E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Heart Failure with preserved ejection fraction (HF-pEF) |
Insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (IC-FEp) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Heart Failure |
Insuficiencia cardíaca |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10019279 |
E.1.2 | Term | Heart failure |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004849 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the effects of LCZ696 compared to valsartan on cognitive function over 3 years in patients with HFpEF as assessed by the CogState cognitive assessment battery. |
Evaluar los efectos de LCZ696 comparado con valsartán en la función cognitiva durante 3 años en pacientes con ICFEp evaluada con la batería de evaluación cognitiva CogState. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the effect of LCZ696 compared to valsartan on Beta-amyloid deposition in the brain in a subset of patients using amyloid positron emission tomography (PET) imaging over 3 years. To evaluate the effects of LCZ696 compared to valsartan on individual cognitive domains (memory, executive function, and attention) as assessed by the individual components of the CogState battery over 3 years. To compare LCZ696 to valsartan in evaluating changes in instrumental activities of daily living (IADL) as assessed with Functional Activity Questionnaire (FAQ) over 3 years. |
Evaluar el efecto de LCZ696 durante 3 años comparado con valsartán en los depósitos de Beta-amiloide en el cerebro en un subgrupo de pacientes utilizando tomografía de emisión de positrones (PET) de amiloide. Evaluar los efectos de LCZ696 durante 3 años comparado con valsartán en los dominios cognitivos individuales (memoria, función ejecutiva, y atención) evaluados mediante los componentes individuales de la batería CogState Comparar LCZ696 durante 3 años frente a valsartán evaluando los cambios en las actividades instrumentales de la vida diaria (IADL) evaluadas con el Cuestionario de actividad funcional (FAQ). |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Following sub-study is part of main protocol: a subset of about 430 randomized patients will be enrolled in the amyloid PET imaging sub-study.To evaluate the effect of LCZ696 compared to valsartan on Beta-amyloid deposition in the brain in a subset of patients using amyloid positron emission tomography (PET) imaging over 3 years. |
El substudio es parte del protocol principal: Un subgrupo de unos 430 pacientes aleatorizados serán reclutados en el subestudio con diagnóstico por la imagen con PET de amiloide. Evaluar el efecto de LCZ696 durante 3 años comparado con valsartán en los depósitos de beta-amiloide en el cerebro en un subgrupo de pacientes utilizando tomografía de emisión de positrones (PET) de amiloide. |
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E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent including consent for APOE4 gene testing must be obtained before any assessment is performed 2. Male or female patients aged ≥ 60 years of age. 3. Chronic heart failure with current symptom(s) (NYHA class II-IV) at Screening visit. 4. LVEF > 40% by echo during the Screening epoch, or within 6 months prior to Screening visit (any local LVEF measurement made using echo only). 5. Patients with at least 1 of the following: a. Patient with prior HF hospitalization in 12 months prior to Screening visit. b. N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) > 200 pg/mL at screening visit 6. Patient with evidence of adequate functioning (e.g.: intellectual, motor, visual and auditory) to complete the study assessments and has at least 6 years of regular schooling or sustained employment. |
1. Antes de realizar ninguna evaluación, deberá obtenerse el consentimiento informado por escrito incluido el consentimiento para realizar el test del gen APOE4. 2. Pacientes hombres o mujeres >= 60 años de edad. 3. Insuficiencia cardíaca crónica con síntoma(s) actual(es) (NYHA clase II-IV) en la visita de Selección. 4. FEVI >40% mediante ecocardiografía durante la etapa de Selección, o en un plazo de 6 meses antes de la visita de Selección (cualquier medición local de la FEVI realizada utilizando sólo eco). 5. Pacientes con al menos uno de los siguientes: a. Paciente con hospitalización por IC previa en los 12 meses anteriores a la visita de Selección. b. NT-proBNP > 200 pg/mL en la visita de Selección 6. Paciente con evidencia de funcionamiento adecuado (p. ej.: intelectual, motor, visual y auditivo) para completar las evaluaciones del estudio y que ha tenido al menos 6 años de escolarización o empleo ininterrumpido. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Current acute decompensated HF requiring augmented therapy with diuretics, vasodilators and/or inotropic drugs. 2. Acute coronary syndrome (including myocardial infarction (MI)), cardiac surgery, other major cardiovascular (CV) surgery, or urgent percutaneous coronary intervention (PCI), carotid surgery or carotid angioplasty, history of stroke or transient ischemic attack within the 3 months prior to Screening visit or an elective PCI within 30 days prior to Screening visit. 3. Patients with history of hereditary or idiopathic angioedema or angioedema related to previous angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEi) or angiotensin receptor blocker (ARB) therapies. 4. Patients who require treatment with 2 or more of the following: an ACEi, an ARB or a renin inhibitor. 5. Patients with one of the following: a. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) <30 mL/min/1.73 m2 as calculated by the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) formula at screening visit, or b. eGFR <25 mL/min/1.73m2 at Visit 103 or at randomization visit, or c. eGFR reduction >35% (compared to Visit 1) at Visit 103 or Visit 199/201 6. MMSE score <24 at Screening visit 7. Patients with a clinical diagnosis of Alzheimer’s disease or other dementia syndromes or any indication for or current treatment with cholinesterase inhibitors and/or another prescription Alzheimer’s Disease (AD) treatment (e.g., memantine). 8. Any history of medical or neurological condition likely to affect the participant’s cognition (e.g., clinically significant brain trauma with loss of consciousness > 3 minutes within 6 months prior to screening, Huntington’s disease, Parkinson’s disease, Lyme’s disease, syphilis, HIV dementia, uncontrolled seizure disorder or abnormal thyroid function tests, Vitamin B12 or folate deficiency at screening). 9. Inability to perform cognitive battery or other study evaluations based on significant motor (e.g. hemiplegia, muscular-skeletal injury) or sensory (blindness, decreased or uncorrected visual or auditory acuity) skill. 10. Score “yes” on item 4 or item 5 of the Suicidal Ideation section of the Columbia suicidality severity rating scale (C-SSRS), if this ideation occurred in the past 6 months, or “yes” on any item of the Suicidal Behavior section, except for the “Non-Suicidal Self-Injurious Behavior” (item also included in the Suicidal Behavior section), if this behavior occurred in the past 2 years. 11. According to the magnetic resonance imaging (MRI) central reader, MRI evidence of: a. > 2 lacunar infarcts or large cortical or subcortical infarct > 1 cm3 b. any white matter lesion that corresponds to an overall Fazekas score of 3 that requires at least 1 confluent hyperintense lesion on the Fluid attenuated inversion recovery (FLAIR) sequence, which is ≥ 20 mm in any dimension c. Clinically significant cerebral pathology for example large cerebral aneurysm or space occupying lesion (see MRI manual for further details) d. ≥ 4 micro hemorrhages as seen on radiant gradient echo image 12. History of hypersensitivity to any of the study drugs or to drugs of similar chemical classes. 13. History or presence of any other disease with a life expectancy of <3 years 14. Women of child bearing potential defined as all women physiologically capable of becoming pregnant. |
1. IC descompensada aguda actual que requiera terapia aumentada con diuréticos, vasodilatadores y/o fármacos inotrópicos. 2. Síndrome coronario agudo (incluido infarto de miocardio (IM)), cirugía cardíaca, otra cirugía (CV) mayor, o intervención coronaria percutánea (ICP) urgente, cirugía de la arteria carótida o angioplastia de la arteria carótida, antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los 3 meses anteriores a la visita de Selección o una ICP programada dentro de los 30 días anteriores a la visita de Selección. 3. Pacientes con antecedentes de angioedema hereditario o idiopático o angioedema relacionado con terapia previa con IECA o ARAII 4. Pacientes que requieran tratamiento con 2 o más de los siguientes: un IECA, un ARAII o un inhibidor de la renina 5. Pacientes con uno de los siguientes: TFGe <30 mL/min/1,73m2 calculada con la fórmula de la modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD) en la visita de Selección, o b. TFGe <25 mL/min/1,73m2 en la Visita 103 o en la visita de aleatorización, o c. Reducción de la TFGe >35% (comparado con la Visita 1) en la Visita 103 o Visita 199/201 6. Puntuación MMSE <24 en la visita de selección 7. Pacientes con diagnóstico clínico de enfermedad de Alzheimer u otros síndromes de demencia o cualquier indicación para o tratamiento actual con inhibidores de la colinesterasa y/o otra prescripción para el tratamiento de la EA (p. ej., memantina). 8. Cualquier antecedente de enfermedad o de enfermedad neurológica que sea probable que afecte la cognición del participante (p. ej., traumatismo cerebral clínicamente significativo con pérdida de conciencia > 3 minutos en los 6 meses previos a la selección, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Lyme, sífilis, demencia asociada a VIH, trastorno convulsivo no controlado o resultados anormales en las pruebas de la función tiroidea, deficiencia de Vitamina B12 o folato en la selección). 9. Incapacidad para realizar la evaluación mediante la batería de pruebas cognitivas u otras evaluaciones del estudio en base a una reducción significativa de las habilidades motoras (p. ej., hemiplejia, daño músculoesquelético) o sensoriales (ceguera, pérdida de agudeza visual o auditiva o no corrección de la misma). 10. Puntuación “sí” en el ítem 4 o ítem 5 del apartado de Idea de suicidio de la C-SSRS, si esta idea tuvo lugar en los últimos 6 meses, o “sí” en cualquier ítem del apartado de Conducta suicida, excepto en lo que respecta a “Conductas autoagresivas sin intento de suicidio” (ítem también incluido en el apartado de Conducta suicida), si esta conducta tuvo lugar en los últimos 2 años 11. De acuerdo con el lector central de la RM, evidencia en RM de a. > 2 infartos lacunares o un gran infarto cortical o subcortical > 1cm3 b. cualquier lesión de sustancia blanca que corresponda a una puntuación global de Fazekas de 3 que requiera al menos 1 lesión hiperintensa confluente en la secuencia de FLAIR, que es ≥ 20 mm en cualquier dimension c. Patología cerebral clínicamente significativa, por ejemplo, aneurisma cerebral grande o lesión que ocupa espacio (para más información, véase el manual de RM) d. ≥ 4 microhemorragias observadas en imagen eco de gradiente radiante 12. Antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de las medicaciones del estudio o a fármacos de clases químicas similares. 13. Antecedentes o presencia de cualquier otra enfermedad con una esperanza de vida de <3 años 14. Mujeres en edad fértil definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedarse embarazadas. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Change from baseline to 3 years in the CogState Global Cognitive Composite Score (GCCS) |
Cambio desde el período basal hasta 3 años en el puntaje cognitivo global compuesto de CogState (GCCS). |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
From baseline to 3 years |
Desde el período basal hasta 3 años |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Change from baseline in a cortical composite SUVr (standardized uptake value ratio) at 3 years - Change from baseline in individual cognitive domains (memory, executive function, and attention) as assessed by the individual components of the cognitive assessment battery at 3 years - Change from baseline in the summary score of the instrumental activities of daily living (IADL) as assessed with Functional Activity Questionnaire (FAQ) at 3 years |
- Cambio desde la visita basal del SUVr cortical compuesto (cociente del valor de captación estandarizado) a 3 años - Cambio desde la visita basal en los dominios cognitivos individuales (memoria, función ejecutiva, y atención) evaluados mediante los componentes individuales de la batería de evaluación cognitiva a 3 años. - Cambio desde la visita basal en la puntuación resumen de las actividades instrumentales de la vida diaria (IADL) evaluadas con el Cuestionario de actividad funcional (FAQ) a 3 años. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
From baseline to 3 years |
Desde el período basal hasta 3 años |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 57 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Belgium |
Bulgaria |
Canada |
Croatia |
France |
Germany |
Italy |
Lithuania |
Russian Federation |
Spain |
Switzerland |
Turkey |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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last visit of the last subject (LVLS) |
Ultima visita del ultimo paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |