E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Systemic Lupus Erythematosus |
Lupus eritematoso sistémico |
|
E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease in which the body's immune system mistakenly attacks healthy tissue |
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune en la que el sistema inmune ataca erróneamente alos tejidos sanos |
|
E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Immune System Diseases [C20] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10042945 |
E.1.2 | Term | Systemic lupus erythematosus |
E.1.2 | System Organ Class | 10028395 - Musculoskeletal and connective tissue disorders |
|
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the clinical efficacy of GDC-0853 in combination with standard of care (SOC) |
Evaluar la eficacia clínica de GDC-0853 en combinación con SOC |
|
E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
•To evaluate the clinical efficacy of GDC-0853 over time using the Systemic Lupus Erythematosus Responder Index (SRI-4) as a standardized disease activity measure •To evaluate if patients with high plasmablast signature levels have an enhanced clinical response to GDC-0853 relative to patients with low levels •To evaluate the safety of GDC-0853 in combination with SOC therapy in patients with moderate to severe active SLE •To characterize the pharmacokinetics (PK) of GDC-0853 in patients using a population PK approach |
- Evaluar la eficacia clínica de GDC-0853 a lo largo del tiempo utilizando SRI-4 como medida estandarizada de la actividad de la enfermedad. - Evaluar si los pacientes con niveles elevados de huellas de plasmoblastos tienen una respuesta clínica aumentada a GDC-0853 en relación con los pacientes con niveles bajos. - Evaluar la seguridad de GDC-0853 en combinación con el tratamiento SOC en pacientes con LES activo de moderado a grave. - Caracterizar la farmacocinética de GDC-0853 en los pacientes con un enfoque FC de población |
|
E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
- Age 18−75 years, inclusive - Fulfilment of SLE classification criteria according to either the current American College of Rheumatology (ACR) or Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC) criteria at any time prior to or at screening - At least one serologic marker of SLE at screening as follows: positive antinuclear antibody (ANA) test by immunofluorescent assay with titer >= 1:80; or positive anti-double-stranded DNA (anti-dsDNA) antibodies; or positive anti-smith antibody - At both screening and Day 1, moderate to severe active SLE, defined as meeting all of the following: Safety of Estrogen in Lupus Erythematosus National Assessment-SLE Disease Activity Index (SELENA-SLEDAI) score >=6 (with clinical SELENA-SLEDAI score >= 4.0); Physician’s global assessment >= 1.0 (out of 3); and currently receiving at least one standard oral treatment for SLE - If on an oral corticosteroids (OCS), the dose must be <= 40 mg/day prednisone (or equivalent,) and must have been stable for at least 2 weeks prior to screening as well as during screening - If on anti-malarial or immunosuppressive therapies, may only be receiving medications from the following list within the specified dose range; dose and route of administration must be stable for 8 weeks prior to screening as well as during screening: •Azathioprine: 1 to 2.5 mg/kg/day •Methotrexate: 7.5 to 25 mg/week •Mycophenolate mofetil: 500 to 2500 mg/day •Mycophenolic sodium: 360 to 1800 mg/day •Hydroxychloroquine: 200 to 400 mg/day •Chloroquine: 100 to 250 mg/day - For women of childbearing potential: agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use contraceptive methods that result in a failure rate of < 1% per year during the study treatment period and for a minimum of 60 days after the last dose of study drug or longer as required by local requirements for other standard of care medications - For men: agreement to remain abstinent (refrain from heterosexual intercourse) or use contraceptive measures, and agreement to refrain from donating sperm that together result in a failure rate of < 1% per year during the treatment period and for at least 120 days (16 weeks) after the last dose of study treatment |
- Tener de 18 a 75 años de edad, ambas inclusive. - Cumplir con los criterios de clasificación del LES de acuerdo a los criterios del Colegio Americano de Reumatología (American College of Rheumatology, ACR) o las Clínicas internacionales colaboradoras en el lupus sistémico (SLICC) en cualquier momento antes de o durante la selección. - Al menos un marcador serológico del LES en la selección, como se muestra a continuación: Prueba positiva de anticuerpos antinucleares (ANA) mediante un ensayo de inmunofluorescencia con un título >=1:80; o Anticuerpos positivos contra el ADN de doble hélice (ADNdh); o Anticuerpos positivos anti-Smith. - En la selección y en el día 1, presentar LES de moderado a grave, lo que se define como cumplir todos los criterios siguientes:Tener una puntuación de >=6 en la Evaluación nacional de seguridad de los estrógenos en lupus eritematoso e índice de actividad de la enfermedad para el LES (SELENA-SLEDAI) (con una puntuación clínica de la SELENA-SLEDAI de <=4,0); Evaluación global del médico de >=1,0 (de 3); y Recibir actualmente al menos un tratamiento oral estándar para el LES. - Si el paciente recibe un tratamiento de CO, la dosis debe ser <=40 mg/día de prednisona (o equivalente) y debe haberse mantenido estable durante al menos 2 semanas antes de la selección y durante la selección. - Si el paciente recibe un tratamiento antipalúdico o inmunodepresor,solo podr recibir medicamentos de la lista siguiente con la dosis indicada. La dosis y la vía de administración deben mantenerse estables durante las 8 semanas antes de la selección y durante la selección: * Azatioprina: de 1 a 2,5 mg/kg/día * Metotrexato: de 7,5 a 25 mg/semana * Micofenolato de mofetilo: de 500 a 2500 mg/día.*Micofenolato sódico: de 360 a 1800 mg/día *Hidroxicloroquina: de 200 a 400 mg/día.*Cloroquina: de 100 a 250 mg/día - En el caso de mujeres en edad fértil:aceptación de mantener la abstinencia sexual (evitar relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos con un índice de fallo del < 1 % al año durante el periodo de tratamiento del estudio y durante un mínimo de 60 días tras la última dosis del fármaco del estudio, o más, según los requisitos locales para otros medicamentos de la práctica clínica habitual. - En el caso de los hombres: aceptación de mantener la abstinencia sexual (evitar relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas y aceptar no donar esperma cuya combinación resulte en un índice de fallo del 1 % al año durante el periodo del tratamiento y durante al menos 120 días (16 semanas) tras la última dosis del tratamiento del estudio. Los varones deben abstenerse de donar esperma durante este mismo periodo |
|
E.4 | Principal exclusion criteria |
- Evidence of lupus nephritis - Neuropsychiatric or central nervous system lupus manifestations, including but not limited to: seizure, psychosis, or acute confusional state within 52 weeks of screening - Estimated glomerular-filtration rate < 30 mL/min or on chronic renal replacement therapy - History of receiving a solid organ transplant - Newly diagnosed (within the last 24 weeks) transverse myelitis - History of anti–phospholipid antibody syndrome with or without associated consumptive coagulopathy at any time; presence of anti-phospholipid antibodies or a history of fetal loss - Evidence of active, latent, or inadequately treated infection with Mycobacterium tuberculosis (TB) - Significant and uncontrolled medical disease within the 12 weeks prior to screening in any organ system not related to SLE - Concomitant chronic conditions, in addition to SLE, (e.g., asthma, Crohn’s disease) that required oral, intravenous (IV), or intramuscular (IM) steroids or immunosuppressive use in the 24 weeks prior to screening or are likely to require these during the course of the study - History of non-gallstone−related pancreatitis or chronic pancreatitis - Evidence of autoimmune myositis - History of cancer, including hematological malignancy and solid tumors, within 10 years of screening - History of cerebrovascular accident (CVA), or spontaneous intracranial hemorrhage or a history of traumatic intracranial hemorrhage within 10 years or any history of hemorrhagic CVA - History of clinically uncontrolled cardiac arrhythmias; clinically significant ventricular dysrhythmias or risk factors for ventricular dysrhythmias such as long QT syndrome or other genetic risk factors; structural heart disease; coronary heart disease; or family history of sudden unexplained death or cardiac ion channel mutations - Current treatment with medications that are well known to prolong the QT interval with the exception of chloroquine - Any condition possibly affecting oral drug absorption - Need for systemic anticoagulation with warfarin, other oral or injectable anticoagulants, or anti-platelet agents - Known bleeding diathesis and any history of hospitalization or transfusion for a GI bleed - History of or currently active primary or secondary immunodeficiency, including known history of HIV infection or IgG < 500 mg/dL - History of recurrent bacterial, viral, mycobacterial, or fungal infections and any history of opportunistic infections assessed by Investigator - History of severe and/or disseminated viral infections, particularly herpes viruses, such as HSV1, HSV2, varicella zoster virus (VZV), cytomegalovirus - Evidence of chronic and/or active hepatitis B or C - Use of any of the medications, herbal supplements, or foods within 1 week or 5 half-lives, whichever is longer, prior to screening, on the basis of possible drug interactions with GDC-0853 - Any uncontrolled, clinically significant, laboratory abnormality and ECG findings that would affect safety, interpretation of study data, or the patient’s participation in the study |
- Evidencia de lupus eritematoso -Manifestaciones de lupus en el sistema nervioso central o neuropsiquiátricas, incluidas, entre otras: crisis epiléptica, psicosis o estado de confusión agudo, en las 52 semanas previas a la selección. - Tasa de filtración glomerular estimada <30 ml/min o en el tratamiento de reemplazo renal crónico. - Antecedentes de recepción de un trasplante de órgano sólido. - Mielitis transversa recientemente diagnosticada (en las últimas 24 semanas) - Antecedentes de pancreatitis o pancreatitis crónica sin cálculos biliares -Pruebas de miositis autoinmune -Antecedentes de cáncer, que incluyen neoplasias hematológicas y tumores sólidos, en los 10 años previos a la selección -Antecedentes de accidente cerebrovascular (ACV) en los 10 años anteriores o cualquier antecedente de ACV hemorrágico - Cualquier antecedente de hemorragia intracraneal espontánea o antecedente de hemorragia intracraneal traumática en los 10 años anteriores -Antecedentes de arritmias cardíacas clínicamente no controladas; arritmias ventriculares clínicamente significativas o factores de riesgo de arritmias ventriculares, como síndrome de QT largo u otros factores de riesgo genético, cardiopatía estructural,cardiopatía coronaria o antecedentes familiares de muertes repentinas sin explicación o mutaciones en el canal iónico cardíaco - Tratamiento actual con medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT, a excepción de la cloroquina - Cualquier afección que pueda afectar la absorción oral del fármaco - Necesidad de anticoagulación sistémica con warfarina, otros anticoagulantes orales o inyectables o agentes antiplaquetarios - Diátesis hemorrágica conocida o cualquier antecedente de hospitalización o transfusión por sangrado GI - Antecedentes de inmunodeficiencia primaria o secundaria o actualmente activa, incluidos los antecedentes conocidos de infección por el VIH o IgG < 500 mg/dl - Antecedentes de infecciones bacterianas, víricas, micobacterianas o fúngicas recurrentes o cualquier antecedente de infecciones oportunistas evaluada por el IP - Antecedentes de infecciones víricas graves y/o diseminadas, especialmente virus de herpes, como VHS1, VHS2, virus de la varicela zóster (VVZ), citomegalovirus - Evidencias de hepatitis B o C crónica y/o activa - El uso de cualquier otra medicación, suplementos de herboristería o alimentos contemplados a continuación o en el Manual de farmacia en 1 semana o 5 semividas antes de la selección , lo que sea más prolongado, sobre la base de las posibles interacciones farmacológicas con GDC-0853 - Cualquier anomalía significativa no controlada clínicamente, resultados de laboratorio anormales y resultados ECG que pudiera afectar a la seguridad y a la interpretación de los datos del estudio, así como a la participación del paciente en el mismo |
|
E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
1. SRI-4 response at Week 48 |
1. Respuesta SRI-4 en la semana 48 |
|
E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. SRI-4 response at Week 48 with a sustained reduction of OCS dose to < 10 mg/day and <= Day 1 dose during Week 36 through Week 48 2. SRI-4 response at Week 24 with a sustained reduction of OCS dose to < 10 mg/day and <= Day 1 dose during Week 12 through Week 24 3. SRI-4 response at Week 24 4. Incidence of adverse events using the National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) scale to grade adverse events 5. Changes in vital signs, physical findings, electrocardiogram (ECGs), and clinical laboratory results following GDC-0853 administration 6. Area under the concentration time−curve from time 0 to time t (AUC0-t) 7. Maximum concentration observed (Cmax) 8. Time to maximum concentration (tmax) 9. Steady-state concentration at the end of a dosing interval (Ctrough) 10. Half-life (t1/2) 11. Apparent clearance (CL/F) |
1.Respuesta SRI-4 en la semana 48 con una reducción constante de la dosis de CO a <10 mg/día y <=la dosis del día 1 durante la semana 36 hasta la semana 48 - Respuesta SRI-4 en la semana 24 con una reducción constante de la dosis de CO a <10 mg/día y <= la dosis del día 1 durante la semana 12 hasta la semana 24 - Respuesta SRI-4 en la semana 24 4. Incidencia de acontecimientos adversos empleando la escala CTCAE del NCI para medir acontecimientos adversos. 5. Cambios en las constantes vitales, los ECG y los resultados clínicos de laboratorio tras la administración de GDC-0853. 6. ABC0-t área bajo la curva de concentración-tiempo desde el momento 0 al momento t 7. Cmáx concentración máxima observada 8. tmáx tiempo hasta la concentración máxima 9. concentraciónen estado estacionario al final de un intervalo de dosificación 10. T1/2 semivida 11. CL/F aclaramiento aparente |
|
E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Week 48 2-3. Week 24 4-5. Up to 60 weeks 6-11. Pre dose at Week 1, Week 4, Week 24, and Week 48; at unscheduled or flare or early termination visit |
1. Semana 48 2-3. Semana 24 4-5. Hasta semana 60 6-11. Pre dosis en la semana 1 , semana 4, semana 24 y la semana 48 ; en la visita no programada o visita por exacerbación sin programar o visita de terminación anticipada |
|
E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 30 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Brazil |
Bulgaria |
Chile |
Colombia |
France |
Germany |
Korea, Republic of |
Mexico |
Portugal |
Spain |
Taiwan |
United Kingdom |
United States |
|
E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The end of study is defined as the last patient, last safety follow-up visit in this protocol, last patient to discontinue from the study, or the last patient enrolled into an OLE, if initiated, whichever occurs latest. |
El final del estudio se define como el último paciente, la última visita de seguimiento de seguridad de este protocolo, el último paciente que interrumpa su participación en el estudio o, si se inicia, el último paciente inscrito en el estudio de OLE, lo que ocurra más tarde. |
|
E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |