| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Acute Lymphoblastic Leukemia Philadelphia Chromosome Positive (Ph+) |
| Leucemia Linfoblastica Acuta Philadelphia Positiva (Ph+) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Disease caused by the abnormal growth of some cells of the bone marrow (soft tissue present in some bones) progenitors of lymphocytes, cells found in the blood. |
Malattia causata dalla crescita abnorme di alcune cellule del midollo osseo (tessuto molle presente all'interno di alcune ossa) progenitrici dei linfociti, cellule che si trovano nel sangue
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10000844 |
| E.1.2 | Term | Acute lymphoblastic leukaemia |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the activity of a combination approach based on dasatinib and blinatumomab in obtaining a minimal residual disease MRD negativity (complete molecular response: CMR, e.g. BCR-ABL1/ABL1=0) in adult Ph+ ALL. |
Valutare l’attività di un trattamento combinato basato su dasatinib e blinatumomab per l’ottenimento della negatività della Malattia Minima Residua (risposta molecolare completa:
CMR, ad es. BCR-ABL1/ABL1=0) in pazienti adulti LAL Ph+.
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1) The feasibility of a chemo-free approach, based on Dasatinib and Blinatumomab, in adult Ph+ ALL patients =18 years, with no upper age limit
2) CMR achievement after induction with Dasatinib
3) Capability of Blinatumomab to reduce the MRD levels (an extension of the primary objective)
4) CMR duration
5) Disease-free survival (DFS)
6) Overall survival (OS)
7) Cumulative incidence of relapse (CIR)
8) Safety profile
9) CMR achievement, duration of CMR, OS and DFS according to the clinical, biological and molecular characteristics: clinical and biological assessment at baseline, type of fusion protein (p190 vs p210) and presence of additional genomic lesions identified by SNP arrays. |
1) La fattibilità di un approccio senza chemioterapia, basato su Dasatinib e Blinatumomab, in pazienti adulti affetti da LAL Ph+ che abbiano più di 18 anni, senza limite maggiore di età
2) Raggiungimento della CMR dopo il trattamento di induzione con Dasatinib
3) Capacità del Blinatumomab di ridurre i livelli di Malattia Minima Residua (come estensione dell’obiettivo primario)
4) CMR
5) Disease-Free Survival (DFS)
6) Overall Survival (OS)
7) Cumulative incidence of relapse (CIR)
8) Profilo di sicurezza
9) Raggiungimento della CMR, durata della CMR, OS e DFS secondo le caratteristiche cliniche, biologiche e molecolari: valutazione clinica e biologica al basale, tipo di proteina di fusione (p190 vs p210) e presenza di ulteriori lesioni genomiche identificate tramite SNP arrays.
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacogenetics
Version: 1.0
Date: 31/05/2016
Title: Translational research
Objectives: Extended immunophenotypic characterization at presentation, at day +85 and at relapse.
Cell karyotype by conventional cytogenetics at presentation and at relapse.
Determination of the type of fusion transcript (p190, p210, p190/p210). Quantitative determination of the BCR-ABL1 transcript to assess MRD at the days +22, +45 +57 and +85 during the induction therapy, every month for the first 6 months after induction, every 2 months for the first year and then every 3 months.
Screening of IKZF1 and additional copy number aberrations (CNA) by single nucleotide polimorphisms (SNP) arrays (HD Cytoscan arrays, Affymetrix, CA) at diagnosis and in case of relapse.
Evaluation of ABL1 mutations on MRD+ positive cells, in case of MRD increase and/or persistence.
Next-generation sequencing (NGS), either by whole exome sequencing or RNA sequencing, of leukemic cases to evaluate the presence of additional lesions (mutations, other than those affecting ABL1, or rearrangements) at diagnosis and at relapse.
Gene expression profiling of enrolled cases on diagnostic material, if feasible.
Finally, if feasible, germline material collection at CHR for comparative purposes with leukemic cells for SNP array and NGS approaches.
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Farmacogenetica
Versione: 1.0
Data: 31/05/2016
Titolo: Ricerca traslazionale
Obiettivi: Estesa caratterizzazione immunofenotipica al baseline, al giorno 85 e alla recidiva.
Cariotipo cellulare da citogenetica convenzionale al baseline e alla recidiva.
Determinazione del tipo di trascritto di fusione (P190, P210, P190 / P210). La determinazione quantitativa del trascritto BCR-ABL1 per valutare MRD ai giorni +22, +45 +57 e +85 durante la terapia di induzione, ogni mese per i primi 6 mesi dopo l'induzione, ogni 2 mesi per il primo anno e successivamente ogni 3 mesi.
¿ Screening di IKZF1 e ulteriori aberrazioni del numero di copie (CNA) di singoli polimorfismi nucleotidici (SNP) array (array HD Cytoscan, Affymetrix, CA), al momento della diagnosi e in caso di recidiva.
Valutazione delle mutazioni ABL1 sulle cellule MRD + positive, in caso di aumento e / o la persistenza MRD.
Sequenziamento di prossima generazione (NGS), sia per intero sequenziamento dell'esoma o sequenza di RNA, dei casi leucemici per valutare la presenza di lesioni addizionali (mutazioni, diversi da quelli che interessano ABL1, o riarrangiamenti) alla diagnosi e alla recidiva.
Profilo di espressione genica dei casi arruolati nel materiale diagnostico, se possibile.
Infine, se possibile, linea germinale raccolta del materiale a CHR ai fini comparativi con le cellule leucemiche di serie SNP e NGS.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Newly diagnosed adult B-precursor Ph+ ALL patients.
2) Age greater or equal to18 years.
3) Signed written informed consent according to ICH/EU/GCP and national local laws.
4) ECOG Performance Status 0 or 1 and/or WHO performance status less or equal to 2.
5) Renal and hepatic function as defined below:
o AST (GOT), ALT (GPT), and AP <2 x upper limit of normal (ULN) o Total bilirubin <1.5 x ULN
o Creatinine clearance equal or greater than 50 mL/min
6) Pancreatic function as defined below:
o Serum amylase less or equal to 1.5 x ULN
o Serum lipase less or equal to1.5 x ULN
7) Normal cardiac function.
8) Negative HIV test, negative HBV DNA and HCV RNA.
9) Negative pregnancy test in women of childbearing potential.
10) Bone marrow specimen from primary diagnosis available. |
1) Pazienti adulti con LAL Ph+ a precursori B di nuova diagnosi.
2) Età maggiore o uguale a 18 anni.
3) Consenso informato scritto in accordo alle ICH/EU/GCP ed alle normative nazionali vigenti.
4) ECOG Performance Status 0 o 1 e/o WHO performance status minore o uguale a 2.
5) Funzionalità renale ed epatica come definita di seguito: o AST (GOT), ALT (GPT), e AP <2 x ULN (limite superiore alla norma). o Bilirubina totale <1.5 x ULN. o Clearance di creatinina maggiore o uguale a 50 mL/min.
6) Funzione pancreatica come definita di seguito: o Amilasi sierica minore o uguale a 1.5 x ULN o Lipasi sierica minore o uguale a 1.5 x ULN.
7) Funzionalità cardiaca normale.
8) Test per HIV negativo, test per HBV DNA e HCV RNA negativi.
9) Test di gravidanza negativo in donne potenzialmente fertili.
10) Disponibilità del campione di midollo osseo utilizzato per la prima diagnosi. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Prior systemic chemotherapy for leukemia and/or CD19-directed therapy
2) History of or current relevant CNS pathology (current =grade 2 epilepsy, seizure, paresis, aphasia, clinically relevant apoplexia, severe brain injuries, dementia, Parkinson’s disease, organic brain syndrome, psychosis).
3) Impaired cardiac function, including any one of the following:
-LVEF (Left Ventricular Ejection Fraction) <45% as determined by MUGA (multigated acquisition) scan or echocardiogram.
-Complete left bundle branch block.
-Use of a cardiac pacemaker.
-ST depression of >1mm in 2 or more leads and/or T wave inversions in 2 or more contiguous leads.
-Congenital long QT syndrome.
-History of or presence of significant ventricular or atrial arrhythmia.
-Clinically significant resting bradycardia (<50 beats per minute).
-QTc >450 msec on screening ECG (using the QTcF formula).
-Right bundle branch block plus left anterior hemiblock, bifascicular block.
-Myocardial infarction within 3 months prior to starting Dasatinib.
-Angina pectoris.
4) Other clinically significant heart disease (e.g., congestive heart failure, uncontrolled hypertension, history of labile hypertension, or history of poor compliance with an antihypertensive regimen).
5) Impairment of gastrointestinal (GI) function or GI disease that may significantly alter the absorption of Dasatinib (e.g., ulcerative diseases, uncontrolled nausea, vomiting, diarrhea, malabsorption syndrome, or small bowel resection).
6) History of or current autoimmune disease.
7) Systemic cancer chemotherapy within 2 weeks prior to study.
8) Known hypersensitivity to immunoglobulins or to any other component of the study drug formulation.
9) Active malignancy other than ALL with the exception of basal cell or squamous cell carcinoma of the skin, or carcinoma "in situ" of the cervix.
10) Active infection, any other concurrent disease or medical condition that are deemed to interfere with the conduct of the study as judged by the investigator.
11) Nursing women or women of childbearing potential not willing to use an effective form of contraception during participation in the study and at least 3 months thereafter, or male patients not willing to ensure effective contraception during participation in the study and at least three months thereafter. |
1) Precedente chemioterapia antileucemica sistemica e/o terapia per CD19.
2) Storia o presenza di malattia in corso che interessa il Sistema Nervoso Centrale (epilessia in corso =di grado 2, convulsioni, paresi, afasia, apoplessia clinicamente rilevante, gravi danni cerebrali, demenza, malattia di Parkinson, sindrome cerebrale organica, psicosi).
3) Funzione cardiaca compromessa, che include tutte le seguenti:
-LVEF (frazione di eiezione ventricolare sinistra) <45% come risultato dalla scansione MUGA o dall’ecocardiogramma.
-Blocco completo della branca sinistra.
-Uso di pacemaker cardiaco.
-Depressione del tratto ST di almeno 1mm in 2 o più deviazioni e/o inversione dell’onda T in 2 o più deviazioni contigue.
-Sindrome congenita del QT lungo.
-Storia o presenza di aritmia ventricolare o atriale significativa.
-Bradicardia a riposo clinicamente significativa (<50 battiti per minuto).
-QTc >450 msec allo screening ECG (usando la formula QTcF).
-Blocco della branca destra più emiblocco anteriore sinistro, blocco bifascicolare.
-Infarto del miocardio entro i 3 mesi che precedono il trattamento con Dasatinib.
-Angina pectoris.
4) Altre patologie cardiache significative (ad es. scompenso cardiaco congestizio, ipertensione non controllata, storia di ipertensione labile, o storia di scarsa compliance con un regime antipertensivo). 5) Deficit della funzionalità gastrointestinale (GI) che potrebbe alterare significativamente l’assunzione di Dasatinib (ad es. patologie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindromi da malassorbimento o resezione dell’intestino tenue).
6) Storia o presenza di patologia autoimmune.
7) Chemioterapia antitumorale sistemica entro le due settimane precedenti l’inizio dello studio.
8) Ipersensibilità nota alle immunoglobuline o a qualsiasi altro componente dei farmaci in studio.
9) Altre patologie maligne attive oltre la LAL, con l’eccezione del carcinoma della pelle a cellule basali o squamose o del carcinoma “in situ” della cervice.
10) Infezione attiva, qualsiasi altra patologia concomitante o condizione medica che, a giudizio dello sperimentatore, si pensa possa interferire con la conduzione dello studio.
11) Donne in allattamento o potenzialmente fertili non disponibili ad utilizzare un metodo efficace di contraccezione durante la partecipazione allo studio e per almeno 3 mesi successivi, o pazienti uomini non disponibili ad assicurare una contraccezione efficace durante la partecipazione allo studio e per almeno 3 mesi successivi. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| The rate of patients who achieve MRD negativity (CMR) upon treatment, in particular: the rate of patients in CMR after 2 cycles of Blinatumomab. |
| Percentuale di pazienti che abbiano raggiunto la negatività della Malattia Minima Residua con il trattamento, in particolare: la percentuale di pazienti con risposta molecolare completa dopo 2 cicli di Blinatumomab. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Interim analysis will be performed after the first stage (29 evaluable patients) and at the end of the study. |
| Analisi ad interim sui primi 29 pazienti valutabili e alla fine dello studio per i restanti pazienti del campione previsto. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Feasibility, calculated on the rate of patients completing the 2 cycles of Blinatumomab treatment and alive in first CHR from day +85 at 12 months
2)Rate of patients in CMR at day +22, +45, +57 and +85
3) CMR duration
4) DFS
5) OS
6) CIR
7) Safety profile in terms of incidence of grade >3 CTC-NCI side effects and toxicities.
8) Role of clinical and biological assessment at baseline, type of fusion protein (p190 vs p210) and presence of additional genomic lesions identified by SNP arrays on CMR achievement, duration of CMR, OS and DFS. |
1 ) Fattibilità, calcolata sul tasso di pazienti che hanno completato 2 cicli di trattamento con Blinatumomab e in prima remissione ematologica completa (CHR) vivi dal giorno +85 a 12 mesi
2) Tasso di pazienti con risposta molecolare completa al giorno +22 , +45 , +57 e +85
3 ) la durata della risposta molecolare completa (CMR)
4 ) DFS
5 ) OS
6 ) CIR
7) il profilo di sicurezza in termini di incidenza di grado > 3 CTC - NCI effetti collaterali e tossicità .
8) Ruolo della valutazione clinica e biologica al baseline, il tipo di proteina di fusione ( p190 vs p210 ) e la presenza di ulteriori lesioni genomiche identificate da matrici SNP sul raggiungimento della risposta molecolare completa, la durata di CMR , OS e DFS |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| At the end of the study |
| Alla fine dello studio |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 55 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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