| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) / internal tandem duplication (ITD) (FLT3/ITD) acute myeloid leukemia (AML) in first morphologic complete remission (CR1) that has been treated with allogeneic hematopoietic stem cell transplant (HCT)
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| Tyrosine kinase 3 de type FMS [FLT3] / duplication en tandem interne [ITD] (FLT3/ITD) leucémie aigüe myéloïde (LAM) en 1ère rémission complète (RC1) ayant bénéficié d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCS) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| AML is cancer of myeloid line of blood cells characterized by rapid growth of abnormal white blood cells that accumulate in bone marrow and interfere with production of normal blood cells |
| LMA est un cancer de la lignée myéloïde des leucocytes qui se caractérise par un envahissement médullaire de cellules immatures dû à un blocage de maturation des globules blancs dans la moelle osseuse |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000886 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to compare relapse-free survival (RFS) between participants with FLT3/ITD AML in CR1 who undergo HCT and are randomized to receive gilteritinib or placebo beginning after the time of engraftment for a two year period |
| Le principal objectif de cette étude est de comparer la SSR chez les participants atteints de LAM à mutation FLT3/ITD en 1ère rémission complète (RC1) ayant bénéficié d'une GCS randomisés pour recevoir un traitement par gilteritinib ou placebo commençant après la greffe, pendant une période de deux ans. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1.To determine the safety and tolerability of gilteritinib after HCT.
2.To compare overall survival (OS), non-relapse mortality (NRM) and event-free survival (EFS) (where events include relapse, death, stopping therapy and administration of donor lymphocyte infusion (DLI) or new therapy for suspicion of disease) in participants treated with gilteritinib as maintenance therapy after HCT compared to those treated with placebo.
3.To compare 6-month cumulative incidence of grades II-IV and III-IV acute graft-versus host disease (GVHD) and 12-month and 24-month cumulative incidence of mild, moderate, and severe GVHD in participants treated with gilteritinib as maintenance therapy after HCT compared to those treated with placebo.
4.To examine the effect of pre- and post-transplant MRD on RFS and OS.
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1. Déterminer la tolérance et la sécurité d'emploi du gilteritinib après GCS.
2. Comparer la survie globale (SG), la mortalité non liée à une récidive (MNR) et la survie sans événement (SSE) (les événements incluant les récidives, décès, arrêt de traitement et administration de perfusion de lymphocytes de donneur (PLD) ou tout nouveau traitement pour suspicion de maladie) chez les participants traités par gilteritinib en traitement d'entretien après GCS par rapport à ceux traités par placebo.
3. Comparer l'incidence cumulée à 6 mois de maladie du greffon contre l’hôte (GVH) aigüe de grades II-IV et III-IV et l'incidence cumulée à 12 et 24 mois de maladie GVH légère, modérée et sévère chez les participants traités par gilteritinib en traitement d'entretien après GCS par rapport à ceux traités par placebo.
4. Examiner l'effet de la MRM pré- et post-greffe sur la SSR et la SG. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Subject is suitable candidate for HCT and has an acceptable source of allogeneic donor stem cells, as defined per institutional practice (allogeneic HCT for any donor source [matched sibling, unrelated donor (URD), mismatched URD, related haploidentical, or umbilical cord blood] and any graft source [umbilical cord, BM, peripheral blood (PB)], and any conditioning [myeloablative conditioning (MAC), reduced intensity conditioning (RIC), or non-myeloablative conditioning (NMA)] will be permitted).
2.IRB/IEC approved written ICF and privacy language obtained from the participant or legally authorized representative prior to any study-related procedures
3.Subject is legal adult by local regulation at the time of signing ICF
4.Subject consents to allow access to his or her diagnostic BM aspirate or PB sample and/or the DNA derived from that sample, if available.
5.Subject has confirmed, morphologically documented AML in CR1. For the purposes of registration, CR1 will be defined as < 5% blasts in the BM with no morphologic characteristics of acute leukemia (e.g., Auer Rods) in the BM with no evidence of extramedullary disease such as central nervous system involvement or granulocytic sarcoma.
a.Subject has not received more than 2 cycles of induction chemotherapy to achieve CR1.
b.Subjects with CR with incomplete count recovery (CRp or CRi) are allowed. Incomplete platelet recovery (CRp) is defined as CR with platelet count < 100 x 109/L. Incomplete hematologic recovery (CRi) is defined as CR with residual neutropenia < 1 x 109/L with or without complete platelet recovery. RBC and platelet transfusion independence is not required.
c.The maximum time allowed from establishment of CR1 to registration is 12 months.
6.Subject has presence of the FLT3/ITD activating mutation in the BM or PB as determined by the local institution at diagnosis.
7.Subject must meet the following criteria as indicated on the clinical laboratory tests:
a.Serum creatinine within normal range, or if serum creatinine outside normal range, then glomerular filtration rate (GFR) > 40 mL/min/1.73m2 as calculated with the Cockcroft-Gault equation with adjustment if total body weight is ≥ 125% of ideal body weight.
b.Total bilirubin (TBL) ≤ 2.5 mg/dL, except for participants with Gilbert’s syndrome.
c.Serum AST and/or alanine aminotransferase (ALT) < 3 x institutional upper limit of normal (ULN).
d.Serum potassium and magnesium greater than the institutional lower limit of normal (LLN).
8.Subject has left ventricular ejection fraction at rest ≥ 40%.
9.Subject has diffusing capacity of the lung for carbon monoxide (DLCO) (corrected for hemoglobin), forced expiratory volume in 1 second (FEV1), and forced vital capacity (FVC) > 50% predicted.
For all Registration Inclusion Criteria, see protocol.
For a list of Randomization Eligibility Criteria and Randomization Inclusion Criteria, see protocol. |
1 Participant considéré comme candidat approprié pour une GCS et ayant une source acceptable de cellules souches de donneur allogéniques, telle que définie par la pratique institutionnelle (les GCS allogéniques de toute source de donneur [donneur compatible de la même fratrie, donneur non apparenté (DNA), DNA moins compatible, haplo-identique apparenté ou sang de cordon ombilical] et de toute source de greffe [cordon ombilical, MO, sang périphérique (SP)], et de tout conditionnement [conditionnement myéloablatif (CMA), conditionnement d'intensité réduite (CIR) ou conditionnement non-myéloablatif (NMA)] seront autorisées).
2 Formulaire de consentement éclairé écrit approuvé par le comité d'éthique fournis par le participant ou son représentant légal avant toute activité liée à l'étude
3 Participant considéré comme légalement adulte d'après les réglementations locales au moment de l'obtention du formulaire de consentement éclairé (FCE)
4 Consentement du participant à laisser l'accès à son échantillon diagnostique de ponction-aspiration de MO ou de sang périphérique et/ou à l'ADN dérivé de cet échantillon, s'il est disponible
5 LAM en CR1 confirmée et morphologiquement documentée. À des fins d'enregistrement, la CR1 sera définie comme la présence de < 5 % de blastes dans la MO sans caractéristique morphologique de leucémie aiguë (par exemple, bâtonnets d'Auer) dans la MO, sans évidence d'atteinte extramédullaire telle qu'une atteinte du système nerveux central ou un sarcome granulocytaire:
a. Le participant n'a pas reçu plus de 2 cycles de chimiothérapie d'induction pour atteindre la CR1. Les cycles d'induction peuvent être les mêmes traitements ou des traitements différents. Les traitements peuvent contenir des agents classiques et/ou des agents expérimentaux.
b. Les participants en RC avec récupération incomplète des numérations (RCp ou RCi) sont autorisés. La récupération incomplète du nombre de plaquettes est définie comme une RC associée à une numération plaquettaire < 100 x 109/l. La récupération hématologique incomplète (RCi) est définie comme une RC avec une neutropénie résiduelle < 1 x 109/l avec ou sans récupération plaquettaire complète. L'indépendance par rapport à des transfusions de culots globulaires ou de plaquettes n'est pas exigée.
c. Le temps maximum autorisé pour l'établissement de la RC1 jusqu'à l'enregistrement est de 12 mois.
6 Présence d'une mutation activatrice FLT3/ITD dans l'échantillon de MO ou de SP, d'après la détermination de l'établissement local au moment du diagnostic
7 Présence des critères suivants, indiqués sur les résultats des analyses biologiques cliniques :
a. Créatininémie dans la plage de valeurs normales ou si en dehors de la plage des valeurs normales, débit de filtration glomérulaire (DFG) > 40 ml/min/1,73m2 d'après le calcul effectué avec l'équation de Cockcroft-Gault avec un ajustement si le poids corporel totale est ≥ 125 % du poids corporel idéal.
b. Bilirubinémie totale (BLT) ≤ 2,5 mg/dl, sauf pour les participants ayant un syndrome de Gilbert.
c. Taux sérique d'aspartate aminotransférase (ASAT) et/ou d'alanine aminotransférase (ALAT) < 3 x limite supérieure de la normale (LSN) institutionnelle.
d. Taux sérique de potassium et de magnésium supérieurs à la limite inférieure de la normale (LIN) institutionnelle.
8 Fraction d'éjection ventriculaire gauche au repos ≥ 40 %.
9 Capacité de diffusion des poumons pour le monoxyde de carbone (DLCO) (corrigée par rapport à l'hémoglobine), volume expiratoire maximum seconde (VEMS), capacité vitale forcée (CVF) > 50 % de la valeur prédite.
Critères d'inclusion relatifs à l'enregistrement: cf. Protocole
Critères d'inclusion relatifs à la randomisation: cf. Protocole
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Participant has had a prior allogeneic transplant.
2.Participant has Karnofsky performance status score < 70% (APPENDIX F).
3.Participant requires treatment with concomitant drugs that are strong inducers of CYP3A4.
4.Participant requires treatment with concomitant drugs that target serotonin 5 hydroxytryptamine receptor 1 (5HT1R) or 5-hydroxytryptamine receptor 2B (5HT2BR) or sigma nonspecific receptor with the exception of drugs that are considered absolutely essential for the care of the participant.
5.Participant has a Fridericia-corrected QT interval (QTcF) > 450 msec (average of triplicate determinations).
6.Participant has long QT Syndrome at screening.
7.Participant has a known infection with human immunodeficiency virus (HIV) as determined by serology or nucleic acid amplification test (NAAT).
8.Participant has active hepatitis B infection as determined by NAAT or surface antigen assay. Participants who have acquired immunity from past exposure (HBcAb positive / HBsAb positive / HBsAg negative) are eligible.
9.Participant has active hepatitis C infection as determined by NAAT. Participants who have had past exposure and have no detectable virus either through spontaneous clearance or treatment are eligible.
10.Participant with uncontrolled infections will be excluded. If a bacterial or viral infection is present, the participant must be receiving definitive therapy and have no signs of progressing infection for 72 hours prior to registration. If a fungal infection is present, the participant must be receiving definitive systemic anti-fungal therapy and have no signs of progressing infection for 1 week prior to registration.
•Progressing infection is defined as hemodynamic instability attributable to sepsis or new symptoms, worsening physical signs or radiographic findings attributable to infection.
•Persisting fever without other signs or symptoms will not be interpreted as progressing infection.
11.Participant has had a myocardial infarction within 6 months prior to registration or New York Heart Association (NYHA) Class III or IV heart failure (APPENDIX D), uncontrolled angina, severe uncontrolled ventricular arrhythmias, or electrocardiographic evidence of acute ischemia.
For all Registration Exclusion Criteria, see protocol.
For a list of Randomization Exclusion Criteria, see protocol |
1. Antécédents de greffe allogénique.
2. Score d'indice de performances de Karnofsky < 70 % (voir protocole, APPENDIX F)
3. Nécessité d'un traitement concomitant avec des médicaments constituant des inducteurs puissants du CYP3A4.
4. Nécessité d'un traitement concomitant avec des médicaments ciblant les récepteurs 1 de sérotonine 5-hydroxytryptamine (5HT1R) ou les récepteurs 2B de la 5-hydroxytryptamine (5HT2BR) ou le récepteur non spécifique sigma, sauf les médicaments considérés comme absolument essentiels pour la prise en charge du patient.
5. Intervalle QT corrigé selon Fridericia (QTcF) > 450 msec (moyenne de trois mesures).
6. Présence d'un syndrome du QT long à la sélection.
7. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), déterminée par la sérologie et le test d'amplification des acides nucléiques (TAAN).
8. Infection active par le virus de l'hépatite B, déterminée par TAAN ou l'analyse de l'antigène de surface. Les participants ayant acquis une immunité liée à une exposition antérieur (AvHBc positifs / AcHBs positifs / AgHBs négatifs) sont éligibles.
9. Infection active par le virus de l'hépatite C, déterminée par TAAN. Les participants ayant des antécédents d'exposition et n'ayant pas de virus détectable, par élimination spontanée ou après traitement, sont éligibles
10. Présence d'une infection non contrôlée. En cas d'infection bactérienne ou virale, le participant doit recevoir un traitement radical et ne pas présenter de signes de progression de l'infection pendant 72 heures avant l'enregistrement. En cas d'infection fongique, le participant doit recevoir un traitement antifongique radical et ne pas présenter de signes de progression de l'infection pendant 1 semaine avant l'enregistrement.
- Par définition, une infection progressive est une instabilité hémodynamique imputable à une septicémie ou l'apparition de nouveaux symptômes, l'aggravation de signes cliniques ou des données radiographiques imputables à l'infection.
- Une fièvre persistante sans autres signes ou symptômes ne sera pas interprétée comme une infection progressive.
11. Antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'enregistrement ou insuffisance cardiaque de Classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) (voir protocole, APPENDIX D), angor non contrôlé, arythmie ventriculaire non contrôlée sévère ou signes électrocardiographiques d'ischémie aiguë.
Critères de non inclusion relatifs à l'enregistrement: Cf. Protocole
Critères de non inclusion relatifs à la randomisation: Cf. Protocole |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The primary endpoint is RFS, treated as a time to event outcome. The primary analysis will be performed using the intent-to-treat principle so that all randomized participants will be included in the analysis. Leukemia relapse or death will be considered failures for this endpoint, which will be adjudicated by a blinded endpoint review committee. |
| Le critère d'évaluation principal est la SSR, traitée comme un paramètre de délai avant la survenue de l'événement. L'analyse principale sera effectuée sur le principe de l'intention de traiter pour que tous les participants randomisés soient inclus dans l'analyse. La récidive de la leucémie ou le décès seront considérés comme des échecs pour ce critère d'évaluation, ce qui sera jugé par un comité d'examen des critères d'évaluation en aveugle. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The time from randomization to either leukemia relapse or death, whichever comes first. |
| Le temps écoulé entre la randomisation jusqu'à la récidive de la leucémie ou le décès, selon l'événement survenant en premier. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Safety and tolerability
Overall survival (OS)
Non-relapse mortality
Event-free survival (EFS)
Cumulative incidence of acute graft-versus-host disease (GVHD)
Cumulative incidence of chronic GVHD
detection of minimal residual disease (MRD) |
Tolérance et sécurité d'emploi
Survie globale (SG)
Mortalité non liée à une récidive
Survie sans événement (SSE)
Incidence cumulée de maladie GVH aiguë
Incidence cumulée de maladie GVH chronique
Détection de la maladie résiduelle minimale (MRM) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Safety and tolerability - measured from randomization through 30 days after end of study drug.
OS - measured from randomization to date of death from any cause.
Non-relapse mortality - measured from randomization through death.
EFS - measured at 12 and 24 months after randomization.
Cumulative incidence of acute GVHD - measured from randomization through 6 months after randomization
Cumulative incidence of chronic GVHD - measured from randomization through 12 and 24 months after randomization.
Detection of MRD - measured from pre-HCT through 24 months after randomization. |
Tolérance et sécurité d'emploi - mesuré de la randomisation jusqu'à 30 jours apres la find d'etude
Survie globale (SG) - Le temps écoulé entre la randomisation jusqu'à la récidive de la leucémie ou le décès
Mortalité non liée à une récidive - Le temps écoulé entre la randomisation jusqu'à le décès
Survie sans événement (SSE) - mesuré entre12 et 24 mois apres la randomisation
Incidence cumulée de maladie GVH aiguë - mesuré de la randomisation jusqu'à 6 mois apres la randomisation
Incidence cumulée de maladie GVH chronique - mesuré de la randomisation jusqu'à 12 et 24 mois apres la randomisation
Détection de la maladie résiduelle minimale (MRM) - mesuré de pré-GCS jusqu'à 24 mois apres la randomisation
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 51 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| Canada |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Poland |
| Spain |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| End of trial is defined as last-patient-last-contact |
| Dernier contact avec le patient |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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