| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Growth hormone deficiency (GHD) in prepubertal children |
| Deficit dell'ormone della crescita (GHD), in bambini in età prepuberale |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Lack of growth hormone in the body |
| Mancanza dell'ormone della crescita nel corpo |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Hormonal diseases [C19] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10056438 |
| E.1.2 | Term | Growth hormone deficiency |
| E.1.2 | System Organ Class | 10014698 - Endocrine disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate and compare the annualized height velocity of prepubertal children with growth failure due to GHD treated with weekly TransCon hGH to that of a commercially available daily hGH formulation at 52 weeks.
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| Valutare e comparare la velocità di crescita staturale annua dei bambini in età prepuberale con disturbi dell'accrescimento dovuti al deficit di GH curati settimanalmente con TransCon hGH, rispetto al gruppo curato con la formulazione di hGH disponibile in commercio a somministrazione giornaliera, a 52 settimane. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary:
• To evaluate the safety of weekly TransCon hGH administered over 52 weeks compared to daily hGH
• To evaluate and compare the annualized height velocity over 52 weeks of weekly TransCon hGH to daily hGH
• To evaluate and compare the change in height SDS over 52 weeks of weekly TransCon hGH to daily hGH
• To evaluate the change in serum IGF-1 and IGFBP-3 and the change in IGF-1 SDS and IGFBP-3 SDS; and the normalization of IGF-1 SDS over 52 weeks of weekly TransCon hGH or daily hGH
• To describe the PK/PD profile of TransCon hGH, hGH, IGF-1, IGF-1 SDS, IGFBP-3, IGFBP-3 SDS and PEG administered as a weekly injection (PK/PD subset; TransCon hGH cohort only)
• To compare the Cmax for hGH of TransCon hGH to the anticipated Cmax of daily hGH
• To determine the incidence of anti-hGH antibodies for both treatments, andtreatment emergent anti-PEG antibodies for TransCon hGH over 52 weeks |
Valutare:
•sicurezza TransCon hGH somministrato settiman per 52settimane rispetto hGH somminist giornalm
•e confrontare velocità crescita staturale annua nelle 52settimane di somministraz settimanale di TransCon hGH rispetto a quella giornaliera di hGH
•e confrontare variazione deviazione standard(DS) della crescita staturale nelle 52settimane di trattamento a somministraz settimanale di TransCon hGH rispetto a hGH giornaliero
•variazione siero IGF-1 e IGFBP-3 e DS di IGF-1 e IGFBP-3, e normalizzaz DS di IGF-1 nelle 52settimane di somministraz settimanale di TransCon hGH e di hGH giornaliero
•Descrivere il profilo PK/PD di TransCon hGH, hGH, IGF-1, la DS di IGF-1, IGFBP-3, la DS IGFBP-3 e il PEG somministr con iniezione settiman (sottopopolazione PK/PD; solo coorte TransCon hGH)
•Confronto Cmax hGH di TransCon hGH con quella attesa di hGH giornaliera
•Determinare incidenza anticorpi anti-hGH per i 2 trattamenti, e anticorpi anti-PEG trattamento per TransCon hGH nelle 52settimane |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Prepubertal children with GHD (either isolated or as part of a multiple pituitary hormone deficiency) in Tanner stage 1 aged:
o Boys: 3-12 years, inclusive
o Girls: 3-11 years, inclusive
2) Impaired height (HT) defined as at least 2.0 standard deviations (SD) below the mean height for chronological age and sex (HT SDS ≤-2.0) according to the 2000 CDC Growth Charts for the United States Methods and Development
3) BMI within ±2.0 SD of the mean BMI for chronological age and sex according to 2000 CDC standards
4) Diagnosis of GHD confirmed by 2 different GH stimulation tests, defined as a peak GH level of ≤10 ng/mL, determined with a validated assay. One or 2 well documented historical tests (with properly recorded sampling times and results as well as documented euthyroid status of the subject) performed within 6 months prior to Screening can be accepted to replace 1 or both GH stimulation tests. The highest GH level determines eligibility.
5) Bone age (BA) at least 6 months less than chronological age (X-ray may have been taken within 6 months prior to Screening, the X-ray or digital image should be sent to the central reader).
6) Baseline IGF-1 level of at least 1.0 SD below the mean IGF-1 level standardized for age and sex (IGF-1 SDS ≤-1.0) according to the central laboratory reference values.
7) Normal fundoscopy at Screening (without signs/symptoms of intracranial hypertension).
8) Children with multiple hormonal deficiencies must be on stable replacement therapy (stable dose and normal blood hormone levels) for other hypothalamo-pituitary axes for at least 3 months. Thyroid replacement therapy for thyroid hormone deficiency must be instituted at least 6 months (and be stable for at least 3 months) prior to Screening. Temporary adjustment of glucocorticoid replacement therapy, as appropriate, is acceptable.
9) Normal 46 XX karyotype for girls (results prior to Screening may be accepted).
10) Written, signed informed consent of the parent(s) or legal guardian(s) of the subject and written assent of the subject (if the subject is able to read, understand, and sign). |
1. Bambini in età prepuberale con GHD (isolato o parte di Deficit ormonale ipofisario multiplo) allo stadio 1 di Tanner, età:
o Maschi: 3-12 anni, inclusi
o Femmine: 3-11 anni, inclusi
2. Deficit dell'altezza assoluta (HT) definita con una deviazione standard (DS) minima di 2.0 sotto l'altezza media per età cronologica e sesso (HT DS ≤-2,0) in base al "2000 CDC Growth Charts for the United States Methods and Development"
3. BMI entro ± 2,0 SD della media BMI per età cronologica e sesso, secondo gli standard CDC 2000
4. Diagnosi di GHD confermata da 2 differenti test di stimolazione del GH, definita da un picco del livello del GH ≤10 ng/mL, determinato con un test validato. Per sostituire 1 o entrambi i test di stimolazione del GH, potranno essere accettati uno o 2 esami precedenti ben documentati (con tempi di campionamento propriamente registrati e risultati dello stato tiroideo del soggetto ben documentati) effettuati nei 6 mesi precedenti lo screening. L'ammissibilità è data dal livello più alto di GH.
5. Età ossea (BA) di almeno 6 mesi inferiore all'età cronologica (la radiografia potrà essere stata effettuata nei 6 mesi precedenti lo screening; la radiografia o l'immagine digitale deve essere inviata al lettore centrale).
6. Livello baseline IGF-1 con una DS di almeno 1.0 al di sotto del livello medio IGF-1 standardizzato per età e sesso (IGF-1 SDS ≤-1.0) in base ai valori di riferimento del laboratorio centrale.
7. Fundoscopia normale allo Screening (senza segni/sintomi di ipertensione endocranica).
8. I bambini con carenze ormonali multiple devono seguire una terapia sostitutiva stabile (dose stabile e livelli di ormoni nel sangue nella norma) per gli altri assi ipotalamo- ipofisi, per almeno 3 mesi. La terapia sostitutiva per la carenza di ormone della tiroide deve essere cominciata almeno 6 mesi prima dello screening (e rimanere stabile per almeno 3 mesi). Se la terapia temporanea di sostituzione dei glucocorticoidi è adeguata, è accettabile.
9. Cariotipo 46 XX normale per le ragazze (si accettano risultati precedenti allo screening).
10. Consenso informato scritto e firmato dal/dai genitore/i o dal/dai tutore/i legale/i del soggetto e assenso scritto del soggetto (se il soggetto è in grado di leggere, comprendere e firmare). |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Children with a body weight below 12 kg
2) Prior exposure to recombinant hGH or IGF-1 therapy
3) Children with past or present intracranial tumor growth as confirmed by a sellar MRI scan (with contrast dye recommended) at Screening (MRI results from up to 6 months prior to Screening may be accepted)
4) Children born small for gestational age (SGA) (ie, birth weight and/or birth length) ≤-2.0 SD for gestational age
5) Malnutrition, defined as:
o Serum albumin level below the lower limit of normal (LLN) according to the reference ranges of the central laboratory, and
o Serum iron below the lower limit of normal (LLN) according to the reference ranges of the central laboratory, and
o BMI ≤-2.0 SD for age and sex
6) Children with psychosocial dwarfism
7) Children with idiopathic short stature
8) Other causes of short stature such as coeliac disease (confirmed by anti-transglutaminase antibodies test), hypothyroidism, or rickets
9) History or presence of malignant disease; any evidence of present tumor growth
10) Any clinically significant abnormality likely to affect growth or the ability to evaluate growth (eg, chronic diseases like renal insufficiency, spinal cord irradiation)
11) Subjects with poorly controlled diabetes mellitus (HbA1c ≥8.0%) or diabetic complications
12) Known chromosomal abnormalities and other named medical syndromes (eg, Turner syndrome, Laron syndrome, Noonan syndrome, Prader-Willi syndrome,Russell-Silver syndrome, SHOX mutations/deletions and skeletal dysplasias) with the exception of septo-optic dysplasia
13) Closed epiphyses
14) Tanner stage >1 (scant pubic hair alone does not exclude the subject)
15) Concomitant administration of other treatments that may have an effect on growth such as anabolic steroids with the exception of hormone replacement therapies (thyroxine, hydrocortisone, desmopressin)
16) Children requiring glucocorticoid therapy (eg, asthma) who are taking a dose of greater than 400 μg/d of inhaled budesonide or equivalents for longer than 1 month during a calendar year
(Note: Approximately equivalent doses: fluticasone: 264 μg/d; beclomethasone: 504 μg/d; flunisolide 1,000 μg/d; triamcinolone: 1,000 μg/d; mometasone: 211 μg/d; ciclesonide 264 μg/d)
17) Major medical conditions and/or presence of contraindication to hGH treatment
18) Known or suspected HIV-positive subject
19) Known hypersensitivity to the components of the study drug
20) The subject and/or the parent/legal guardian are likely to be non-compliant with respect to trial conduct
21) Participation in any other trial of an investigational agent within 3 months prior to Screening
22) Any other reason that in the opinion of the investigator would prevent the subject from completing participation or following the trial schedule |
1) Bambini con un peso corporeo inferiore a 12 kg
2) Precedente esposizione ad hGH ricombinante o a terapie con IGF-1
3) Bambini con passata o presente crescita tumorale endocranica confermata da una risonanza magnetica della regione sellare (consigliato un mezzo di contrasto) al momento dello screening (si accettano risultati della MRI effettuata nei 6 mesi precedenti allo screening)
4) Bambini nati piccoli per l'età gestazionale (SGA) (cioè, peso alla nascita e/o lunghezza alla nascita) ≤-2.0 SD per l'età gestazionale
5) Malnutrizione, definita come:
o Livello di albumina sierica al di sotto del limite inferiore della norma (LLN) secondo i valori di riferimento del laboratorio centrale, e
o Ferro sierico al di sotto del limite inferiore della norma (LLN) secondo i valori di riferimento del laboratorio centrale, e
o BMI ≤-2.0 SD per età e sesso
6) Bambini con nanismo psicosociale
7) I bambini con bassa statura idiopatica
8) Altre cause di bassa statura come la celiachia (confermata dal test degli anticorpi ¬antitransglutaminasi), ipotiroidismo o rachitismo
9) Storia o presenza di malattia maligna; qualsiasi evidenza di crescita di un tumore presente
10) Qualsiasi anomalia clinicamente significativa che potrebbe influenzare la crescita o la possibilità di valutarla (per esempio malattie croniche come l'insufficienza renale o irradiazione del midollo spinale)
11) Soggetti con diabete mellito scarsamente controllato (HbA1c> 8,0%) o complicazioni dovute al diabete
12) Anomalie cromosomiche note e altre sindromi mediche note (ad esempio, sindrome di Turner, sindrome di Laron, sindrome di Noonan, sindrome di Prader-Willi, sindrome di Russell-Silver, mutazioni del gene SHOX/delezioni o displasie scheletriche), fatta eccezione per la displasia setto-ottica
13) Chiusura delle epifisi
14) Tanner stadio> 1 (la sola scarsità di peli pubici non escluderà il soggetto dallo studio)
15) La somministrazione concomitante di altri trattamenti che possono avere un effetto sulla crescita, come gli steroidi anabolizzanti, ad eccezione di terapie di sostituzione ormonale (tiroxina, idrocortisone, desmopressina)
16) Bambini che necessitano di terapia con glucocorticoidi (ad esempio, per l'asma), che assumono una dose superiore a 400 μg/d di budesonide per via inalatoria o equivalenti per più di 1 mese nel corso di un anno solare (Nota: Dosi approssimativamente equivalenti: fluticasone: 264 μg/die; beclometasone: 504 μg/die; flunisolide 1,000 μg/die; Triamcinolone: 1.000 μg/die; mometasone: 211 μg/die; ciclesonide 264 μg/die)
17) Condizioni mediche gravi e/o presenza di controindicazioni al trattamento con hGH
18) Nota o sospetta positività del soggetto all'HIV
19) Ipersensibilità nota ai componenti del farmaco oggetto di studio
20) Se è probabile che il soggetto e/o il genitore/ il tutore legale non rispetterà la condotta della sperimentazione
21) La partecipazione a qualsiasi altra sperimentazione di un agente sperimentale nei 3 mesi precedenti allo screening
22) Qualsiasi altra ragione che, a giudizio dello Sperimentatore, impedirebbe al soggetto di completare la partecipazione o di seguire il programma della sperimentazione
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Efficacy endpoints:
Primary efficacy endpoint: Annualized HV at 52 weeks for weekly TransCon hGH and daily hGH treatment groups
Safety endpoints:
• Incidence of AEs
• Local tolerability (assessed by the subject, the parents/legal guardians and the investigator)
• Incidence of anti-hGH antibodies including neutralizing antibodies as needed (both cohorts) and incidence of treatment-emergent anti-PEG antibody formation (in TransCon hGH subjects)
• IGF-1 levels and IGF-1 SDS
• Parameters of glucose metabolism (fasting glucose and insulin level, HbA1c) and lipid parameters
• Hormone levels: thyroid status and morning cortisol
• All other hematology and biochemistry blood parameters
• ECG
• Results of the physical examinations, vital sign measurements
• Bone age at 52 weeks
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Endpoint di efficacia:
Endpoint di efficacia primario: Velocità di crescita staturale annua, a 52 settimane, con TransCon hGH settimanale e gruppi in trattamento con hGH quotidiano
Endpoint di sicurezza:
• Incidenza degli EA
• Tollerabilità locale (valutata dal soggetto, dai genitori/tutori legali e dallo sperimentatore)
• Incidenza di anticorpi anti-hGH, inclusi gli anticorpi neutralizzanti se necessario (per entrambe le coorti), e incidenza della formazione dell'anticorpo anti-PEG emergente dal trattamento (nei soggetti TransCon hGH)
• Livelli di IGF-1 e DS di IGF-1
• Parametri del metabolismo del glucosio (glicemia a digiuno e livello di insulina, HbA1c) e parametri lipidici
• Livelli di ormone: stato della tiroide e cortisolo alla mattina
• Tutti gli altri parametri ematologici e biochimici del sangue
• ECG
• Risultati degli esami fisici, misurazioni dei segni vitali
• Età ossea a 52 settimane
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Secondary efficacy endpoints:
• Annualized HV for the TransCon hGH and the daily hGH treatment group over 52 weeks
• Change in HT SDS over 52 weeks for the TransCon hGH and the daily hGH treatment group
• Change in serum IGF-1 and IGFBP-3 levels and change in IGF-1 SDS and IGFBP-3 SDS; and normalization of IGF-1 SDS over 52 weeks for the TransCon hGH and the daily hGH treatment group
Pharmacokinetic and pharmacodynamic endpoints:
Subset of at least 8 TransCon hGH treated subjects after 13 weeks of treatment:
• PK profile of TransCon hGH over 1 week
• PK profile of hGH over 1 week
• PK profile of PEG over 1 week
• PD profile of IGF-1 and IGFBP-3 over 1 week
• PD profile of IGF-1 SDS and IGFBP-3 SDS
• Cmax for hGH of TransCon hGH |
Endpoint di efficacia secondari:
• Velocità di crescita staturale annua per il gruppo in trattamento con TransCon hGH e hGH giornaliero, nel corso di 52 settimane
• Variazione nella DS della velocità di crescita staturale nel corso di 52 settimane per il gruppo in trattamento con TransCon hGH e giornaliero con hGH
• Variazione dei livelli di siero IGF-1 e IGFBP-3 e cambiamento della DS di IGF-1 e della DS di IGFBP-3; normalizzazione della DS di IGF-1 nel corso di 52 settimane nel gruppo in trattamento con TransCon hGH e per il gruppo con trattamento giornaliero di hGH
Endpoint farmacocinetico e farmacodinamico:
Sottopopolazione di almeno 8 soggetti trattati con TransCon hGH dopo 13 settimane di trattamento:
• Profilo PK di TransCon hGH nel corso di 1 settimana
• Profilo PK di hGH nel corso di 1 settimana
• Profilo PK di PEG nel corso di 1 settimana
• Profilo PD di IGF-1 e IGFBP-3 nel corso di 1 settimana
• Profilo PD di IGF-1 DS e DS di IGFBP-3 nel corso di 1 settimana
• Cmax hGH di TransCon hGH
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| Genotropin (somatropina [origine rDNA] Polvere e solvente per iniezione |
| Genotropin (somatropin [rDNA origin] Powder and Solvent for Solution for Injection |
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| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Armenia |
| Australia |
| Azerbaijan |
| Belarus |
| Brazil |
| Bulgaria |
| Canada |
| Chile |
| Egypt |
| France |
| Georgia |
| Germany |
| Greece |
| Italy |
| Kazakhstan |
| Kyrgyzstan |
| Lebanon |
| Lithuania |
| New Zealand |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Spain |
| Sweden |
| Turkey |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
| Jordan |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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