| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) / internal tandem duplication (ITD) (FLT3/ITD) acute myeloid leukemia (AML) in first morphologic complete remission (CR1) that has been treated with allogeneic hematopoietic stem cell transplant (HCT)
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| Leucemia mieloide acuta (LMA) con tirosinchinasi simil-FMS 3 (FLT3)/duplicazione tandem interna (ITD) (FLT3/ITD) in prima remissione morfologica completa (CR1) che è stata trattata con trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HCT) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| AML is cancer of myeloid line of blood cells characterized by rapid growth of abnormal white blood cells that accumulate in bone marrow and interfere with production of normal blood cells |
| La LMA è un tumore delle cellule del sangue della linea mieloide caratterizzata da una rapida crescita delle cellule bianche del sangue anomale che si accumulano nel midollo spinale e interferisc... |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000886 |
| E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to compare relapse-free survival (RFS) between participants with FLT3/ITD AML in CR1 who undergo HCT and are randomized to receive gilteritinib or placebo beginning after the time of engraftment for a two year period |
| L'obiettivo primario è confrontare la sopravvivenza libera da recidiva (RFS) tra i partecipanti con LMA FLT3/ITD in CR1 che si sottopongono a HCT e sono randomizzati a ricevere gilteritinib o placebo dopo l’attecchimento per un periodo di due anni. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1.To determine the safety and tolerability of gilteritinib after HCT.
2.To compare overall survival (OS), non-relapse mortality (NRM) and event-free survival (EFS) (where events include relapse, death, stopping therapy and administration of donor lymphocyte infusion (DLI) or new therapy for suspicion of disease) in participants treated with gilteritinib as maintenance therapy after HCT compared to those treated with placebo.
3.To compare 6-month cumulative incidence of grades II-IV and III-IV acute graft-versus host disease (GVHD) and 12-month and 24-month cumulative incidence of mild, moderate, and severe GVHD in participants treated with gilteritinib as maintenance therapy after HCT compared to those treated with placebo.
4.To examine the effect of pre- and post-transplant MRD on RFS and OS.
5.To compare incidence and severity with gilteritinib as of infection in participants treated maintenance therapy after HCT compared to those treated with placebo. |
1. Determinare la sicurezza e la tollerabilità di gilteritinib dopo HCT.
2. Confrontare la OS, la NRM e la EFS (dove gli eventi includono recidiva, morte, interruzione della terapia e somministrazione di infusione di linfociti da donatore (DLI) o nuova terapia per sospetto di malattia) nei partecipanti trattati con gilteritinib come terapia di mantenimento dopo HCT rispetto a quelli trattati con placebo.
3. Confrontare l’incidenza cumulativa a 6 mesi della reazione immunologica del trapianto contro l’ospite (GVHD) gradi II-IV e III-IV e l’incidenza cumulativa a 12 mesi e 24 mesi di GVHD cronica lieve, moderata e grave nei partecipanti trattati con gilteritinib come terapia di mantenimento dopo HCT rispetto a quelli trattati con placebo.
4. Esaminare l'effetto della MRD pre- e post-trapianto su RFS e OS.
5. Confrontare l’incidenza e la gravità con gilteritinb relativamente all’infezione nei soggetti trattati con la terapia di mantenimento dopo HCT rispetto a quelli trattati con placebo. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1.Subject is suitable candidate for HCT and has an acceptable source of allogeneic donor cells, as defined per institutional practice (allogeneic HCT for any donor source [matched sibling, unrelated donor (URD), mismatched URD, related haploidentical, or umbilical cord blood] and any graft source [umbilical cord, BM, peripheral blood (PB)], and any conditioning [myeloablative conditioning (MAC), reduced intensity conditioning (RIC), or non-myeloablative conditioning (NMA)] will be permitted).
2.IRB/IEC approved written ICF and privacy language obtained from the participant or legally authorized representative prior to any study-related procedures
3.Subject is legal adult by local regulation at the time of signing ICF
4.Subject consents to allow access to his or her diagnostic BM aspirate or PB sample and/or the DNA derived from that sample, if available.
5.Subject has confirmed, morphologically documented AML in CR1. For the purposes of registration, CR1 will be defined as < 5% blasts in the BM with no morphologic characteristics of acute leukemia (e.g., Auer Rods) in the BM with no evidence of extramedullary disease such as central nervous system involvement or granulocytic sarcoma.
a.Subject has not received more than 2 cycles of induction chemotherapy to achieve CR1.
b.Subjects with CR with incomplete count recovery (CRp or CRi) are allowed. Incomplete platelet recovery (CRp) is defined as CR with platelet count < 100 x 109/L. Incomplete blood count recovery (CRi) is defined as CR with residual neutropenia < 1 x 109/L with or without complete platelet recovery. Red blood cell count (RBC) and platelet transfusion independence is not required.
c.The maximum time allowed from establishment of CR1 to registration is 12 months.
6.Subject has presence of the FLT3/ITD activating mutation in the BM or PB as determined by the local institution at diagnosis.
7.Subject must meet the following criteria as indicated on the clinical laboratory tests:
a.Serum creatinine within normal range, or if serum creatinine outside normal range, then glomerular filtration rate (GFR) > 40 mL/min/1.73m2 as calculated with the Cockcroft-Gault equation with adjustment if total body weight is = 125% of ideal body weight.
b.Total bilirubin (TBL) = 2.5 mg/dL, except for participants with Gilbert’s syndrome.
c.Serum AST and/or alanine aminotransferase (ALT) < 3 x institutional upper limit of normal (ULN).
8.Subject has left ventricular ejection fraction at rest = 40%.
9.Subject has diffusing capacity of the lung for carbon monoxide (DLCO) (corrected for hemoglobin) = 50% predicted and/or forced expiratory volume in 1 second (FEV1), = 50% predicted.
For all Registration Inclusion Criteria, see protocol.
For a list of Randomization Eligibility Criteria and Randomization Inclusion Criteria, see protocol. |
1. Il soggetto è un candidato idoneo al trapianto di cellule ematopoietiche (HCT) e ha una fonte allogenica accettabile, come definito in base alla prassi del centro (è consentito l’HCT allogenico da qualsiasi donatore [fratello o sorella compatibile, donatore non consanguineo (URD), URD non compatibile, consanguineo aploidentico o sangue da cordone ombelicale] e da qualsiasi innesto [cordone ombelicale, midollo osseo (BM), sangue periferico (PB)] e con qualsiasi condizionamento [condizionamento mieloablativo (MAC), condizionamento a intensità ridotta (RIC) o condizionamento non mieloablativo (NMA)]).
2. L’IRB/IEC ha approvato il testo dell’ICF e dell’informativa sulla privacy che il soggetto o il suo legale rappresentante deve firmare prima che possa essere effettuata qualsiasi procedura di studio.
3. Il soggetto è un adulto considerato maggiorenne secondo le normative locali al momento della firma dell’ICF.
4. Il soggetto autorizza l’accesso al suo aspirato di BM o campione di PB prelevato a scopo diagnostico e/o al DNA estratto da quel campione, se disponibile.
5. Il soggetto è affetto da LMA confermata, morfologicamente documentata, in prima remissione completa (CR1). Ai fini dell’arruolamento, per CR1 si intende una concentrazione midollare di blasti <5% in assenza delle caratteristiche morfologiche della leucemia acuta (p. es. corpi di Auer) e senza evidenze di malattia extramidollare come coinvolgimento del sistema nervoso centrale o sarcoma granulocitico.
a. Il soggetto ha ricevuto non più di 2 cicli di chemioterapia di induzione per raggiungere la CR1.
b. È consentito l’arruolamento di soggetti che presentano CR con recupero piastrinico o ematologico incompleto (CRp o CRi). Per recupero piastrinico incompleto (CRp) si intende una CR con conta piastrinica <100 x 109/L. Per recupero emocromo incompleto (CRi) si intende una CR con neutropenia residuale <1 x 109/L, con o senza recupero piastrinico completo. Non è necessario che il soggetto sia indipendente da trasfusioni di conta dei globuli rossi e piastrine.
c. Il periodo di tempo massimo consentito tra l’accertamento della CR1 e l’arruolamento è di 12 mesi.
6. Il soggetto presenta una mutazione attivante FLT3/ITD nel BM o nel PB, come determinato dall’ente locale alla diagnosi.
7. Il soggetto deve presentare i seguenti valori agli esami clinici di laboratorio:
a. creatinina sierica nel range della norma, o qualora i valori della creatinina sierica siano al di fuori della norma, velocità di filtrazione glomerulare (GFR) >40 mL/min/1,73 m2, calcolata mediante equazione di Cockcroft-Gault applicando la correzione per il peso qualora il peso corporeo complessivo sia =125% del peso ideale;
b. bilirubina totale (TBL) =2,5 mg/dL, a eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert;
c. livelli sierici di aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) <3 volte il limite superiore della norma (ULN) secondo la prassi del centro;
8. Il soggetto presenta frazione di eiezione ventricolare sinistra a riposo =40%.
9. Il soggetto presenta capacità di diffusione polmonare al monossido di carbonio (DLCO) (corretta per l’emoglobina) =50% del predetto e/o volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1), =50% del predetto.
Per l’elenco completo dei criteri di inclusione per l’arruolamento, vedere il protocollo.
Per un elenco dei criteri di idoneità per la randomizzazione e dei criteri di inclusione per la randomizzazione, vedere il protocollo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1.Participant has had a prior allogeneic transplant.
2.Participant has Karnofsky performance status score < 70% (APPENDIX F).
3.Participant requires treatment with concomitant drugs that are strong inducers of CYP3A (APPENDIX H) within 14 days of start of study drug.
4.Participant requires treatment with concomitant drugs that target serotonin 5 hydroxytryptamine receptor 1 (5HT1R) or 5-hydroxytryptamine receptor 2B (5HT2BR) or sigma nonspecific receptor with the exception of drugs that are considered absolutely essential for the care of the participant.
5.Participant has a Fridericia-corrected QT interval (QTcF) > 450 msec (average of triplicate determinations) per central read.
6.Participant has long QT Syndrome at screening.
7.Participant has a known infection with human immunodeficiency virus (HIV).
8.Participant has active hepatitis B infection as determined by NAAT or surface antigen assay. Participants who have acquired immunity from past exposure (HBcAb positive / HBsAb positive / HBsAg negative) are eligible.
9.Participant has active hepatitis C infection as determined by NAAT. NAAT must be performed if the participant has positive serology for hepatitis C.Participants who have had past exposure and have no detectable virus either through spontaneous clearance or treatment are eligible.
10.Participant has an uncontrolled infection. If a bacterial or viral infection is present, the participant must be receiving definitive therapy and have no signs of progressing infection for 72 hours prior to registration. If a fungal infection is present, the participant must be receiving definitive systemic anti-fungal therapy and have no signs of progressing infection for 1 week prior to registration.
•Progressing infection is defined as hemodynamic instability attributable to sepsis or new symptoms, worsening physical signs or radiographic findings attributable to infection.
•Persisting fever without other signs or symptoms will not be interpreted as progressing infection.
11.Participant has had a myocardial infarction within 6 months prior to registration or New York Heart Association (NYHA) Class III or IV heart failure (APPENDIX D), uncontrolled angina, severe uncontrolled ventricular arrhythmias, or electrocardiographic evidence of acute ischemia.
For all Registration Exclusion Criteria, see protocol.
For a list of Randomization Exclusion Criteria, see protocol |
1. Il soggetto è già stato sottoposto a trapianto allogenico.
2. Il soggetto presenta un indice di performance alla scala di Karnofsky <70% (APPENDICE F).
3. Il soggetto necessita di trattamento concomitante con farmaci potenti induttori del CYP3A (APPENDICE H) nei 14 giorni precedenti l’inizio della somministrazione del farmaco in studio.
4. Il soggetto necessita di trattamento concomitante con farmaci che hanno come bersaglio il recettore 1 della (serotonina) 5-idrossitriptamina (5HT1R) o il recettore 2B della 5-idrossitriptamina (5HT2BR) o un recettore sigma non specifico, esclusi i farmaci considerati indispensabili per la sua salute.
5. Il soggetto presenta un intervallo QT corretto secondo la formula di Fridericia (QTcF) >450 msec (media di tre misurazioni) secondo lettura centralizzata.
6. Il soggetto presenta sindrome del QT lungo allo screening.
7. Il soggetto presenta infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana.
8. Il soggetto presenta infezione attiva da epatite B, come evidenziato dal test NAAT o dal test dell’antigene di superficie. Sono idonei i soggetti che hanno sviluppato immunità a seguito di una precedente esposizione (positività a HBcAb / positività a HBsAb / negatività a HBsAg).
9. Il soggetto presenta infezione attiva da epatite C, come evidenziato dal test NAAT. Il test NAAT va effettuato se il soggetto partecipante ha una sierologia positiva per l’epatite C. Sono idonei i soggetti precedentemente esposti al virus e che non ne presentano livelli rilevabili per clearance spontanea o a seguito di trattamento.
10. Il soggetto ha un’infezione non controllata. In presenza di infezione batterica o virale, il soggetto deve ricevere un trattamento risolutivo e non presentare segni di progressione dell’infezione nelle 72 ore precedenti l’arruolamento. In presenza di infezione fungina, il soggetto deve ricevere un trattamento antimicotico sistemico risolutivo e non presentare segni di
progressione dell’infezione nella settimana precedente l’arruolamento.
• Si definisce progressione dell’infezione un quadro di instabilità emodinamica attribuibile a sepsi o l’insorgenza di nuovi sintomi, l’aggravamento di segni fisici o la presenza di reperti radiografici attribuibili all’infezione.
• La presenza di febbre persistente in assenza di altri segni o sintomi non sarà interpretata come progressione dell’infezione.
11. Il soggetto ha subito un infarto miocardico nei 6 mesi precedenti l’arruolamento o presenta insufficienza cardiaca di classe NYHA (New York Heart Association) III o IV (APPENDICE D), angina non controllata, aritmie ventricolari non controllate di grado severo o evidenze elettrocardiografiche di ischemia acuta.
Per l’elenco completo dei criteri di esclusione per l’arruolamento, vedere il protocollo.
Per un elenco dei criteri di esclusione per la randomizzazione, vedere il protocollo. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoint is RFS, treated as a time to event outcome. The primary analysis will be performed using the intent-to-treat principle so
that all randomized participants will be included in the analysis. Leukemia relapse or death will be considered failures for this endpoint, which will be adjudicated by a blinded endpoint review committee. |
| L’endpoint primario è la sopravvivenza libera da recidiva (RFS), trattata come un esito del tempo all’evento. L’analisi primaria sarà effettuata secondo il principio dell’intenzione al trattamento (ITT) per poter includere tutti i soggetti randomizzati. Eventi quali una recidiva di leucemia o il decesso saranno considerati alla stregua di un mancato conseguimento dell’endpoint e saranno valutati da un comitato di revisione degli endpoint operante in cieco. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The time from randomization to either leukemia relapse or death, whichever comes first. |
| Il tempo che intercorre tra la randomizzazione e la recidiva di leucemia o il decesso, a seconda di quale evento si verifichi per primo. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Safety and tolerability
Overall survival (OS)
Non-relapse mortality
Event-free survival (EFS)
Cumulative incidence of acute graft-versus-host disease (GVHD)
Cumulative incidence of chronic GVHD
Detection of minimal residual disease (MRD)
Incidence and Severity of Infection; Sicurezza e tollerabilità
Sopravvivenza generale (OS)
Mortalità non dovuta a recidiva
Sopravvivenza libera da evento (EFS)
Incidenza cumulativa di malattia del trapianto verso l’ospite (GvHD) acuta
Incidenza cumulativa di GvHD cronica
Evidenze di malattia residua minima (MRD)
Incidenza e gravità dell’infezione |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Safety and tolerability - measured from randomization through 30 days after end of study drug.
OS - measured from randomization to date of death from any cause.
Non-relapse mortality - measured from randomization through death.
EFS - measured at 12 and 24 months after randomization. Cumulative incidence of acute GVHD - measured from randomization through 6 months after randomization
Cumulative incidence of chronic GVHD - measured from randomization through 12 and 24 months after randomization.
Detection of MRD - measured from pre-HCT through 24 months after randomization.
Infection Assessment - measured from randomization through 12 and 24 months after randomization.; Sicurezza e tollerabilità–misurata a partire dalla randomizzazione fino a 30 gg dopo la conclusione del trattamento con il |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 10 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 51 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Taiwan |
| United States |
| Belgium |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Poland |
| Spain |
| United Kingdom |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| End of trial is defined as last-patient-last-contact |
| La conclusione dello studio è definita come l'ultimo contatto dell'ultimo paziente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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