| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Pulmonary Arterial Hypertension (PAH) |
| Hipertensión arterial pulmonar (HAP) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Pulmonary Arterial Hypertension (PAH) |
| Hipertensión arterial pulmonar (HAP) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10064911 |
| E.1.2 | Term | Pulmonary arterial hypertension |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the proportion of patients in each treatment arm with a satisfactory clinical response as defined by a composite primary endpoint at Week 24. |
| El objetivo principal es evaluar la proporción de pacientes de cada grupo de tratamiento que obtiene una respuesta clínica satisfactoria según lo definido por un criterio principal de valoración compuesto en la Semana 24. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To demonstrate safety and clinical effect at Week 24 indicated by change in 6-minute walking distance (6MWD), N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP), World Health Organization Functional Class (WHO FC) and clinical worsening from baseline in each treatment arm. |
| Demostrar los efectos clínicos y sobre la seguridad en la Semana 24, indicados mediante un cambio en la distancia cubierta durante la prueba de seis minutos de marcha (6MWD), el fragmento N-terminal del propéptido natriurético cerebral (NT-proBNP), la clase funcional según la Organización Mundial de la Salud (CF OMS) y el empeoramiento clínico del estado inicial en cada grupo de tratamiento. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male and female patients aged 18 to 75 years.
2. Patients with symptomatic PAH with a pulmonary vascular resistance (PVR) > 400 dyn*sec*cm-5, mean pulmonary artery pressure ≥ 25 mmHg, and pulmonary capillary wedge pressure (PCWP) ≤ 15 mmHg as assessed by the most recent right heart catheterization (RHC) within 12 months prior to screening. Alternatively, PCWP
can be replaced by left ventricular end-diastolic pressure (≤ 15 mmHg).
PAH of the following types:
a. Idiopathic
b. Hereditary
c. Drug and toxin induced PAH
d. Associated with PAH due to:
- Connective tissue disease (CTD)
- Congenital heart disease, but only if the patient underwent surgical
repair more than one year before enrolment
- Portal hypertension with liver cirrhosis (Note: patients with clinical
relevant hepatic dysfunction are excluded; see exclusions related to
disorders in organ function)
3. Patients who are on stable doses of a PDE-5i and ERA combination therapy or on stable PDE-5i monotherapy 6 weeks prior to and at randomization but not at treatment goal (tadalafil 20 to 40 mg once daily or sildenafil at least 60 mg daily dose).
4. WHO FC III at screening and at randomization.
5. 6MWD test between 165 m and 440 m at screening and at randomization.
6. Stable dose of diuretics, if used, for at least 30 days prior to and at randomization.
7. Patients who are able to understand and follow instructions and who are able to participate in the study for the entire study.
8. Patients must have given their written informed consent to participate in the study after having received adequate previous information and prior to any study-specific procedures. |
1. Pacientes adultos (entre 18 y 75 años)
2. Los pacientes con HAP sintomática con una resistencia vascular pulmonar (RVP) > 400 dyn*s*cm-5, una presión arterial pulmonar media ≥ 25 mm Hg y una presión capilar pulmonar en cuña (PCPC) ≤ 15 mm Hg evaluadas por cateterismo cardíaco derecho en los 12 meses anteriores a la fase de selección. Como alternativa, la PCPC puede sustituirse por la presión diastólica final del ventrículo izquierdo.
HAP de los siguientes tipos:
a. idiopática
b. hereditaria
c. inducida por fármacos o toxinas
d. HAP asociada a:
- enfermedad del tejido conectivo
- enfermedad cardíaca congénita (los pacientes se han tenido que someter a reparación quirúrgica más de 1 año antes de la incorporación al estudio)
- hipertensión portal con cirrosis hepática (se excluye a los pacientes con disfunción hepática clínicamente relevante).
3. Los pacientes a los que se administren dosis estables de un tratamiento combinado de PDE-5i y ERA o una monoterapia estable de PDE-5i durante, al menos, 6 semanas antes de la aleatorización y en el momento de producirse esta (dosis diarias de entre 20 y 40 mg de tadalafilo o dosis diarias de 60 mg, al menos, de sildenafilo).
4. OMS FC III en la selección y en la aleatorización.
5. Resultados en la 6MWD de 165-440 m en las fases de selección y aleatorización.
6. Dosis estable de diuréticos, si se utiliza, por lo menos 30 días antes y en la aleatorización.
7. Pacientes que son capaces de entender y seguir instrucciones y que son capaces de participar en el estudio durante todo el estudio.
8. Pacientes que hayan firmado el consentimiento informado y sean capaces de seguir las instrucciones del estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Participation in another interventional clinical study within 30 days prior to screening.
2. Previous randomization to treatment during this study (no re-randomization).
3. Previous treatment with riociguat.
4. Pregnant women, or breast feeding women, or women with childbearing potential not using a combination of safe contraception methods.
5. Patients with a medical disorder, condition, or history of such that would impair the patient’s ability to participate or complete this study, in the opinion of the investigator.
6. Patients with substance abuse (e.g.,alcohol or drug abuse) within the previous 3 months prior to and at randomization.
7. Patients with underlying medical disorders with an anticipated life expectancy below 2 years (e.g.,active cancer disease with localized and/or metastasized tumor mass).
8. Patients with a history of severe allergies or multiple drug allergies.
9. Patients with hypersensitivity to the investigational drug or any of the excipients.
10. Patients unable to perform a valid 6MWD test (e.g.,orthopedic disease, peripheral artery occlusive disease, which affects the patient’s ability to walk).
11. Participation at a supportive physical training program, defined as a structured exercise and rehabilitation program supervised by a physician and/or a physiotherapist is not allowed during the pretreatment and the treatment phase of the study (up to the EOS visit).
12. Excluded medication/treatment:
a. Patients who are screened for possible participation in the study must not be withdrawn from treatments which are medically required. If such treatments are not in-line with the entry criteria of this study, the patient must not be enrolled. Concomitant use with riociguat of the following specific medications for treatment of PAH is not allowed at any time during the study:
• PDE-5i must not be co-administered with riociguat
• Non-specific PDE-inhibitors
• NO donors
b. Prostacyclin analogues (PCA) and prostacyclin-receptor agonists (PRA) by any administration route within 30 days prior to and at randomization (except for vasoreactivity testing).
13. Exclusion criteria related to pulmonary disease:
a. All types of PH except subtypes of Dana Point Group I specified in the inclusion criteria.
b. Evidence of clinically significant restrictive or obstructive parenchymal lung diseases in the judgment of the investigator
c. Severe congenital abnormalities of the lungs, thorax, and diaphragm.
d. Severe restrictive lung disease (total lung capacity [TLC] < 60%).
e. Moderate obstructive lung disease (forced expiratory volume in one second/forced vital capacity [FEV1/FVC] < 50%).
f. Confirmed obstructive sleep apnea
g. Severe diffusion impairment (diffusing capacity of the lung for carbon monoxide < 30% predicted).
h. History or active state of serious hemoptysis/pulmonary hemorrhage including those managed by bronchial artery embolization
14. Exclusion criterion related to hypoxia (pulse oximeter at rest):
a. Peripheral capillary oxygen saturation (SpO2) < 88% despite supplemental oxygen therapy (< 4 L/min) at rest.
15. Cardiovascular exclusion criteria:
a. Uncontrolled arterial hypertension (SBP > 180 mmHg and/or diastolic BP > 110 mmHg).
b. SBP < 95 mmHg prior to and at randomization.
c. Resting heart rate in the awake patient < 50 bpm or > 105 bpm.
d. Permanent atrial fibrillation and new onset of atrial fibrillation within the last 3 months prior to screening.
e. Left ventricular systolic dysfunction by echocardiography (left ventricular ejection fraction [LVEF] < 40%, Simpson’s methodology).
f. Hypertrophic obstructive cardiomyopathy.
g. Severe proven or suspected coronary artery disease (patients with Canadian Cardiovascular Society Angina Classification class 2 to 4, and/or requiring nitrates, and/or acute coronary syndrome, or coronary interventions (PCI,CABG) within the last 3 months prior to and at randomization).
h. Clinical evidence of symptomatic atherosclerotic disease (e.g., peripheral artery disease with reduced walking distance, history of stroke with persistent neurological deficit etc.).
i. History of stroke within 3 months prior to and at randomization.
j. Congenital or acquired valvular or myocardial disease if clinically significant apart from tricuspid valvular insufficiency due to PAH.
k.Three or more of the following left ventricular disease/ dysfunction risk factors:
• Body Mass Index (BMI) ≥ 30
• History of Essential Hypertension
• Diabetes mellitus of any type
• History of significant Coronary Disease
16. Exclusion criteria related to disorders in organ function:
a. Clinical relevant hepatic dysfunction indicated by:
• Bilirubin > 2 times upper limit of normal (ULN), and/or
• Alanine aminotransferase (ALT) or aspartate aminotransferase (AST) > 3 times ULN
b. Signs of severe hepatic insufficiency, and/or
c. Renal insufficiency
17. Other exclusion criteria:
a. Other co-morbidities impairing exercise capacity |
1. Participación en otro estudio clínico de intervención dentro de los 30 días anteriores a la selección.
2. Aleatorización previa al tratamiento durante este estudio (sin re-aleatorización).
3. Tratamiento previo con riociguat.
4. Las mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, o en edad fértil que no usen una combinación de métodos anticonceptivos seguros.
5. Los pacientes con un trastorno médico, condición, o la historia de tal manera que puedan menoscabar la capacidad del paciente para participar o completar este estudio, en opinión del investigador.
6. Los pacientes con abuso de sustancias (por ejemplo, alcohol o abuso de drogas) en los 3 meses anteriores previos y en la aleatorización.
7. Los pacientes con trastornos médicos subyacentes con una esperanza de vida previsto por debajo de 2 años.
8. Los pacientes con antecedentes de alergias graves o múltiples alergias a medicamentos.
9. Los pacientes con hipersensibilidad al fármaco en investigación o cualquiera de los excipientes.
10. Los pacientes incapaces de realizar una prueba de 6MWD válida.
11. Participación en un programa de entrenamiento físico de apoyo, que se define como un programa de ejercicio y rehabilitación estructurada bajo la supervisión de un médico y / o un fisioterapeuta no está permitido durante el tratamiento previo y la fase de tratamiento del estudio (hasta la visita EOS).
12. Medicación / tratamiento excluidos:
a. Los pacientes que son examinados para detectar la posible participación en el estudio no deben ser retirados de los tratamientos que son necesarios por razones médicas. Si estos tratamientos no están en línea con los criterios de ingreso de este estudio, el paciente no debe estar inscrito. El uso concomitante con riociguat de los siguientes medicamentos específicos para el tratamiento de la HAP no se permite en cualquier momento durante el estudio:
• PDE-5i no debe ser co-administrado con riociguat
• PDE-inhibidores no específicos
• donadores de NO
segundo. análogos de la prostaciclina (PCA) y los agonistas del receptor de prostaciclina (PRA) por cualquier vía de administración dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización y en (a excepción de las pruebas de reactividad vascular).
13. Los criterios de exclusión relacionadas con la enfermedad pulmonar:
a. Todos los tipos de PH excepto subtipos de Dana Point Grupo I especificados en los criterios de inclusión.
b. Evidencia de enfermedades del parénquima pulmonar restrictiva u obstructiva clínicamente significativas en el criterio del investigador
c. Anomalías congénitas graves de los pulmones, el tórax y el diafragma.
d. Enfermedad pulmonar restrictiva grave (capacidad pulmonar total [TLC] <60%).
e. Enfermedad pulmonar obstructiva moderada.
f. Confirmada apnea obstructiva del sueño.
g. Difusión deterioro grave.
h. Historia o estado activo de hemoptisis grave hemorragia/pulmonar incluyendo los gestionados por la embolización de arterias bronquiales
14. Criterio de exclusión relacionada con la hipoxia
a. la saturación capilar periférica de oxígeno (SpO2)<88% a pesar de la terapia de oxígeno suplementario (<4 L/min) en reposo.
15. Criterios de exclusión cardiovasculares:
a. Hipertensión arterial no controlada (PAS> 180 mmHg y/o diastólica> 110 mmHg).
b. PAS <95 mmHg antes y en la aleatorización.
c. Frecuencia cardíaca en reposo en el paciente despierto<50 latidos por minuto o>105 lpm.
d. Fibrilación auricular permanente y la nueva aparición de la fibrilación auricular en los últimos 3 meses anteriores a la selección.
e. La disfunción sistólica ventricular izquierda por ecocardiografía.
f. Miocardiopatía hipertrófica obstructiva.
g. Enfermedad de la arteria coronaria, o se sospeche severa (pacientes con clase Canadian Cardiovascular Sociedad de Clasificación Angina 2 a 4, y / o que requieren nitratos, y / o el síndrome coronario agudo, o intervenciones coronarias (PCI, CABG) en los últimos 3 meses antes y en aleatorización).
h. Evidencia clínica de la enfermedad aterosclerótica sintomática (por ejemplo, enfermedad arterial periférica con una menor distancia a pie, antecedentes de accidente cerebrovascular con déficit neurológico persistente etc.).
i. Antecedentes de accidente cerebrovascular dentro de los 3 meses anteriores a la aleatorización y en.
j. valvular congénita o adquirida o enfermedad miocárdica si clínicamente significativo, aparte de insuficiencia valvular tricúspide debido a la HAP.
k.Three o más de los siguientes factores de riesgo de enfermedad / disfunción ventricular izquierda:
• Índice de Masa Corporal (IMC) ≥ 30
• Historia de la hipertensión esencial
• Diabetes mellitus de cualquier tipo
• antecedentes de enfermedad coronaria significativa
16. Los criterios de exclusión relacionados con los trastornos en la función del órgano:
a. La disfunción hepática clínicamente relevante
b. Insuficiencia renal |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint ‘satisfactory clinical response’ is defined as the composite endpoint comprising the following components (independent central adjudication):
2 of 3 must be fulfilled
- 6MWD increase by ≥ 10% or ≥ 30 m from baseline to Week 24
- WHO FC I or II at Week 24
- NT-proBNP reduction ≥ 30% from baseline to Week 24 (NT-proBNP ratio Week 24/baseline ≤ 0.7), AND
- No clinical worsening (for definition, see protocol) |
El criterio principal de valoración de la eficacia, «respuesta clínica satisfactoria», se define como un criterio de valoración compuesto integrado por los siguientes componentes (adjudicación central independiente):
Deben cumplirse 2 de los 3
- Incremento ≥ 10 % o ≥ 30 m en la prueba 6MWD desde el inicio del estudio hasta la Semana 24
- CF OMS I o II en la Semana 24
-Reducción ≥ 30 % en el NT-proBNP desde el inicio del estudio hasta la Semana 24 (relación entre NT-proBNP en la Semana 24 e inicial ≤ 0,7), Y
- Ausencia de empeoramiento clínico (para definición ver protocolo? |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Change from baseline in 6MWD (blinded assessment)
- Change from baseline in NT-proBNP
- Change from baseline in WHO FC (blinded assessment)
- Clinical worsening |
- Cambio desde el inicio en 6MWD (evaluación cegada)
- Cambio desde el inicio en el NT-proBNP
- Cambio desde el inicio en la OMS FC (evaluación cegada)
- Empeoramiento clínico |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 54 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| Czech Republic |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Portugal |
| Spain |
| Switzerland |
| Taiwan |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 14 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 5 |
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