| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Advanced non small cell lung cancer |
| Cancer Bronchique Non à Petites Cellules avancé |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Advanced non small cell lung cancer |
| Cancer Bronchique Non à Petites Cellules avancé |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10007050 |
| E.1.2 | Term | Cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare overall survival of patients in experimental arm versus chemotherapy |
| Comparer le taux de survie des patients traités par nivolumab versus les patients traités par chimiothérapie. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate :
• survival at one year of patients treated with nivolumab versus patients treated with chemotherapy,
• the objective response rate,
• the progression free survival,
• the QOL (EQ5D) assessed every 6 weeks,
• the safety and the tolerability of nivolumab versus chemotherapy,
• the prognostic impact of PD-L1 expression by immunochemistery (IHC) on OS and PFS. |
Evaluer :
- la survie à 1 an des patients traités par nivolumab versus les patients traités par chimiothérapie,
- le taux de réponse objective,
- la survie sans progression de la maladie,
- la qualité de vie,
- l’efficacité et la tolérance du nivolumab versus la chimiothérapie,
- l'impact pronostic de l'expression PD-L1 sur la survie globale et la survie sans progression. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Signed written informed consent
• Cytologically or histologically proven NSCLC (adenocarcinoma, squamous cell carcinoma, large-cell carcinoma)
• Stage IV or non-treatable by radiotherapy stage III (7th classification)
• No previous systemic chemotherapy for lung cancer, except in case of relapse after adjuvant treatment for localized disease with 6 months or more between end of previous chemotherapy and relapse
• Patients less than 70 years old and PS 2 or 70 years older PS 0 to 2
• Judged fit enough to receive chemotherapy according to ESMO guidelines
• Presence of at least one measurable target lesion (RECIST 1.1 rules) in a non-irradiated region and analysable by CT
• Life expectancy >12 weeks
• Prior radiation therapy is authorized if it involved less than 25% of the total bone marrow volume and finished 14 days before D1 of planned treatment
• Screening laboratory values must meet the following criteria and should be obtained within 14 days prior to randomization/registration
WBC ≥ 2000/μL
Neutrophils ≥ 1500/μL
Platelets ≥ 100 x103/μL
Hemoglobin > 10.0 g/dL
Serum creatinine ≤ 1.5 x ULN or creatinine clearance (CrCl) ≥ 45 mL/min (if using the Cockcroft-Gault formula below):
Female CrCl = (140 - age in years) x weight in kg x 0.85
72 x serum creatinine in mg/dL
Male CrCl = (140 - age in years) x weight in kg x 1.00
72 x serum creatinine in mg/dL
AST/ALT ≤ 3 x ULN
Total Bilirubin ≤ 1.5 x ULN (except Patients with Gilbert Syndrome, who can have total bilirubin < 3.0 mg/dL)
• Availability of adequate FFPE tumor-derived material (tumor blocks or slides) from a biopsy, surgery or fine needle aspirate for analysis of PD-L1 testing by IHC
Age and Reproductive Status
• Women of childbearing potential (WOCBP) must use appropriate method(s) of contraception. WOCBP should use an adequate method to avoid pregnancy for 23 weeks (30 days plus the time required for nivolumab to undergo five half-lives) after the last dose of investigational drug
• Women of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test (minimum sensitivity 25 IU/L or equivalent units of HCG) within 24 hours prior to the start of nivolumab
• Women must not be breastfeeding
• Men who are sexually active with WOCBP must use any contraceptive method with a failure rate of less than 1% per year men receiving nivolumab and who are sexually active with WOCBP will be instructed to adhere to contraception for a period of 31 weeks after the last dose of investigational product |
- Consentement libre, éclairé et écrit
- Cancer Bronchique Non à Petites Cellules prouvé histologiquement ou cytologiquement (adénocarcinome, carcinome épidermoïde, carcinome à grandes cellules)
- Stade IV ou stade III non traitable par radiothérapie (7ème classification)
- Pas de chimiothérapie systémique précédente pour le cancer du poumon, sauf en cas de rechute après un traitement adjuvant pour la maladie localisée avec 6 mois ou plus entre la fin de la chimiothérapie et la rechute précédente
- Agé de moins de 70 ans et PS 2 ou de 70 ans et plus et PS 0 à 2
- Jugé suffisamment en forme pour recevoir une chimiothérapie selon les recommandations de l'ESMO (European Society for Medical Oncology)
- Présence d'au moins une lésion cible mesurable (RECIST 1.1) dans une région non irradiée et analysable par tomodensitométrie
- Espérance de vie > 12 semaines
- Radiothérapie préalable autorisée si elle concernait moins de 25% du volume total de la moelle osseuse et est terminée depuis 14 jours avant le début de traitement
- Vérification des valeurs de laboratoire dans les 14 jours avant le début de traitement :
Leucocytes ≥ 2000/μL
Polynucléaires neutrophiles ≥ 1500/μL
Plaquettes ≥ 100 x103/μL
Hémoglobine > 10.0 g/dL
Créatininémie ≤ 1.5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 45 mL/min (si vous utilisez la formule de Cockcroft-Gault ci-dessous):
Femme CrCl = (140 - âge en années) x poids en x 0.85
72 x créatinine sérique en mg/dL
Homme CrCl = (140 - âge en années) x poids en x 1.00
72 x créatinine sérique en mg/dL
ASAT/ALAT ≤ 3 x LSN
Bilirubine totale ≤ 1.5 x LSN (sauf en cas de maladie de Gilbert, bilirubine totale <3,0 mg/dL)
- Echantillon tumoral disponible pour l’analyse par histochimie de PD-L1
Critères d’âge et de reproduction
- Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception appropriée. Elles doivent utiliser une méthode adéquate pour éviter la grossesse pendant 23 semaines (30 jours plus le temps nécessaire pour cinq demi-vies de nivolumab) après la dernière dose de médicament expérimental
- Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse (sanguin ou urinaire) négatif dans les 24 heures avant le début de nivolumab
- Les femmes en âge de procréer ne doivent pas allaiter
- Les hommes qui sont sexuellement actifs avec une femme en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace (taux d’échec de moins de 1% par an). Les hommes qui reçoivent du nivolumab et qui sont sexuellement actifs avec une femme en âge de procréer utiliseront une méthode de contraception efficace pour une période de 31 semaines après la dernière dose de médicament expérimental |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Patients with other severe concurrent disorders that occurred during the prior six months before enrollment (myocardial infection, severe or unstable angor, coronarian or peripheric arterial bypass operation, NYHA class 3 or 4 congestive heart failure, transient or constituted cerebral ischemic attack, at least grade 2 peripheral neuropathy, psychiatric or neurological disorders preventing the patient from understanding the trial, uncontrolled infections) are not eligible.
• Serious or uncontrolled systemic disease judged as incompatible with the protocol by the investigator
• Another previous or concomitant cancer, except for basocellular cancer of the skin or treated cervical cancer in situ, or appropriately treated localized low-grade prostate cancer (Gleason score < 6), unless the initial tumor was diagnosed and definitively treated more than 5 years previously, with no evidence of relapse.
• Known activating mutation of EGFR (del LREA exon 19, mutation L858R or L861X of exon 21, mutation G719A/S in exon 18) or EML4-ALK translocation.
• Superior caval syndrome.
• Uncontrolled infectious status
• All concurrent radiotherapy
• Concurrent administration of one or several other anti-tumor therapies.
• Psychological, familial, social or geographic difficulties preventing follow-up as defined by the protocol.
• Protected person (adults legally protected (under judicial protection, guardianship or supervision), person deprived of their liberty, pregnant woman, lactating woman and minor),
• Concurrent participation in another clinical trial
• Patients are excluded if they have active brain metastases or leptomeningeal metastases. Patients with brain metastases are eligible if metastases have been treated and there is no magnetic resonance imaging (MRI) evidence of progression for [lowest minimum is 4 weeks or more] after treatment is complete and within 28 days prior to the first dose of nivolumab administration. There must also be no requirement for immunosuppressive doses of systemic corticosteroids (> 10 mg/day prednisone equivalents) for at least 2 weeks prior to study drug administration.
• Patients should be excluded if they have an active, known or suspected autoimmune disease. Patients are permitted to enroll if they have vitiligo, type I diabetes mellitus, residual hypothyroidism due to autoimmune condition only requiring hormone replacement, psoriasis not requiring systemic treatment, or conditions not expected to recur in the absence of an external trigger
• Patients should be excluded if they have a condition requiring systemic treatment with either corticosteroids (> 10 mg daily prednisone equivalents) or other immunosuppressive medications within 14 days of study drug administration. Inhaled or topical steroids and adrenal replacement doses > 10 mg daily prednisone equivalents are permitted in the absence of active autoimmune disease.
• As there is potential for hepatic toxicity with nivolumab, drugs with a predisposition to hepatoxicity should be used with caution in patients treated with nivolumab.
• Patients should be excluded if they are positive test for hepatitis B virus surface antigen (HBV sAg) or hepatitis C virus ribonucleic acid (HCV antibody) indicating acute or chronic infection
• Patients should be excluded if they have known history of testing positive for human immunodeficiency virus (HIV) or known acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)
• Allergies and Adverse Drug Reaction
• History of allergy to study drug components |
- Troubles concomitants graves au cours des six derniers mois (infarctus du myocarde, angor sévère ou instable, pontage artériel coronarien ou périphérique, classe l'insuffisance cardiaque congestive stade 3 ou 4, accident ischémique cérébral, neuropathie périphérique au moins grade 2, troubles psychiatriques ou neurologiques empêchant le patient de comprendre l’étude, infections non contrôlées)
- Maladie systémique grave ou non contrôlée jugée incompatible avec le protocole
- Autre cancer antérieur ou concomitant, sauf cancer basocellulaire de la peau ou cancer du col utérin traité in situ, ou cancer localisé de la prostate de bas grade (score de Gleason <6) traité de manière appropriée, à moins que la tumeur initiale ait été diagnostiquée et définitivement traitée il y a plus de 5 ans, sans aucun signe de rechute
- Mutation activatrice connu de l'EGFR ou translocation d’EML4-ALK
- Syndrome cave supérieur
- Statut infectieux non contrôlé
- Radiothérapie concomitante
- Thérapies anti-tumorales concomitantes
- Difficultés psychologiques, familiales, sociales ou géographiques empêchant le suivi tel que défini par le protocole
- Personne protégée (personne majeure faisant l’objet d’une protection légale (sauvegarde de justice, curatelle, tutelle), personne privée de liberté, femme enceinte, femme allaitante et personne mineure)
- Participation à d’autres recherches concomitantes
- Métastases cérébrales actives ou métastases leptoméningées sauf si les métastases ont été traitées et qu’il n'y a pas de signe de progression sur l’IRM après l’arrêt du traitement depuis au moins 4 semaines et dans les 28 jours avant la première dose d'administration nivolumab
- Maladie auto-immune active connue ou suspectée sauf vitiligo, diabète de type I sucré, hypothyroïdie résiduelle due à la condition auto-immune ne nécessitant que l'hormonothérapie substitutive, psoriasis ne nécessitant pas un traitement systémique ou qui ne devrait pas se manifester en l'absence d'un déclencheur externe
- Traitement systémique avec des corticostéroïdes (>10 mg / prednisone par jour) ou avec d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours avant l'administration du médicament
Les stéroïdes inhalés ou topiques à des doses de corticostéroïdes >10 mg / prednisone par jour sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active
- Médicaments avec une prédisposition à l'hépatotoxicité doivent être utilisés avec prudence chez les patients traités par nivolumab (potentiel de toxicité hépatique avec nivolumab)
- Test positif à l’hépatite B ou hépatite C indiquant une infection aiguë ou chronique
- Histoire connue de test positif au VIH ou SIDA connu
- Allergies et effets indésirables connus aux médicaments de l’étude
- Antécédents d'allergie connus aux composants des médicaments de l’étude |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Overall survival |
| Survie globale |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Percentage of patients alive one year after inclusion in the trial,
• Objective response rate according to Recist 1.1,
• Progression free survival time,
• Safety tolerability according to CTCAE 4.0,
• QOL evaluated by EQ5D every 6 weeks,
• PD-L1 testing by immunochemistery (IHC). |
- Pourcentage de patients en vie un an après l'inclusion dans l’étude,
- Taux de réponse objective selon les critères RECIST 1.1,
- Temps de survie sans progression,
- Qualité de vie évaluée par l’échelle EQ5D toutes les 6 semaines,
- Efficacité et tolérance selon les critères CTCAE 4.0,
- Test PD-L1 par immunohistochimie. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
• Percentage of patients alive one year after inclusion in the trial,
• Objective response rate according to Recist 1.1,
• Progression free survival time,
• Safety tolerability according to CTCAE 4.0,
• QOL evaluated by EQ5D every 6 weeks,
• PD-L1 testing by immunochemistery (IHC). |
- Pourcentage de patients en vie un an après l'inclusion dans l’étude,
- Taux de réponse objective selon les critères RECIST 1.1,
- Temps de survie sans progression,
- Qualité de vie évaluée par l’échelle EQ5D toutes les 6 semaines,
- Efficacité et tolérance selon les critères CTCAE 4.0,
- Test PD-L1 par immunohistochimie. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| chimiothérapie (carboplatine, paclitaxel, pemetrexed, gemcitabine et vinorelbine) |
| chemotherapy (carboplatin, paclitaxel, pemetrexed, gemcitabine and vinorelbine) |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 30 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| dernière visite du dernier patient |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 42 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
Print
