| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| CD30 positive diffuse large B-cell lymphoma |
| Pacientes con linfoma difuso de célula grande B (LDCGB) CD30 positivo |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
CD30 positive diffuse large B-cell lymphoma patients refractory to first
line chemotherapy or in first relapse |
| Pacientes con linfoma difuso de célula grande B (LDCGB) CD30 positivo, primariamente refractarios o en primera recaída |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10012818 |
| E.1.2 | Term | Diffuse large B-cell lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase 1 part
- To identify the feasibility and RDL (recommended dose level) of
brentuximab vedotin in combination with R-DHAP
Phase 2 part
- To evaluate the efficacy of the combination of brentuximab -vedotin
and R-DHAP as salvage treatment in relapse/refractory DLBCL patients
in terms of metabolic CR rate after the third cycle
- To establish the rate of CTCAE grade 3/4 non-hematological toxicity,
including neurotoxicity after each cycle of brentuximab vedotin-R-DHAP |
Fase 1:
Identificar la viabilidad y el nivel de dosis recomendado de brentuximab vedotin en combinación con R-DHAP
Fase 2:
-Evaluar la eficacia de la combinación de brentuximab vedotin y R-DHAP como terapia de rescate en pacientes LDCBG en recaída/refractarios en términos de respuesta metabólica completa después del tercer ciclo.
-Establecer la tasa de eventos adversos grado 3/4 (CTCAE) de toxicidad no-hematológica, incluyendo la neurotoxicidad después de cada ciclo de BV-R-DHAP |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase 1 part
- To assess the toxicity of brentuximab vedotin in combination with RDHAP
- To assess the success rate of autologous peripheral blood stem cell
harvest after brentuximab vedotin-R-DHAP
Phase 2 part
-To asses the overall response rate (ORR) after 3 cycles and after ASCT
-To assess the toxicity profile of brentuximab vedotin in combination
with R-DHAP
-To assess hematological recovery after each cycle of brentuximab
vedotin-R-DHAP
-To assess the success rate of harvesting an autologous peripheral
blood stem cell graft
-To assess the fraction of patients (CR/PR) eligible for ASCT who
actually undergo ASCT
-To assess peripheral blood neutrophil and platelet recovery after ASCT
-To evaluate the progression free survival (PFS), event free survival
(EFS), and overall survival (OS)
-To identify predictive factors for response, PFS, EFS and OS
(exploratory analysis) |
Fase 1
• Evaluar la toxicidad de brentuximab vedotin en combinación con R-DHAP
• Evaluar el grado de éxito en la recolección de células madre autólogas de sangre periférica después del tratamiento con brentuximab vedotin y R-DHAP
Fase 2:
• Evaluar la tasa de respuesta global después de 3 ciclos y después del TASPE
• Evaluar el perfil de toxicidad de BV en combinación con R-DHAP
• Evaluar la recuperación hematológica después de cada ciclo de BV-R-DHAP
• Evaluar el porcentaje de éxito de la recolección y del injerto autólogo de las células madre de sangre perifèrica
• Evaluar la fracción de pacientes (RC/RP) elegibles para el TASPE que, en efecto, se someten a TASPE
• Evaluar la recuperación de neutrófilos en sangre periférica y plaquetas después del TASPE
• Evaluar la supervivencia libre de progresión (SLP), supervivencia libre de eventos (SLE) y supervivencia global / total (SG)
• Identificar factores predictivos de respuesta, SLP, SLE y SG (análisis exploratorio) |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• CD30 positive DLBCL, i.e. more than 1% of DLBCL cells CD30 positive
(central pathology review results not required to enter patient into the
study), according to the WHO classification 2008:
- CD30 positive DLBCL, including EBV positive DLBCL
- CD30 positive primary mediastinal B-cell lymphoma
• Primary refractory to or in first relapse after first line therapy with RCHOP
or R-CHOP-like therapy
• Age ≥ 18 years (upper age limit for ASCT at the discretion of the
participating center)
• Measurable disease: on CT scan at least 1 lesion/node with a long axis
of > 1.5 cm and at least one positive lesion on 18F-FDG PET scan
• WHO performance status 0-2 (see appendix C)
• Adequate hepatic function
• Adequate renal function
• Adequate bone marrow function:
• Hemoglobin must be ≥ 8 g/dL (5.0 mmol/L), transfusion is allowed
• Eligible for high-dose chemotherapy and ASCT
• Resolution of relevant toxicities from first-line therapy
• Life expectancy of > 3 months with treatment
• Negative pregnancy test at study entry, if applicable
• Female patient is either post-menopausal for at least 1 year before
screening visit or surgically sterile or if of childbearing potential, agrees
to practice 2 effective methods of contraception, at the same time, or
agrees to completely abstain from heterosexual intercourse, from the
time of signing the informed consent through 12 months after the last
dose of study drug
• Male patients, even if surgically sterilized, (i.e. status post vasectomy)
agree to practice effective barrier contraception, or agrees to completely
abstain from heterosexual intercourse, during the entire study period
and through 12 months after the last dose of study drug
• Written informed consent
• Patient is capable of giving informed consent |
• LDCGB CD30 positivos, es decir más del 1% de las células del LDCGB CD30 positivas (no son necesarios los resultados de la revisión patológica centralizada para entrar en el estudio), de acuerdo a la clasificación de la OMS 2008:
- LDCGB CD30 positivos, incluyendo virus EB positivo LDCGB,
- linfoma mediastínico primario de células B CD30 positivo
• Refractario primario o en primera recaída después de la terapia de primera línea con R-CHOP o terapia similar a R-CHOP (se permite un biosimilar a rituximab cuando esté registrado e indicado para LDCGB).
- Recaída se define como LDCGB CD30 positivo confirmado por biopsia después de una respuesta completa.
La recaída debe ser confirmada histológicamente. En caso de que una biopsia quirúrgica no sea posible, se requiere al menos confirmación por biopsia FNA
- Enfermedad refractaria se define como:
1) enfermedad progresiva durante la terapia de primera línea, En este caso, se prefiere la confirmación de la enfermedad de base por biopsia, aunque ésta no es obligatoria
2) enfermedad estable después de al menos 3 ciclos de terapia de primera línea. En este caso, se prefiere la confirmación de LDCGB CD30 positivo por biopsia, aunque esto no es obligatorio
3) RP después de al menos 6 ciclos de terapia de primera línea, o en el caso de enfermedad en estadio I-II después de un mínimo de 3 ciclos de terapia y radioterapia en campo afecto. En este caso la enfermedad refractaria debe confirmarse histológicamente
• Pacientes ≥ 18 años (límite superior de edad para el TASPE a discreción del centro participante)
• Enfermedad medible: al menos 1 lesión/nódulo con diámetro máximo > 1.5 cm por TAC y al menos una lesión positiva en el 18F-FDG PET scan
• Estado general ECOG/OMS 0-2
• Función hepática adecuada: bilirrubina total ≤ 1.5 x límite superior normal
(a menos que esté relacionado con el linfoma o con historia conocida de síndrome de Gilbert) definido por >80% de bilirrubina no conjugada) y AST/ALT ≤ 3 x límite superior normal (a menos que esté relacionado con el linfoma, en tal caso la AST/ALT no debe ser superior a 5 veces el límite superior normal)
• Función renal adecuada: GFR > 60 ml/min según estimación por la siguiente formula durante rehidratación:
CrCL = (140-edad [en años] x peso [kg] (x 0.85 para mujeres)
(0.815 x creatinina sérica [μmol/L]).
• Función adecuada de medula ósea: recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.5x109/L y recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L.
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL (5.0 mmol/L), permite transfusión
• Pacientes elegibles para alta dosis de quimioterapia y TASPE
• Resolución de toxicidades relevantes a la terapia de primera línea
• Esperanza de vida > 3 meses con tratamiento
• Test de embarazo negativo al momento de entrar en el estudio, si aplica
• Mujeres postmenopausicas durante al menos 1 año antes de la visita exploratoria inicial de screening o quirúrgicamente estériles, o pacientes mujer en edad de gestación que estén de acuerdo en utilizar 2 métodos anticonceptivos eficaces al mismo tiempo, o que estén de acuerdo en abstenerse de mantener relaciones heterosexuales, desde la firma del consentimiento informado hasta 12 meses después de la administracion de la última dosis de tratamiento del estudio.
• Hombres que, incluso estando esterilizados quirúrgicamente (ej. post vasectomía) estén de acuerdo en utilizar métodos anticonceptivos de barrera eficaces, o que estén de acuerdo en abstenerse de mantener relaciones heterosexuales durante todo el estudio y hasta 12 meses después de la administracion de la última dosis de tratamiento del estudio.
• Consentimiento informado del paciente por escrito
• Pacientes con capacidad de otorgar su consentimiento informado |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Peripheral sensory or motor neuropathy grade ≥ 2
• Known cerebral or meningeal disease (NHL or any other etiology),
including signs and symptoms of progressive multifocal
leukoencephalopathy (PML)
• Symptomatic neurological disease compromising normal activities of
daily living or requiring medications
• Transformed lymphoma
• DLBCL after organ transplantation
• Immunodeficiency-associated B-cell lymphoproliferative disease
• Use of other investigational agents within at least 5 half-lives of the
most recent agent used prior to study entry
• Treatment with myelosuppressive chemotherapy or biological therapy
≤ 4 weeks before study entry
• Female patients who are breast feeding
• History of another malignancy less than 3 years before study inclusion,
or previously diagnosed with another malignancy and have evidence of
residual disease, with the exception of non-melanoma skin cancer,
completely resected melanoma TNMpT1 and carcinoma in situ of theuterine cervix
• Known hypersensitivity to recombinant proteins, murine proteins, or to
any excipient contained in the drug formulation of brentuximab vedotin
• Active hepatitis B or C infection as defined by positive serology and
transaminitis. Non-active hepatitis B carriers or anti-HBc positive
patients may be included if protected with lamuvidine or entecavir
• HIV positivity
• Radiation therapy within 8 weeks prior to start of protocol treatment.
Emergency radiation therapy is allowed, as long as measurable disease
(at non-irradiated sites) persists
• Patients with a serious psychiatric disorder that could, in the
investigator's opinion, potentially interfere with the completion of
treatment according to protocol
• Major organ dysfunction, unless NHL-related
• Patients who have any severe and/or uncontrolled medical condition
or other conditions that could affect their participation in the study
• Thyroid abnormalities when thyroid function cannot be maintained in
the normal range by medication
• Current participation in another clinical trial interfering with this trial
• Any psychological, familial, sociological and geographical condition
potentially hampering compliance with the study protocol and follow-up
schedule
• Claustrophobia to the extent that PET-CT is impossible |
• Neuropatía motora o sensorial periférica grado ≥ 2.
• Enfermedad meníngea o cerebral (LNH o cualquier otra etiología), incluidos signos o síntomas de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)
• Enfermedad neurológica sintomática que requiera medicación o que comprometa las actividades normales de la vida diaria
• Linfoma transformado
• LDCGB post-trasplante
• Enfermedad linfoproliferativa de célula B asociada a inmunodeficiencia
• Utilización de otros agentes de investigación en un intervalo de tiempo previo que no supere las cinco vidas medias del agente recientemente utilizado con respecto al inicio del estudio
• Tratamiento con quimioterapia mielosupresora o terapia biológica ≤ 4 semanas antes de entrar en el estudio
• Mujeres en periodo de lactancia
• Historia de otra neoplasia en los 3 años previos a la entrada en el estudio, o diagnóstico previo de otra neoplasia con evidencia de enfermedad residual, a excepción de cáncer de piel no-melanoma, melanoma TNMpT1 completamente extirpado y cáncer del cuello uterino in situ.
• Hipersensibilidad conocida a proteínas recombinantes, proteínas murinas, o cualquier otro excipiente que contenga la formulación del fármaco brentuximab vedotin.
• Pacientes con hepatitis B o C activas definidas por serología positiva y transaminitis. Los pacientes portadores de hepatitis B no activas o anti-HBc totales positiva podrán ser incluidos si reciben profilaxis antiviral con lamivudina o entecavir.
• Infección por VIH
• Terapia de radiación dentro de las 8 semanas previas al inicio del tratamiento. La radiación de emergencia está permitida, siempre que la enfermedad medible persista (en las zonas no irradiadas)
• Pacientes con enfermedad psiquiátrica grave que, a criterio del investigador, pueda interferir potencialmente con el cumplimiento del tratamiento del ensayo.
• Disfunción de órgano principal, a menos que esté relacionado con el LNH
• Cualquier enfermedad grave y/o no controlada u otra condición que pueda afectar la participación del paciente en el ensayo, tales como:
- Historia conocida de insuficiencia cardiaca congestiva sintomática (NYHA III, IV), infarto de miocardio en los 6 meses previos a la administracion de la primera dosis del estudio
- Evidencia de arritmias no controladas graves, angina de pecho, evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas en el sistema de conducción
- Evidencia reciente (en los 6 meses previos a la administración de la primera dosis del estudio) de la fracción de eyección de ventrículo izquierdo <45%
- Función pulmonar gravemente impedida definida por una espirometría y DLCO (capacidad de difusión de monóxido de carbono) del 50% o menos del valor predictivo normal y/o la saturación del O2 del 90% o menor en reposo a temperatura ambiente
• Anomalías del tiroides cuando la función tiroidea no puede ser mantenida en los rangos normales debido a la medicación.
• Participación en otro ensayo clínico que pueda interferir en este ensayo
• Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica y geográfica que potencialmente pueda interferir con el cumplimiento del ensayo y del seguimiento
• Claustrofobia en el contexto del PET-TAC que imposibilite su realización |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase 1 part
• The rate of patients with serious toxicity during cycle 1-2 of the
combination BV-R-DHAP
Phase 2 part
Primary efficacy endpoint
• Metabolic CR rate (PET-diagnostic CT) after the third cycle of BV-RDHAP
salvage therapy
Primary feasibility/toxicity endpoints
• Rate of grade 3/4 non-hematological toxicity, including neurotoxicity after each cycle of BV-R-DHAP |
Fase 1:
-Ratio de pacientes con toxicidad grave durante los ciclos 1-2 de la combinacion de BV-R-DHAP
Fase 2:
Variables de eficacia primaria
-ratio de RC metabolica (PET-dicagnostico TAC) despues del tercer ciclo de BV-R-DHAP de la terapia de rescate
Variables de viabilidad/toxicidad primarios:
-ratio de eventos de toxicidad no hematologica grado 3/4, incluyendo neurotoxicidad despues de cada ciclo de BV-R-DHAP |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase 1 part:
The patients will be monitored closely for adverse events. The number of patients with serious toxicities (ST) will be determined at day 21 after
start of cycle 1 or 2 , when 6 patients have been entered in a dose level.
Phase 2 part: the endpoints will be evaluated when data for 3 BV-RDHAP
cycles are available for all patients |
Fase 1:
Los pacientes serán estrechamente monitorizados para detección eventos adversos. El numero de pacientes con toxicidades graves se determinara el día 21 después de comenzar el ciclo 1 o 2, cuando el 6 paciente hay entrado en un nivel de dosis
Fase 2:
las variables serán evaluadas cuando los datos del tercer ciclo de BV-R-DHAP estén disponibles para todos los pacientes |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase 1 part
- (Serious) Adverse Events during combination treatment
- Time to hematological recovery after each cycle of BV-R-DHAP
- Time to recovery from non-hematological toxicity after each cycle of
BV-R-DHAP
- Administration of treatment: dose reductions, interval between cycles,
discontinuation rate
- Rate of successful PBSC collection (≥ 2x106 CD34+ cells/kg) after the
third cycle of BV-R-DHAP
Phase 2 part
Secondary efficacy endpoints
- Overall response rate (PR + CR) after the third cycle of BV-R-DHAP
salvage therapy (based on the results of the FDG-PET/CT scan)
- Overall response rate (PR + CR) after ASCT (based on the results of the
FDG-PET/CT scan)
- Metabolic CR rate (PET-CT) after ASCT
- Fraction of patients (CR/PR) eligible for ASCT who actually undergo
ASCT
- Progression free survival (PFS), Event free survival (EFS), Overall
survival (OS
Secondary feasibility/toxicity endpoints
- (Serious) Adverse Events during the combination treatment
- Time to hematological recovery after each cycle of BV + R-DHAP
- Administration of treatment: dose reductions, interval between
courses, discontinuation rate
- Rate of successful PBSC collection (≥ 2 x106 CD34+ cells/kg) after the
second or third cycle of BV-R-DHAP
- Time to hematological recovery after ASCT
- (Serious) Adverse Events after ASCT |
Fase 1:
- Eventos adversos (graves) durante el tratamiento combinado
-Tiempo de recuperación hematóloga después de cada ciclo de BV-R-DHAP
- Tiempo de recuperación la toxicidad no hematóloga después de cada ciclo de BV-R-DHAP
-Administración del tratamiento: reducciones de dosis, intervalos entre los ciclos, ratio de discontinuaciones
-ratio de exito de recoleccion de progenitores heatopoyecticos (≥ 2 x106 CD34+ cells/k) despues del segundo ciclo o tercero de BV-R-DHAP
- Tiempo de recuperacion hematologica despues del TASPE
- Eventos adversos (graves) despues del TASPE |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase 1 part
These endpoints will be evaluated when the relevant data for all patients
are available in the phase 1
Phase 2 part
These endpoints will be evaluated when the relevant data for all patients
are available |
Fase 1:
Estas variables serán evaluadas cuando los datos relevantes para todos los pacientes de la fase 1 estén disponibles
Fase 2:
Estas variables serán evaluadas cuando los datos relevantes para todos los pacientes estén disponibles |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| dose finding |
| Búsqueda de dosis |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 17 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Ultima visita del ultimo paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 7 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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