| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Agitation and Aggression in Alzheimer’s
Disease |
| AGITACIÓN Y AGRESION EN LA NEFERMEDAD DE ALZHEIMER |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Patients with Alzheimer's disease with symptoms that include agitation, aggressive behaviors |
| Pacientes don la enfermedad de Alzheimer con sintómas que incluyen agitación y comportamientos agresivos |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10001896 |
| E.1.2 | Term | Alzheimer's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004852 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of pimavanserin treatment compared with placebo in reducing the severity of agitation and aggression after 12 weeks of treatment. |
| Evaluar la eficacia del tratamiento con Pimavanserin en comparación al placebo en la reduccion de la severidad de la agitación y agresión tras 12 semanas de tratamiento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the efficacy of pimavanserin compared with placebo on caregiver burden |
| Evaluar la eficacia de Pimavanserin comparada con el placebo a cargo del cuidador |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Able to understand and provide signed informed consent, and must be able to sign and date an appropriate Health Insurance Portability and Accountability
Act (HIPAA) authorization form or subject privacy form, if appropriate.
- from the subject, if the subject is deemed competent to provide
informed consent
- from the subject’s legally authorized representative with the subject’s
assent, if the subject is deemed not competent to provide informed
consent
- from the subject’s partner/caregiver during the conduct of the study
2. Male or female, 50 years of age or older
3. Has a diagnosis of probable AD according to the National Institute on Aging-Alzheimer’s Association (NIA-AA) guidelines
4. Meets criteria for agitation according to the International Psychogeriatric Association (IPA) guidelines
5. Has an MRI or CT scan (brain imaging) taken during or subsequent to diagnosis of AD, or during the screening period (prior to Baseline)
6. Has a Mini-Mental State Examination (MMSE) score of 5 to 26 (inclusive) at Screening
7. Has agitation/aggression defined as Neuropsychiatric Inventory
(NPI)-agitation/aggression subscore of ≥4 at both the Screening and Baseline visits with:
- severity score of ≥2, and
- frequency score of ≥2
8. Lives at home or in an assisted living facility. Subjects must have been at their current location for at least 3 weeks prior to Screening and plan to remain at the same location for the duration of the trial.
9. Has a designated study partner/caregiver (e.g., relative, housemate, close
personal friend, or professional caregiver) that is in contact with the subject at least 3 times a week on three separate days. The study partner/caregiver must:
- be willing and able to accompany the subject to all clinic visits,
- be capable of routinely monitoring and reporting study drug use,
- be regarded by the PI as sufficiently informed to report accurately on
these areas of the subject’s behavioral and functional status.
10. Both subject and study partner/caregiver are fluent in and able to read the local language in which study assessments are administered at the clinical site.
11. Both subject and study partner/caregiver are willing and able to participate in all scheduled evaluations and complete all required tests
12. If taking antidepressants, has been on a stable dose for at least 4 weeks prior to the Baseline visit and should be expected to remain on a stable dose throughout the trial
13. If taking cholinesterase inhibitors and/or memantine, has been on a stable dose for at least 12 weeks prior to the Baseline visit and should be expected to remain on a stable dose throughout the trial
14. If female, must be of non-childbearing potential (defined as either surgically sterilized or at least 1 year postmenopausal) or must agree to use a clinically acceptable method of contraception (e.g., oral, intrauterine device [IUD;
diaphragm], injectable, transdermal or implantable contraception) or
abstinence, for at least one month prior to randomization, during the study, and one month following completion of the study.
Females of childbearing potential must have a negative serum human
chorionic gonadotropin (hCG) pregnancy test at Screening and a negative urine hCG pregnancy test at Baseline |
1. El sujeto debe ser capaz de comprender y otorgar su consentimiento
informado firmado y de firmar y fechar un documento de autorización
conforme a la Ley de responsabilidad y transferibilidad de los seguros
médicos (HIPAA, Health Insurance Portability and Accountability Act) o un documento de privacidad del sujeto, si procede:
del sujeto, si se considera que este es competente para otorgar el
consentimiento informado
del representante legalmente autorizado del sujeto, con el
asentimiento de este último, si se considera que el sujeto no es
competente para otorgar el consentimiento informado
del compañero/cuidador del sujeto durante la realización del estudio
2. hombre o mujer de 50 años o más.
3. El sujeto tiene un diagnóstico pro
bable de EA conforme a las directrices delNational Institute on Aging-Alzheimer’s Association (NIA-AA).
4. El sujeto cumple los criterios de agitación conforme a las directrices de la
International Psychogeriatric Association (IPA).
5. Se dispone de un estudio de RM o TC (estudio de imagen del cerebro) del
sujeto obtenido durante o después del diagnóstico de EA o durante el período
de selección (antes de la visita basal).
6. El sujeto tiene una puntuación en el Examen breve del estado mental
(MMSE) de 5 a 26 (ambas inclusive) en la selección.
7. presenta agitación/agresividad definida por una subpuntuación deagitación/agresividad del Inventario neuropsiquiátrico (NPI) = 4 en las viside selección y basal con:
una puntuación de intensidad 2, y
una puntuación de frecuencia 2
8. El sujeto vive en casa o en una institución de vida asistida. El sujeto debe haber estado en su lugar de residencia actual al menos 3 semanas antes de la visita de selección y tener previsto permanecer en dicho lugar durante todo el ensayo.
9. El sujeto tiene un compañero/cuidador del estudio designado (por ejemplo, un pariente, un compañero de casa, un amigo personal íntimo o un cuidador profesional) que está en contacto con el sujeto al menos 3 veces por semana en tres días diferentes. El compañero/cuidador del estudio deberá:
estar dispuesto a acompañar al sujeto a todas las visitas a la clínica y
ser capaz de hacerlo
ser capaz de supervisar sistemáticamente y notificar el uso del
fármaco del estudio
ser considerado por el IP como suficiente informado para informar
con exactitud sobre estas áreas del estado de comportamiento y
funcional del sujeto.
10. Tanto el sujeto como el compañero/cuidador del estudio hablan de forma
fluida y leen el idioma local en el que se realicen las evaluaciones del estudio
en el centro clínico.
11. Tanto el sujeto como el compañero/cuidador del estudio están dispuestos a
participar en todas las evaluaciones programadas y a completar todas las
pruebas exigidas, y son capaces de hacerlo.
12. Si el sujeto toma antidepresivos, ha estado tomando una dosis estable durante
al menos 4 semanas antes de la visita basal y debe esperarse que siga
tomando una dosis estable durante todo el ensayo.
13. Si el sujeto toma inhibidor de la colinesterasa y/o memantina, ha estado tomando
una dosis estable durante al menos 12 semanas antes de la visita basal y debe
esperarse que siga tomando una dosis estable durante todo el ensayo.
14. Si el sujeto es una mujer, no debe tener capacidad reproductiva (definido
como haber sido esterilizada quirúrgicamente o haber tenido la
posmenopausia al menos 1 año antes) o debe comprometerse a usar un
método anticonceptivo clínicamente aceptable (p. ej., anticonceptivos orales,
dispositivo intrauterino [DIU; diafragma], anticonceptivos inyectables,
transdérmicos o implantables) o a practicar la abstinencia, durante al menos
un mes antes de la aleatorización, durante el estudio y durante un mes
después de la finalización de su participación en el estudio.
Las mujeres con capacidad reproductiva deben tener un resultado negativo en
una prueba de embarazo de gonadotropina coriónica (hCG) en suero en la
visita de selección y un resultado negativo en una prueba de embarazo de
hCG en orina en la visita basal. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. The agitation/aggression is attributable to concomitant medications, environmental conditions, substance abuse, or active medical or psychiatric condition
2. Has a history of major depressive disorder, recurrent, according to the criteria of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Fifth Edition
(DSM-5) diagnosis and has had a major depressive active episode (within the past year) according to the DSM-5 criteria
3. Treatment with an antipsychotic medication within 2 weeks of Baseline visit or 5 half-lives, whichever is longer
4. Has brain abnormalities seen on an MRI or CT scan (brain imaging) taken
during or subsequent to diagnosis of AD, that can be attributed to diseases or processes other than AD, including but not limited to:
- multiple lacunar infarcts or evidence of a single prior infarct >1 cm3;
- intracranial mass lesion (including but not limited to meningioma
[>1 cm3 with evidence of peritumoral edema]); or
- glioma, vascular malformation, or macrohemorrhage.
5. Subject or study partner/caregiver has medical condition (e.g., hearing, vision impairments) that would impair the ability to perform the study assessments
6. Using any of the medications prohibited or otherwise restricted (see
Protocol Section 5.7, Appendix B, and Appendix C)
7. Subject has had a myocardial infarction within the last 6 months prior to Screening
8. Subject has a known history or symptoms of long QT syndrome
9. Subject has a QRS interval <120 msec and whose Fridericia’s corrected QT interval (QTcF) is >460 msec at screening OR subject has a QRS interval ≥120 msec and QTcF is >480 msec at screening
10. Has clinically significant laboratory abnormalities that in the judgment of the Investigator would jeopardize the safe participation of the subject in the study
11. Has a history of a significant psychotic disorder prior to or concomitant with the diagnosis of Alzheimer’s disease including, but not limited to, schizophrenia or bipolar disorder
12. Current evidence of a serious and/or unstable cardiovascular, respiratory, gastrointestinal, renal, hematologic, or other medical disorder, including
cancer or malignancies that in the judgment of the Investigator would
jeopardize the safe participation of the subject in the study
13. Subject is bedridden or has any significant medical condition that is unstable and that would either:
- place the subject at undue risk from study drug or undergoing study
procedures; or
- interfere with the interpretation of safety or efficacy evaluations
performed during the course of the study
14. Has participated in or is participating in a clinical trial of any investigational drug, device, or intervention, and within 4 weeks (or five half-lives, whichever is longer) of the Baseline visit
15. Subject with sensitivity to pimavanserin or its excipients
16. Subject has previously participated in a clinical study with pimavanserin
17. Subject is judged by the Investigator or the Medical Monitor to be inappropriate for the study |
1. La agitación/agresividad es atribuible a la medicación concomitante, las
condiciones ambientales, el abuso de sustancias o un proceso médico o
psiquiátrico activo.
2. El sujeto tiene antecedentes de trastorno depresivo mayor recurrente
conforme a los criterios del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos
mentales, quinta edición (DSM-5) y ha sufrido un episodio activo de
depresión mayor (en el último año) conforme a los criterios del DSM-5.
3. Tratamiento con un antipsicótico en las 2 semanas previas a la visita de basal o en un período previo equivalente a cinco semividas del fármaco, lo que
suponga más tiempo.
4. El sujeto tiene anomalías cerebrales observadas en un estudio de RM o TC
(estudio de imagen del cerebro) realizado durante o después del diagnóstico
de EA, que pueden atribuirse a enfermedades o procesos distintos de la EA,
tales como:
infartos lagunares múltiples o indicios de un solo infarto previo > 1 cm
masa intracraneal (incluido, entre otros, el meningioma [> 1 cm
con
signos de edema peritumoral])
glioma, malformación vascular o macrohemorragia
5. El sujeto o su compañero/cuidador del estudio padece un trastorno médico
(p. ej., alteración de la audición o de la visión) que mermarían la capacidad
para realizar las evaluaciones del estudio.
6. Uso de cualquiera de los medicamentos prohibidos o restringidos (consulte la
sección Error! Reference source not found., el apéndice B y el
apéndice C).
7. El sujeto ha sufrido un infarto de miocardio en los 6 últimos años antes de la
visita de selección.
8. El sujeto tiene antecedentes conocidos o síntomas de síndrome del QT largo.
9. El sujeto tiene un intervalo QRS < 120 ms y un intervalo QT corregido
conforme a la fórmula de Fridericia (QTcF) > 460 ms en la visita de selecciónO el sujeto tiene un intervalo QRS = 120 ms y un QTcF > 480 ms en la visita
de selección.
10. El sujeto presenta una anomalía analítica de importancia clínica que, a criterio delinvestigador, pondría en peligro la participación segura del sujeto en el estudio.
11. El sujeto tiene antecedentes de un trastorno psicótico importante anterior o
concomitante al diagnóstico de enfermedad de Alzheimer tal como
esquizofrenia o trastorno bipolar.
12. Signos actuales de un trastorno médico grave y/o inestable cardiovascular,
respiratorio, gastrointestinal, renal, hematológico o de otra naturaleza,
incluido el cáncer o neoplasias malignas, que, en opinión del investigador,
pondría en peligro la participación segura del sujeto en el estudio.
13. El sujeto está encamado o padece algún trastorno médico importante que sea
inestable y que:
pondría al sujeto en un riesgo excesivo si se le administrara la medicación
del estudio o se le sometiera a los procedimientos del estudio; o
interferiría en la interpretación de las evaluaciones de la seguridad o de la
eficacia realizadas en el transcurso del estudio
14. El sujeto ha participado o está participando en un ensayo clínico de cualquier
fármaco, dispositivo o intervención en investigación en las 4 semanas (o un
período equivalente a 5 semividas, lo que sea más largo) previas a la visita basal.
15. El sujeto presenta sensibilidad al pimavanserin o a sus excipientes.
16. El sujeto ha participado anteriormente en un estudio clínico con
pimavanserin.
17. El investigador o el monitor médico consideran que el sujeto no es apto para
el estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from Baseline to Week 12 in Neuropsychiatric Inventory-Clinician rating scale (NPI-C) combined agitation and aggression score. |
| Cambio desde el momento inicial hasta la semana 12 en la escala combinada NPI-C (Neuropsychiatric Inventory-Clinician rating scale) de medición de la agitación y la agresión |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| Change from Baseline to Week 12 in NPI total caregiver distress score |
| Cambio en la escala NPI total de medición del estrés del cuidador |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Chile |
| France |
| Germany |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
The study will conclude after the last patient has completed his last
visit |
| El estudio concluirá tras la ultima visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
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