| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Pulmonary Arterial Hypertension (PAH) |
| Ipertensione arteriosa polmonare (PAH) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Pulmonary Arterial Hypertension (PAH) |
| Ipertensione arteriosa polmonare |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10064911 |
| E.1.2 | Term | Pulmonary arterial hypertension |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To assess the proportion of patients in each treatment arm with a satisfactory clinical response as defined by a composite primary endpoint at Week 24. |
| Valutare la percentuale di pazienti in ogni braccio di trattamento con una risposta clinica soddisfacente, definita come un endpoint primario composito alla settimana 24 |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To demonstrate safety and clinical effect at Week 24 indicated by change in 6-minute walking distance (6MWD), N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP), World Health Organization Functional Class (WHO FC) and clinical worsening from baseline in each treatment arm. |
| Dimostrare la sicurezza e l'efficacia clinica alla settimana 24 indicata dal cambiamento del test del cammino in 6 minuti (6MWD), del valore del frammento N-terminale del propeptide natriuretico di tipo B (NT-proBNP), della classe funzionale dell'OMS (CF OMS) e dal peggioramento clinico dal momento iniziale in ogni braccio di trattamento. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male and female patients aged 18 to 75 years.
2. Patients with symptomatic PAH with a pulmonary vascular resistance (PVR) > 400 dyn*sec*cm-5, mean pulmonary artery pressure = 25 mmHg, and pulmonary capillary wedge pressure (PCWP) = 15 mmHg as assessed by the most recent right heart catheterization (RHC) from medical history within 12 months prior to screening to confirm the diagnosis. Alternatively, PCWP can be replaced by left ventricular end-diastolic pressure (= 15 mmHg).
PAH of the following types:
a. Idiopathic
b. Hereditary
c. Drug and toxin induced PAH
d. Associated with PAH due to:
- Connective tissue disease (CTD)
- Congenital heart disease, but only if the patient underwent surgical repair more than one year before enrolment
- Portal hypertension with liver cirrhosis (Note: patients with clinical relevant hepatic dysfunction are excluded; see exclusions related to disorders in organ function)
3. Patients who are on stable doses of a PDE-5i and ERA combination therapy or on stable PDE-5i monotherapy 6 weeks prior to and at randomization but not at treatment goal (tadalafil 20 to 40 mg once
daily or sildenafil at least 60 mg daily dose).
4. WHO FC III at screening and at randomization.
5. 6MWD test between 165 m and 440 m at screening and at randomization.
6. Stable dose of diuretics, if used, for at least 30 days prior to and at randomization.
7. Patients who are able to understand and follow instructions and who are able to participate in the study for the entire study.
8. Women of childbearing potential must agree to use adequate contraception when sexually active. Adequate contraception is defined as any combination of at least 2 effective methods of birth control, of which at least 1 is a physical barrier (e.g. condom with hormonal contraception like implants or combined oral contraceptives, condom with intrauterine devices). This applies beginning with signing of the informed consent form until 30 (+5) days after the last administration of study drug.
9. Patients must have given their written informed consent to participate in the study after having received adequate previous information and
prior to any study-specific procedures. |
1. maschili e femminili pazienti di età compresa da 18 a 75 anni.
2. Pazienti con ipertensione arteriosa polmonare sintomatica con una resistenza vascolare polmonare (PVR)> 400 dyn * sec * cm-5, pressione arteriosa polmonare media =25 mmHg e pressione di incuneamento capillare polmonare (PCWP) =15 mmHg, valutata mediante cateterismo cardiaco destro (RHC) della storia clinica nei 12 mesi prima dello screening per confermare la diagnosi. In alternativa, la misurazione di PCWP può essere sostituita dalla pressione telediastolica ventricolare sinistra (= 15 mmHg).
PAH dei seguenti tipi:
a. idiopatica,
b. ereditaria, indotta da farmaco/tossina
d. associata dovuta a malattia:
- malattia del tessuto connettivo
- cardiopatia congenita, ma solo se il paziente è stato sottoposto a riparazione chirurgica più di 1 anno prima dell'arruolamento
- ipertensione portale con cirrosi epatica (sono esclusi i pazienti con disfunzione epatica clinicamente significativa)
3. Pazienti in terapia di combinazione con dosi stabili di un PDE-5i ed ERA o in trattamento con PDE-5i stabile in monoterapia da almeno 6 settimane prima e al momento della randomizzazione (tadalafil alla dose giornaliera da 20 a 40 mg o sildenafil alla dose giornaliera di almeno 60 mg).
4. WHO FC III allo screening e alla randomizzazione.
5. 6MWD test tra 165 m e 440 m allo screening e alla randomizzazione.
6. Dose stabile di diuretici, se usati, per almeno 30 giorni prima e alla randomizzazione.
7. Pazienti in grado di capire e seguire le istruzioni e che possono partecipare per tutto lo studio.
8. Le donne in età fertile devono accettare di usare un adeguato metodo contraccettivo quando sessualmente attive. Per contraccezione adeguata si intende qualsiasi combinazione di almeno 2 metodi efficaci di controllo delle nascite, di cui almeno 1 è una barriera fisica (ad esempio preservativo con la contraccezione ormonale, come impianti o contraccettivi orali combinati, preservativo con dispositivi intrauterini). Ciò si applica dall’inizio con la firma del modulo di consenso informato fino a 30 (+5) giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
9. Pazienti devono aver dato il loro consenso scritto a partecipare allo studio dopo aver ricevuto adeguate informazioni e prima di qualsiasi procedura studio specifica. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Participation in another interventional clinical study within 30 days prior to screening.
2. Previous randomization to treatment during this study (no rerandomization).
3. Previous treatment with riociguat.
4. Pregnant women, or breast feeding women, or women with childbearing potential not using a combination of 2 effective contraception methods throughout the study.
5. Patients with a medical disorder, condition, or history of such that would impair the patient's ability to participate or complete this study, in the opinion of the investigator.
6. Patients with substance abuse (e.g.,alcohol or drug abuse) within the previous 3 months prior to and at randomization.
7. Patients with underlying medical disorders with an anticipated life expectancy below 2 years (e.g.,active cancer disease with localized and/or metastasized tumor mass).
8. Patients with a history of severe allergies or multiple drug allergies.
9. Patients with hypersensitivity to the investigational drug or any of the excipients.
10. Patients unable to perform a valid 6MWD test (e.g.,orthopedic disease, peripheral artery occlusive disease, which affects the patient's ability to walk).
11. Participation at a supportive physical training program, defined as a structured exercise and rehabilitation program supervised by a physician
and/or a physiotherapist within 12 weeks prior to screening. Participants enrolled in an exercise program for pulmonary rehabilitation >
12 weeks prior to screening may enter the study if they agree to maintain their current level of rehabilitation during the screening and the 24 weeks of the study.
12. Excluded medication/treatment:
a. Patients who are screened for possible articipation in the study must
not be withdrawn from treatments which are medically required. If such treatments are not in-line with the entry criteria of this study, the patient must not be enrolled. Concomitant use with riociguat of the following specific medications for treatment of PAH is not allowed at any time during the study:
• PDE-5i must not be co-administered with riociguat
• Non-specific PDE-inhibitors
• NO donors
b. Prostacyclin analogues (PCA) and prostacyclin-receptor agonists (PRA) by any administration route within 30 days prior to and at randomization (except for vasoreactivity testing).
13. Exclusion criteria related to pulmonary disease:
a. All types of PH (including PH-IIP) except subtypes of Dana Point Group I specified in the inclusion criteria.
b. Evidence of clinically significant restrictive or obstructive parenchymal lung diseases in the judgment of the investigator
c. Severe congenital abnormalities of the lungs, thorax, and diaphragm.
d. Severe restrictive lung disease (total lung capacity [TLC] < 60%).
e. Moderate obstructive lung disease (forced expiratory volume in one
second/forced vital capacity [FEV1/FVC] < 50%).
f. Confirmed obstructive sleep apnea
g. Severe diffusion impairment (diffusing capacity of the lung for carbon
monoxide < 30% predicted).
h. History or active state of serious hemoptysis/pulmonary hemorrhage including those managed by bronchial artery embolization |
1. Partecipazione in un altro studio clinico interventistico nei 30 giorni prima dello screening.
2. Randomizzazione precedente al trattamento nel corso di questo studio (no ri-randomizzazione).
3. precedente trattamento con riociguat.
4. Le donne in gravidanza o donne che allattano al seno, o le donne con età fertile che non utilizzando una combinazione di 2 efficaci metodi di contraccezione sicura.
5. Pazienti con un disturbo medico, condizione, o la storia di tale condizione che impedirebbero la capacità del paziente di partecipare o completare lo studio, secondo il parere dello sperimentatore.
6. Pazienti con abuso di sostanze (ad esempio, alcool o droga) nei precedenti 3 mesi prima e alla randomizzazione.
7. Pazienti con disturbi clinici con aspettativa di vita prevista sotto i 2 anni (ad esempio, tumore attivo con massa localizzata e / o metastasi).
8. I pazienti con una storia di allergie gravi o multiple allergie ai farmaci.
9. I pazienti con ipersensibilità al farmaco o a uno qualsiasi degli eccipienti.
10. I pazienti non in grado di eseguire un valido 6MWD (ad esempio, malattie ortopediche, arteriopatia occlusiva periferica, che colpisce la capacità del paziente di camminare).
11. La partecipazione a un programma di allenamento fisico di supporto, definito come un programma strutturato di allenamento e riabilitazione sotto la supervisione di un medico e / o un fisioterapista entro 12 settimane prima dello screening.
I partecipanti arruolati in un programma di esercizi per la riabilitazione polmonare >12 settimane prima dello screening possono partecipare allo studio se accettano di mantenere il loro attuale livello di riabilitazione durante lo screening e le 24 settimane dello studio.
12. Farmaco / trattamento esclusi:
a. Pazienti che sono sottoposti a screening per possibili partecipazione nello studio non devono interrompere trattamenti che sono medicalmente necessari. Se tali trattamenti non sono in linea con i criteri di entrata di questo studio, il paziente non deve essere arruolato. L'uso concomitante con riociguat dei seguenti farmaci specifici per il trattamento della PAH non è consentita in qualsiasi momento dello studio:
• PDE-5i non deve essere co-somministrato con riociguat
• inibitori PDE non specifici
• donatori di NO
b. analoghi della prostaciclina (PCA) e agonisti dei recettori della prostaciclina-(PRA) in qualsiasi via di somministrazione, entro 30 giorni prima e alla randomizzazione (ad eccezione per i tets si vasoreattività).
13. Criteri di esclusione relativi alla malattia polmonare:
a. Tutti i tipi di PH (incluso PH-IIP) eccetto i sottotipi di Dana Point Group I definiti nei criteri di inclusione.
b. evidenza clinicamente significativa di malattie restrittive o ostruttive del parenchima polmonare in base al giudizio dello sperimentatore
c. Gravi anomalie congenite del polmone, torace e del diaframma.
d. malattia polmonare restrittiva grave (capacità polmonare totale [TLC] <60%).
e. malattia polmonare ostruttiva moderata (FEV1 / FVC] <50%).
f. confermata apnea ostruttiva durante il sonno
g. Severa insufficienza della capacità di diffusione (la capacità di diffusione del polmone per il monossido <30% del previsto).
h. Storia o stato attivo di grave emottisi/ emorragia polmonare compresi quelli trattati con embolizzazione dell'arteria bronchiale |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary efficacy endpoint 'satisfactory clinical response' is defined as the composite endpoint comprising the following components
(independent central adjudication):
2 of 3 must be fulfilled
- 6MWD increase by = 10% or = 30 m from baseline to Week 24
- WHO FC I or II at Week 24
- NT-proBNP reduction = 30% from baseline to Week 24 (NT-proBNP
ratio Week 24/baseline = 0.7), AND
- No clinical worsening |
L'endpoint primario di efficacia di risposta clinica soddisfacente è definito come l'endpoint composito che comprende i seguenti componenti (giudizio indipendente centrale):
devono essere soddisfatti 2 su 3
• aumento =10% o =30 m del risultato del test 6MWD alla settimana 24 rispetto al momento iniziale
• CF I o II OMS alla settimana 24
• Riduzione =30% del valore di NT-proBNP alla settimana 24 rispetto al momento iniziale (rapporto NT-proBNP settimana 24/momento iniziale =0,7) E
• nessun peggioramento clinico |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Change from baseline in 6MWD (blinded assessment)
- Change from baseline in NT-proBNP
- Change from baseline in WHO FC (blinded assessment)
- Clinical worsening |
- Variazione rispetto al basale 6MWD (valutazione in cieco)
- Variazione rispetto al basale di NT-proBNP
- Variazione dal basale WHO FC (valutazione in cieco)
- Peggioramento clinico |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 54 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Brazil |
| Canada |
| Czechia |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Netherlands |
| New Zealand |
| Portugal |
| Spain |
| Switzerland |
| Taiwan |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 5 |
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