| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Heart Failure with preserved ejection fraction (HF-pEF) |
| Scompenso cardiaco cronico a frazione di eiezione preservata |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Heart Failure |
| Scompenso cardiaco cronico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10019279 |
| E.1.2 | Term | Heart failure |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004849 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the effects of LCZ696 compared to valsartan on cognitive function over 3 years in patients with HFpEF as assessed by the CogState cognitive assessment battery. |
| Valutare gli effetti di LCZ696 rispetto a valsartan sulla funzione cognitiva nell’arco di 3 anni in pazienti con HFpEF in base alla valutazione tramite la batteria di test di valutazione cognitiva CogState |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To evaluate the effect of LCZ696 compared to valsartan on Beta-amyloid deposition in the brain in a subset of patients using amyloid positron emission tomography (PET) imaging over 3 years.
To evaluate the effects of LCZ696 compared to valsartan on individual cognitive domains (memory, executive function, and attention) as assessed by the individual components of the CogState battery over 3 years.
To compare LCZ696 to valsartan in evaluating changes in instrumental activities of daily living (IADL) as assessed with Functional Activity Questionnaire (FAQ) over 3 years. |
Valutare l’effetto di LCZ696 rispetto a valsartan sul deposito di ß-amiloide nel cervello in un sottogruppo di pazienti utilizzando la tomografia a emissione di positroni (Positron Emission Tomography – PET) per l’imaging dell’amiloide nell’arco di 3 anni.
•Valutare gli effetti di LCZ696 rispetto a valsartan sui singoli domini cognitivi (memoria, funzioni esecutive e attenzione) in base alla valutazione dei singoli componenti della batteria CogState nell’arco di 3 anni.
•Confrontare LCZ696 con valsartan nella valutazione delle variazioni nelle attività strumentali della vita quotidiana (Instrumental Activities of Daily Living – IADL) in base alla valutazione effettuata tramite questionario sull’attività funzionale (Functional Activity Questionnaire – FAQ) nell’arco di 3 anni. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Written informed consent including consent for APOE4 gene testing must be obtained before any assessment is performed
2. Male or female patients aged = 60 years of age.
3. Chronic heart failure with current symptom(s) (NYHA class II-IV) at Screening visit.
4. LVEF > 40%
a. By any method using most recent assessment within 6 months prior to screening visit OR
b. By an echocardiogram performed during the screening visit, if previous assessment is not available.
5. NT-proBNP = 125 pg/mL at Screening visit
6. Patient with evidence of adequate functioning (e.g.: intellectual, motor, visual and auditory) to complete the study assessments and has elementary education or 6 years of sustained employment. |
1. Consenso informato scritto comprensivo del consenso al test genetico per APOE4, ottenuto prima dell’effettuazione di qualsiasi valutazione.
2. Pazienti di sesso maschile o femminile di età = 60 anni.
3. Scompenso cardiaco cronico sintomatico (Classe II-IV, NYHA) alla Visita di Screening.
4. LVEF > 40%
a) Misurata con qualsiasi metodo utilizzato per la valutazione più recente, entro i 6 mesi precedenti dalla visita di screening, OPPURE
b) Misurata con un ecocardiogramma eseguito durante la visita di screening, se la precedente valutazione non è disponibile
5. NT-proBNP (peptide natriuretico di tipo B, frammento N-terminale) = 125pg/mL alla Visita di Screening.
6. Pazienti con evidenza di funzionalità adeguata (ad es. intellettuale, motoria, visiva e uditiva) a completare le valutazioni di studio, e che hanno almeno un educazione elementare o 6 anni di attività lavorativa continuativa. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Current acute decompensated HF requiring augmented therapy with diuretics, vasodilators and/or inotropic drugs.
2. Acute coronary syndrome (including myocardial infarction (MI)), cardiac surgery, other major cardiovascular (CV) surgery, or urgent percutaneous coronary intervention (PCI), carotid surgery or carotid angioplasty, history of stroke or transient ischemic attack within the 3 months prior to Screening visit or an elective PCI within 30 days prior to
Screening visit.
3. Patients with history of hereditary or idiopathic angioedema or angioedema related to previous angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEi) or angiotensin receptor blocker (ARB) therapies.
4. Patients who require treatment with 2 or more of the following: an ACEi, an ARB or a renin inhibitor.
5. Patients with one of the following:
a. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) <30 mL/min/1.73 m2 as calculated by the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) formula at screening visit, or
b. eGFR <25 mL/min/1.73m2 at Visit 103 or at end of run-in / randomization visit, or
c. eGFR reduction >35% (compared to Visit 1) at Visit 103 or Visit 199/201
6. MMSE score <24 at Screening visit
7. Patients with a clinical diagnosis of Alzheimer's disease or other dementia syndromes or any indication for or current treatment with cholinesterase inhibitors and/or another prescription Alzheimer's Disease (AD) treatment (e.g., memantine).
8. Any history of medical or neurological condition likely to affect the participant's cognition (e.g., clinically significant brain trauma with loss of consciousness > 3 minutes within 6 months prior to screening, Huntington's disease, Parkinson's disease, Lyme's disease, syphilis, HIV dementia, uncontrolled seizure disorder) or clinically significant abnormalities in thyroid function tests, Vitamin B12 or folate deficiency requiring treatment at screening. (Patients who are adequately treated may be included at investigator discretion).
9. Inability to perform cognitive battery or other study evaluations based on significant motor (e.g. hemiplegia, muscular-skeletal injury) or sensory (blindness, decreased or uncorrected visual or auditory acuity) skill.
10. Score "yes" on item 4 or item 5 of the Suicidal Ideation section of the Columbia suicidality severity rating scale (C-SSRS), if this ideation occurred in the past 6 months, or "yes" on any item of the Suicidal Behavior section, except for the "Non-Suicidal Self-Injurious Behavior" (item also included in the Suicidal Behavior section), if this behavior occurred in the past 2 years.
11. Clinically significant cerebral pathology, for example large cerebral aneurysm, space occupying lesion etc. that may impact cognition as assessed by MRI central reader.
12. History of hypersensitivity to any of the study drugs or to drugs of similar chemical classes.
13. History or presence of any other disease with a life expectancy of <3 years
14. Women of child bearing potential defined as all women physiologically capable of becoming pregnant. |
1. Attuale scompenso cardiaco acuto che richiede intensificazione della terapia con diuretici, vasodilatatori e/o farmaci inotropi.
2. Sindrome coronarica acuta (incluso infarto miocardico, chirurgia cardiaca, altro tipo di chirurgia cardiovascolare maggiore, o intervento coronarico percutaneo urgente, chirurgia carotidea o angioplastica carotidea, anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio nei 3 mesi precedenti la Visita di Screening, oppure intervento coronarico percutaneo elettivo nei 30 giorni precedenti la Visita di Screening.
3. Pazienti con anamnesi di angioedema idiopatico ereditario o angioedema correlato a terapie pregresse con inibitori dell’enzima che converte l’angiotensina (Angiotensin Converting Enzyme inhibitor - ACEi) o bloccanti del recettore dell’angiotensina (Angiotensin Receptor Blocker - ARB).
4. Pazienti che necessitano di trattamento con 2 o più dei seguenti: un ACEi, un ARB o un inibitore della renina.
5. Pazienti che presentano uno dei seguenti:
a. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (estimated Glomerular Filtration Rate - eGFR) <30 mL/min/1.73 m2 calcolata tramite la formula Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) alla Visita di Screening, oppure
b. eGFR <25 mL/min/1.73m2 alla Visita 103 o alla Visita di Randomizzazione,
oppure
c. riduzione di eGFR > 35% (rispetto alla Visita 1) alla Visita 103 o alla Visita 199/201
6. Punteggio MMSE < 24 alla Visita di Screening.
7. Pazienti con diagnosi clinica di malattia di Alzheimer o altre sindromi di demenza, o con qualsiasi indicazione per o trattamento in corso con inibitori
della colinesterasi e/o altra prescrizione di trattamento per malattia di Alzheimer (ad es. memantina).
8. Qualsiasi anamnesi di condizione medica o neurologica con un impatto sulla funzione cognitiva (ad es. trauma cerebrale clinicamente significativo con perdita di coscienza > 3 minuti nei 6 mesi precedenti lo Screening, malattia di Huntington, malattia di Parkinson, malattia di Lyme, sifilide, demenza da HIV, disturbo convulsivo non controllato o anormalità clinicamente significative nei test di funzionalità della tiroide, carenza di Vitamina B12 o folato che richiedano trattamento allo Screening, pazienti adeguatamente trattati possono essere arruolati a discrezione del medico sperimentatore).
9. Incapacità di svolgere la batteria di test cognitivi o altre valutazioni di studio basate su abilità motoria (ad es. emiplegia, danno muscolo-scheletrico)
o sensoriale (cecità, acuità visiva o uditiva ridotta o non corretta) significative.
10. Risposta “Sì” all’item 4 o all’item 5 della sezione relativa all’ideazione di suicidio della scala C-SSRS (Columbia Suicidality Severity Rating Scale), se tale ideazione si è manifestata nei 6 mesi precedenti, o “Sì” ad un item qualsiasi della sezione relativa al comportamento suicida, ad eccezione della domanda relativa al comportamento non suicida auto-lesionistico, se tale comportamento si è manifestato nei 2 anni precedenti.
11. Patologie cerebrovascolari clinicamente significative (ad esempio aneurisma cerebrale rilevante o lesioni espansive, ecc.) che possano influenzare la funzione cognitiva, valutate attraverso la lettura centralizzata dell’esame MRI.
12. Anamnesi di ipersensibilità ad uno qualsiasi dei farmaci in studio o a farmaci di classi chimiche simili.
13. Anamnesi o presenza di qualsiasi altra patologica con un’aspettativa di vita < 3 anni
14. Donne potenzialmente fertili, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di iniziare una gravidanza |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Change from baseline to 3 years in the CogState Global Cognitive Composite Score (GCCS) |
| Variazione dal basale a 3 anni nel punteggio globale cognitivo composito (GCCS) di CogState |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From baseline to 3 years |
| Dal basale a 3 anni |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Change from baseline in a cortical composite SUVr (standardized uptake value ratio) at 3 years
- Change from baseline in individual cognitive domains (memory, executive function, and attention) as assessed by the individual components of the cognitive assessment battery at 3 years
- Change from baseline in the summary score of the instrumental activities of daily living (IADL) as assessed with Functional Activity Questionnaire (FAQ) at 3 years |
- Variazione rispetto al basale in un SUVr composito corticale (rapporto di assorbimento standardizzato) a 3 anni
- Variazione rispetto al basale nei singoli domini cognitivi (memoria, funzione esecutiva, e attenzione) come valutato dai singoli componenti della valutazione cognitiva batteria a 3 anni
- Variazione rispetto al basale nel punteggio riassuntivo delle attività strumentali del quotidiano vivere (IADL) come valutato con il questionario di attività funzionale (FAQ) a 3 anni |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| From baseline to 3 years |
| Dal basale a 3 anni |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 9 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 57 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Argentina |
| Belgium |
| Bulgaria |
| Canada |
| Croatia |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Lithuania |
| Netherlands |
| Poland |
| Spain |
| Sweden |
| Switzerland |
| Turkey |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 7 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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