| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| subjects with severe, poorly controlled asthma |
| sujetos con asma grave mal controlada |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10003553 |
| E.1.2 | Term | Asthma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the efficacy of sirukumab compared to placebo in patients with severe, uncontrolled asthma. |
| Evaluar la eficacia del sirukumab en comparación con placebo en pacientes con asma grave no controlada. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To evaluate the safety of sirukumab compared to placebo in patients with severe uncontrolled asthma.
-To evaluate the efficacy of sirukumab compared to placebo in patients with severe uncontrolled asthma.
-To evaluate the population PK of subcutaneously administered sirukumab in patients with severe, uncontrolled asthma.
-To evaluate the effects of sirukumab compared to placebo on systemic PD biomarkers of inflammation in patients with severe, uncontrolled asthma.
-To evaluate immunogenicity of subcutaneously administered sirukumab in patients with severe, uncontrolled asthma. |
- Evaluar la seguridad del sirukumab en comparación con placebo en pacientes con asma grave no controlada.
- Evaluar la eficacia del sirukumab en comparación con placebo en pacientes con asma grave no controlada.
- Evaluar la farmacocinética poblacional del sirukumab administrado por vía subcutánea en pacientes con asma grave no controlada.
- Evaluar los efectos del sirukumab en comparación con un placebo sobre biomarcadores farmacodinámicos sistémicos de inflamación en pacientes con asma grave no controlada.
- Evaluar la inmunogenicidad del sirukumab administrado por vía subcutánea en pacientes con asma grave no controlada. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
A subject will be eligible for inclusion in this study only if all of the following criteria apply:
1. 18 – 75 years, inclusive.
2. Severe, uncontrolled asthma according to the following criteria:
a. Physician-diagnosed asthma for ≥ 12 months, and
b. Treatment for at least 3 months with ≥880 micro-g per day of fluticasone propionate (FP) dry powder for inhalation (DPI) or its equivalent, plus a LABA, and
c. ACQ-7 score ≥1.5, and
d. A documented history (e.g., medical record verification) in the 12 months prior to Visit 2 of ≥ 1 exacerbation resulting in prescription for systemic oral corticosteroids or hospitalisation or extended observation in a hospital emergency room or outpatient centre.
[For subjects on maintenance systemic corticosteroids, at least double the existing maintenance dose for at least 3 days is required] and
e. Pre-bronchodilator FEV1 35-80% inclusive, with evidence of ≥12% (and 200mL) reversibility in FEV1 measured 15-30 minutes following 4 actuations of salbutamol (100 micro-g/actuation) or albuterol (90 micro-g/actuation) via pMDI. This reversibility criterion should have been documented in the 12-months prior to Screening. If no prior data are available this should be demonstrated either at Screening (Visit 2) or at the Randomization visit (Visit 3)
f. Blood eosinophil count <300 cells/micro-L at screening
3. Body mass index 18-45 kg/m2
4. Male or Female
Male subjects with female partners of child bearing potential must comply with the following contraception requirements from the time of first dose of study medication until a cycle of spermatogenesis following five terminal half- lives after the last dose of study medication.
a. Vasectomy with documentation of azoospermia.
b. Male condom plus partner use of one of the contraceptive options below:
-Contraceptive subdermal implant
-Intrauterine device or intrauterine system
-Combined estrogen and progestogen oral contraceptive
-Injectable progesterone
-Contraceptive vaginal ring
-Percutaneous contraceptive patches
This is an all-inclusive list of those methods that meet the following GSK definition of highly effective: having a failure rate of less than 1% per year when used consistently and correctly and, when applicable, in accordance with the product label. For non-product methods (e.g., male sterility), the investigator determines what is consistent and correct use. The GSK definition is based on the definition provided by the ICH [ICH, M3 (R2) 2009].”
The investigator is responsible for ensuring that subjects understand how to properly use these methods of contraception.
A female subject is eligible to participate if she is of non-child bearing potential defined as pre-menopausal females with a documented tubal ligation or hysterectomy; or postmenopausal defined as age greater than 60 or 12 months of spontaneous amenorrhea with an appropriate clinical profile [in questionable cases a blood sample with simultaneous follicle stimulating hormone (FSH) > 40 MlU/ml and estradiol < 40 pg/ml (<140 pmol/L) is confirmatory] or if of child-bearing potential is using a highly effective method for avoidance of pregnancy (refer to Appendix 5) for the duration of dosing and until 4 months post last-dose.
5. Capable of giving written informed consent, which includes compliance with the requirements and restrictions listed in the consent form. |
1. Entre 18 y 75 años, inclusive.
2. Asma grave no controlada conforme a los siguientes criterios:
a. Asma diagnosticada por un médico [GINA, 2015] durante ≥ 12 meses, y
b. Tratamiento durante al menos 3 meses con ≥880 µg al día de propionato de fluticasona (PF), polvo seco para inhalación o equivalente, más un LABA, y
c. Puntuación en el ACQ-7 ≥1.5, y
d. Antecedentes documentados (p. ej., confirmación en la historia clínica) de ≥1 exacerbación en los 12 meses anteriores a la visita 2 que requirieron el uso de corticosteroides orales sistémicos u hospitalización u observación prolongada en un servicio de urgencias o en un centro ambulatorio.
[Para los pacientes que reciben corticosteroides sistémicos de mantenimiento se requiere la administración como mínimo del doble de la dosis de mantenimiento durante al menos 3 días] y
e. FEV1 prebroncodilatador del 35-80 % inclusive, con demostración de una reversibilidad ≥12 % (y 200 ml) en el FEV1 medido 15-30 minutos después de 4 pulverizaciones de salbutamol (100 µg/pulverización) o albuterol (90 µg/pulverización) por medio de un inhalador dosificador presurizado (pMDI). Este criterio de reversibilidad debe haberse documentado en los 12 meses previos a la visita de selección. Si no se dispone de datos previos, debe demostrarse en la visita de selección (visita 2) o en la visita de aleatorización (visita 3).
f. Recuento de eosinófilos en sangre < 300 células/µl en la visita de selección
3. Índice de masa corporal de 18-45 kg/m2
4. Hombre o mujer
Los hombres con parejas femeninas con capacidad reproductiva deberán cumplir los siguientes requisitos sobre anticoncepción desde que reciban la primera dosis del fármaco del estudio hasta un ciclo de espermatogénesis después de un período de cinco semividas terminales tras la última dosis del fármaco del estudio.
a. Vasectomía con azoospermia documentada.
b. Preservativo masculino junto con el uso por la pareja de una de las siguientes opciones anticonceptivas:
-Implante anticonceptivo subdérmico.
-Dispositivo o sistema intrauterino.
-Anticonceptivo oral combinado de estrógeno y progestágeno.
-Progestágeno inyectable.
-Anillo vaginal anticonceptivo.
-Parches anticonceptivos percutáneos.
En esta lista se incluyen todos los métodos que cumplan la siguiente definición de GSK "muy eficaces": tasa de fallos inferior al 1% anual cuando se utilizan de manera sistemática, correcta y, cuando proceda, de acuerdo con la ficha técnica del producto. En el caso de métodos que no requieran el uso de productos (por ejemplo, esterilización masculina), el investigador determinará cuál es el uso sistemático y correcto. La definición de GSK se basa en la proporcionada por la ICH [ICH, M3 (R2) 2009].
El investigador será responsable de garantizar que los sujetos conozcan el modo de uso correcto de estos métodos anticonceptivos.
Las mujeres serán elegibles para participar si no tienen capacidad reproductiva, lo que se define como mujeres premenopáusicas con ligadura tubárica o histerectomía documentadas o mujeres posmenopáusicas mayores de 60 años o con amenorrea espontánea de 12 meses con un perfil clínico apropiado (en casos cuestionables se confirmará por la determinación simultánea en sangre de folitropina [FSH] > 40 mUI/ml y estradiol < 40 pg/ml [< 140 pmol/l]) o si, conservando la capacidad reproductiva, son usuarias de métodos anticonceptivos de alta eficacia (véase el Apéndice 5) durante todo el estudio y hasta 4 meses después de la última dosis.
5.Sujetos que hayan otorgado el consentimiento informado por escrito, lo que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones citados en el consentimiento. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Presence of a known pre-existing, clinically important lung condition other than asthma. This includes chronic obstructive pulmonary disease, bronchiectasis, pulmonary fibrosis, bronchopulmonary aspergillosis, or a history of lung cancer.
2. Lower respiratory tract infection or asthma exacerbation requiring antibiotics or systemic corticosteroids within 6 weeks of screening
3. Evidence of respiratory infection at screening
4. Has a history of chronic or recurrent infectious disease or ongoing infection including, but not limited to, chronic renal infection, chronic chest infection, recurrent urinary tract infection, or open, draining skin wound or an ulcer
5. Serious infection within 8 weeks of enrolment, including, but not limited to hepatitis, pneumonia, sepsis, or pyelonephritis; or has been hospitalized for an infection; or has been treated with IV antibiotics for an infection, within 8 weeks prior to the first administration of study drug
6. Opportunistic infection, e.g., a nontuberculous mycobacterial infection or cytomegalovirus, pneumocystosis, aspergillosis within 6 months prior to screening
7. Evidence of poorly controlled chronic medical conditions other than asthma, e.g., patients with known, pre-existing, clinically significant endocrine, autoimmune, metabolic, neurological, renal, gastrointestinal, hepatic, and haematological or any other system abnormalities that are uncontrolled with standard treatment.
8. Current history of suicidal ideation or a past history of suicide attempt.
9. Lactating, pregnant, or planning to become pregnant during the study.
10. Malignancy within 5 years
11. Has a history of known demyelinating diseases such as multiple sclerosis or optic neuritis
12. Has a history of gastrointestinal perforation or currently has active diverticulitis
13. QTc> 450 msec or QTc >480 msec in subjects with Bundle Branch Block
14. ALT >1.5xULN and bilirubin >ULN
15. Laboratory abnormalities:
-Neutrophils <1.95 x 109/L
-Platelet count <140 × 109/L.
-Hemoglobin <8.5g/dL.
-WBC count <3.5 × 109/L.
16. Use of systemic corticosteroids within 6 weeks of screening. The only exception is patients who take ≤10 mg prednisolone orally per day for chronic maintenance therapy, and who have been maintained on this regimen for ≥12 weeks.
17. The subject has received an investigational drug within 30 days or 5-half-lives prior to the first dose of study drug
18. Use of other monoclonal antibodies within 3 months of screening.
19. Live virus or bacterial vaccine from 30 days before screening.
20. Immunomodulatory/suppressive agents including but not limited to cyclophosphamide, a cytotoxic agent, cyclosporine A, azathioprine, tacrolimus, mycophenolate mofetil, oral or parenteral gold, or D-penicillamine within 3 months of screening.
21. Bronchial thermoplasty within 12 months of screening
22. ≥10 pack years smoking history (pack years = number of cigarettes smoked per day / 20 * number of years smoked).
Note: Patients who are current smokers, or ex-smokers (having given up smoking for ≥6 months), are eligible for the study if their smoking history is <10 pack years.
23. History of alcohol or illegal substance abuse consumption within 2 years of the study start.
24. History of sensitivity to any of the study medications, or components thereof or a history of drug or other allergy that, in the opinion of the investigator or Medical Monitor, contraindicates their participation. Has any condition that, in the opinion of the investigator, would make participation not be in the best interest of the subject or that could prevent, limit, or confound the protocol-specified assessments.
25. Is an employee of the investigator or study site, with direct involvement in the proposed study or other studies under the direction of that investigator or study site, as well as family members of the employees or the investigator.
26. Chest X-Ray (CXR) within 6 months of screening showing evidence of active or
inactive TB, or other clinically significant disease other than asthma. If a CXR is not available, it must be performed at screening.
27. Positive for Mycobacterium tuberculosis using QuantiFERON Gold test at screening.
28. Human Immunodeficiency Virus (HIV) positive or determined to be HIV positive at screening, testing to be conducted in accordance with local practice.
29. Presence of hepatitis B surface antigen (HBsAg) or core antigen (HBcAg). Subjects who are HBsAg negative, but hepatitis core antigen positive may be included if they are PCR negative for HepB DNA.
30. Positive hepatitis C (Hep C) test result at screening or within 3 months prior to first dose of study treatment. |
1. Presencia de una enfermedad pulmonar clínicamente importante, previa y conocida, distinta del asma. Esto incluye EPOC, la bronquiectasia, la fibrosis pulmonar, la aspergilosis broncopulmonar o los antecedentes de cáncer de pulmón.
2. Infección de vías respiratorias bajas o exacerbación del asma que requieran antibióticos o corticosteroides sistémicos en las 6 semanas previas a la visita de selección.
3. Signos de infección respiratoria en la visita de selección.
4. Antecedentes de enfermedades infecciosas crónicas o recurrentes o infección activa tales como, entre otras, infección renal crónica, infección respiratoria crónica, infección urinaria recurrente, o herida cutánea abierta con exudado o una úlcera.
5. Infección grave en las 8 semanas previas a la inclusión en el estudio como por ejemplo hepatitis, neumonía, septicemia o pielonefritis, entre otras, o haber sido hospitalizado por una infección, o haber recibido tratamiento con antibióticos intravenosos por una infección en las 8 semanas previas a la primera administración del fármaco del estudio.
6. Infección oportunista, por ejemplo, infección micobacteriana no tuberculosa, infección por citomegalovirus, neumocistosis o aspergilosis en los 6 meses previos a la visita de selección.
7. Signos de trastornos médicos crónicos mal controlados distintos del asma, por ejemplo, paciente con anomalías preexistentes conocidas endocrinas, autoinmunitarias, metabólicas, neurológicas, renales, digestivas, hepáticas, hematológicas o de otra naturaleza, clínicamente significativas y no controladas con el tratamiento convencional.
8. Historial actual de ideas de suicidio o antecedentes de intento de suicidio.
9. Mujeres en periodo de lactancia, embarazadas o que tengan previsto quedarse embarazadas durante el estudio.
10. Neoplasia maligna en los 5 años anteriores.
11. Antecedentes de enfermedades desmielinizantes conocidas tales como esclerosis múltiple o neuritis óptica.
12. Antecedentes de perforación digestiva o diverticulitis activa actual.
13. QTc > 450 ms, o QTc > 480 ms en sujetos con bloqueo de rama.
14. ALT>1,5 x LSN y bilirrubina >1,5 x LSN
15 Anomalías analíticas: Neutrófilos <1,95 x 109/l; Recuento de plaquetas <140 x 109/l; Hemoglobina <8,5 g/dl; Recuento de leucocitos <3,5 x 109/l.
16. Uso de corticosteroides sistémicos en las 6 semanas previas a la visita de selección. La única excepción son los pacientes que tomen ≤10 mg de prednisolona por vía oral al día para el tratamiento crónico de mantenimiento y que hayan mantenido esta pauta de tratamiento durante ≥12 semanas.
17. El sujeto ha recibido un fármaco en investigación en los 30 días o el período correspondiente a 5 semividas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
18. Uso de otros anticuerpos monoclonales en los 3 meses anteriores a la visita de selección.
19. Vacuna de bacterias o virus vivos en los 30 días anteriores a la visita de selección.
20. Fármacos inmunomoduladores/supresores tales como ciclofosfamida, un fármaco citotóxico, ciclosporina A, azatioprina, tacrolimús, micofenolato mofetilo, oro oral o parenteral o D-penicilamina en los 3 meses anteriores a la visita de selección.
21. Termoplastia bronquial en los 12 meses anteriores a la visita de selección.
22. Antecedentes de tabaquismo de ≥10 paquetes-años (nº de paquetes-año = nº de cigarrillos al día/20 x nº de años de fumador).
Nota: Los pacientes que sean fumadores actuales o exfumadores (que lleven sin fumar ≥ 6 meses) son elegibles para participar en el estudio si sus antecedentes de tabaquismo son < 10 paquetes-años.
23. Antecedentes de abuso de alcohol o consumo de sustancias ilegales en los 2 años anteriores al comienzo del estudio.
24. Antecedentes de sensibilidad a alguno de los fármacos del estudio o sus componentes. Padecer cualquier trastorno que, en opinión del investigador, haría que participar en el estudio supusiera un riesgo para el sujeto.
25. El sujeto es un empleado del investigador o del centro del estudio.
26. Rx de tórax en los 6 meses anteriores a V. 1 que muestre signos de TB activa o inactiva o de otra enfermedad clínicamente significativa distinta del asma. Si no se dispone de una Rx de tórax, deberá realizarse una en la V.1.
27. Resultado positivo para Mycobacterium tuberculosis con la prueba QuantiFERON Gold en la visita de selección.
28. Resultado positivo para VIH o confirmación del estado VIH-positivo en la visita de selección.
29. Presencia del antígeno de superficie (HBsAg) o del antígeno del core (HBcAg) del virus de la hepatitis B. Sujetos HBsAg-negativos pero HBcAg-positivos con prueba negativa de PC para ADN del virus podrán entrar.
30. Resultado positivo en la prueba de la hepatitis C en la visita de selección o en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from baseline in Asthma Control Questionnaire (ACQ)-7 at week 24. |
| Variación de la puntuación del ACQ-7 en la semana 24 respecto al valor basal. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Incidence of adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs), changes in vital signs; electrocardiograms (ECGs), clinical laboratory parameters.
-Change from baseline in ACQ-7 during the treatment period.
-Change from baseline in ACQ-5 during the treatment period.
-Proportion of patients who achieve an ACQ-7 response.
-Change from baseline in pre-bronchodilator FEV1 during the treatment period.
-Change from baseline in average a.m. peak expiratory flow rate (PEFR)
-Change from baseline in St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ)
-Proportion of patients who achieve a SGRQ response.
-Change from baseline in daily salbutamol/albuterol use.
-Annualized rate of clinically significant exacerbations during the treatment period.
-Serum concentrations of sirukumab and derived population pharmacokinetic (PK parameters).
-Change from baseline in blood or serum PD biomarkers including but not limited to IL-6 and C-reactive protein (CRP).
-Incidence and titres of serum anti-sirukumab antibodies post-dosing |
-Incidencia de AA y AAG, variaciones en las constantes vitales; parámetros electrocardiográficos y de laboratorio clínico.
-Variación del ACQ-7 respecto al valor basal durante el período de tratamiento.
-Variación del ACQ-5 respecto al valor basal durante el período de tratamiento.
-Proporción de pacientes que alcanzan una respuesta basada en el ACQ-7.
-Variación del FEV1 prebroncodilatador respecto al valor basal durante el período de tratamiento.
-Variación del PEF matutino medio respecto al valor basal.
-Variación de la puntuación del SGRQ respecto al valor basal.
-Proporción de pacientes que alcanzan una respuesta basada en el SGRQ.
-Variación del uso diario de salbutamol/ albuterol respecto al valor basal.
-Tasa anualizada de exacerbaciones de asma grave durante el período de tratamiento.
-Concentraciones séricas de sirukumab y parámetros derivados de farmacocinética poblacional.
-Variación de biomarcadores farmacodinámicos sanguíneos o séricos tales como, entre otros, la IL-6 y la PCR respecto al valor basal.
-Incidencia y títulos de anticuerpos séricos anti-sirukumab después de la administración. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Endpoints will be assessed at various times during the study:
•At Week 24
•At the end of the treatment period (Week 48)
•After the drug wash-out period (Week 60) |
Las variables secundarias se evaluarán en varios momentos del estudio:
- Semana 24
- Al final del periodo de tratamiento (Semana 48)
- Y después del periodo de seguimiento (Semana 60) |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Immunogenicity |
| Inmunogenicidad |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | Yes |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 31 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| France |
| Germany |
| Poland |
| Spain |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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