Vorgeschichte einer schweren Herzerkrankung einschließlich instabiler oder unkontrollierter Herzerkrankung innerhalb der letzten 6 Monate 15.Unkontrollierter Bluthochdruck 16.Jegliche Vorgeschichte einer Retinopathie, z.B. Netzhautablösung, -degeneration oder thrombembolische Ereignisse 17.Auftreten klinisch signifikanter Begleiterkrankungen, Zustände oder Befunde, die nach Ansicht / in Ermessen des Prüfarztes zu einem nicht akzeptablen Risiko für den Patienten bei Teilnahme an der Studie führen würde (s.a. dazu die aktuelle Prüferinformation, IB). 18.Vorgeschichte oder Auftreten einer anderen Malignität, mit Ausnahme eines adäquat behandelten oberflächlichen Blasenkrebses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oder andere Arten von Krebs, wenn der Patient seit mehr als 3 Jahren krankheitsfrei ist 19.Aktive oder unkontrollierte Infektionen zum Zeitpunkt der Randomisierung 20.Schwangere und/oder stillende Frauen 21.Anwendung einer Therapie mit Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Randomisierung 22.Gleichzeitige Anwendung einer zielgerichteten molekularen Therapie 23.Geprüfte HIV Diagnose oder geprüfte aktive Hepatitis B oder C Infektion 24.Teilnahme an einer anderen Arzneimittelstudie innerhalb 14 Tagen vor Randomisierung 25.Impfung innerhalb eines Monats vor Randomisierung 26.Jegliche medizinische, mentale, psychologische oder psychiatrische Beeinträchtigung (vor allem schwere Depressionen, Suizidgedanken oder Selbstmordversuch), die es dem Patienten nach Ansicht des Prüfarztes nicht ermöglicht, die Studie durchzuführen oder sich an die Abläufe der Studie zu halten. 27.Alkohol- oder Drogenmissbrauch |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint is molecular relapse free survival, RFS 7 months after randomization. |
Primärer Endpunkt ist die molekulare rezidivfreie Überlebenszeit (RFS) nach 7 Monaten ab Randomisierung
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
7 months after randomization. |
7 Monate nach der Randomisierung. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
• RFS 13 months after randomization • RFS 25 months after randomization • Safety, tolerability and toxicity based on incidences of adverse events, serious adverse events • Quality of life (QoL) • To explore the value of 95 CD86+pDC / 100000 lymphocytes at baseline (before TKI stop) as a predictor of RFS • Overall survival • Explore immunological and genetic biomarkers to study biology of TFR, and identify predictors IFN response • Evaluation of cytokines/chemokines (i.e., IL-6, IFN-α, IL 10, and others) • Kinetics of BCR-ABL transcript level over time after TKI stop |
• RFS 13 Monate nach der Randomisierung • RFS 25 Monate nach der Randomisierung • Sicherheit, Tolerabilität und Toxizität basierend auf der Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen • Lebensqualität (QoL) • Erforschung der CD86+pDC an „Baseline“ (vor TKI Stopp) als Prädiktor für RFS • Gesamtüberlebenszeit • Erforschung immunologischer und genetischer Biomarker um die biologischen Grundlagen der TFR zu untersuchen und Prädiktoren für die IFN-Response zu identifizieren. • Evaluation von Zytokinen / Chemokinen (i.e., IL-6, IFN-α, IP 10, u.a.) • Kinetik der BCR-ABL Transkriptlast im Verlauf nach dem Absetzen der TKI |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
7, 13 and 25 months after randomization |
7, 13 und 25 Monate nach der Randomisierung |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | Yes |
E.8.2.3.1 | Comparator description |
Keine Therapie / Überwachung |
no treatment/ surveillance |
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E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 25 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 5 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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Last Visit of the patient and data base closure |
Letze Visite des letzten Patienten und Datenbankschluss |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 1 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 1 |