| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Prevention of Recurrence in HLA-A2+ Patients with High-Risk Squamous Cell Carcinoma of the Oral Cavity |
| A szájüregi laphámsejtes rák visszatérésének megelőzése, magas kockázatú HLA-A2+ betegekben. |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Prevention of Recurrence in HLA-A2+ Patients with High-Risk Squamous Cell Carcinoma of the Oral Cavity |
| A szájüregi laphámsejtes rák visszatérésének megelőzése, magas kockázatú HLA-A2+ betegekben. |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10026660 |
| E.1.2 | Term | Malignant oral cavity neoplasms |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004856 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To compare the disease-free interval of all randomized subjects in the primary analysis population by treatment arm in an intent-to-treat analysis at 2 years following randomization. |
| A kezelni tervezett betegpopuláción végzett elemzéssel összehasonlítani az elsődleges elemzésre szánt populációba randomizált összes beteg betegségmentes időszakának (DFI) hosszát kezelési karonként, a randomizálás után 2 évvel. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
• Compare disease-free survival (DFS), overall survival (OS)
• Compare disease-free interval in a per protocol analysis
• Safety assessment
|
•Összehasonlítani a betegségmentes túlésést (DFS) és a teljes túlélést (OS)
•Összehasonlítani a betegségmentes időtartamot a ténylegesen kapott kezelésnek megfelelő csoportban elemezve a betegeket. (Per protocol analysis)
•Biztonságossági értékelés
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age ≥ 18 years
2. Histologic diagnosis of squamous cell carcinoma of the oral cavity including the lip, floor of mouth, anterior 2/3 of tongue, alveolus and gingiva, buccal mucosa, hard palate and retromolar trigone
3. Patients must have undergone primary gross total resection (no re-resected patients are allowed) with fulfillment of at least 1 of the following histologic criteria for high-risk disease:
• Histologic involvement of 2 or more regional lymph nodes
• Any lymph node with histologic extracapsular extension (ECS)
• Close (<3mm) or positive surgical margins on microscopic evaluation with no gross residual tumor
4. No evidence of locoregional disease or distant metastases at screening. Subjects must have negative scans (CT, CT-PET or MRI) for locoregional recurrence, brain or lung metastases. A negative biopsy will be mandated in patients with a positive scan. Other evaluations should be performed as clinically indicated.
5. No history of distant metastases.
6. Tumor tissue from surgery or biopsy must be available to determine MAGE-A3 expression for correlative studies.
7. Following surgery, the patient must have received external beam radiotherapy (58-66 Gy in 2 Gy fractions, 5 days per week) with concomitant cisplatin starting within 8 weeks of surgery. A brief delay in the initiation of radiotherapy following 8 weeks post-surgery due to administrative reasons (e.g., start of RT on Mondays) may be permitted by the Medical Monitor. The cumulative dose of cisplatin the subject received must be ≥ 150 mg/m2. Protocol therapy must be initiated within a period of 4-8 weeks (28-56 days) following the end of RT.
8. The patient is, in the investigator’s opinion, adequately recovered from the effects of surgery and chemoradiotherapy to participate in this study.
9. Blood HLA-A2 phenotype
10. ECOG Performance Status ≤ 1
11. Laboratory values obtained ≤ 14 days prior to randomization:
• Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1500/μL (without intervention, e.g., G-CSF)
• Platelets ≥ 75,000/μL (without intervention, e.g., transfusion)
• Hemoglobin ≥ 8.0 g/dl (Note: The use of transfusion or other intervention to achieve Hgb ≥8.0 g/dl is acceptable).
• Alkaline phosphatase ≤ 2.5 x upper limit of normal (ULN)
• AST and ALT ≤ 2 x ULN
• Creatinine < 2 x ULN
• Bilirubin < 1.5x ULN (except for patients with Gilbert’s disease, for whom the upper acceptable limit of serum bilirubin is 3mg/dL)
12. A female subject is eligible to enter the study if she is:
• not pregnant or nursing; Female participants must not breastfeed during the study and for a period of 30 days following the last dose.
• of non-childbearing potential (i.e., women who had a hysterectomy, are postmenopausal which is defined as 1 year without menses, have both ovaries surgically removed or have current documented tubal ligation); or
• of childbearing potential (i.e., women with functional ovaries and no documented impairment of oviductal or uterine function that would cause sterility). This category includes women with oligomenorrhea [even severe], women who are perimenopausal or have just begun to menstruate. These women must have a negative serum pregnancy test at screening, and agree to one of the following:
− complete abstinence from intercourse from 2 weeks prior to administration of the 1st dose of study agent and 6 months after the last dose of study agent; or
− consistent and correct use of 1 of the following highly effective methods of birth control for one month prior to the start of the study agent and 6 months after the last dose:
• combined (estrogen and progestogen containing) hormonal contraception associated with inhibition of ovulation (oral, intravaginal, transdermal)
• progestogen-only hormonal contraception associated with inhibition of ovulation (oral, injectable, implantable)
• intrauterine device (IUD)
• intrauterine hormone-releasing system ( IUS)
• bilateral tubal occlusion
• vasectomized partner (if vasectomized is the sole sexual partner and has received medical confirmation of surgical success)
13. A male subject who is sexually active with a woman of childbearing potential is eligible to enter the study if he agrees to use effective contraception throughout the study and for 6 months after the last dose of study agent.
14. The subject must be capable of understanding the investigational nature, potential risks and benefits of the study and capable of providing valid informed consent. The subject must provide study specific informed consent prior to any protocol procedures that are not a part of standard care, including consent for assessment of HLA-A2 status, mandatory tissue submission for MAGE-A3 analysis and correlative studies.
15. The subject must be willing to return to the study center for vaccinations and study-related follow up procedures including blood and tumor collections and completion of imaging studies as required by the protocol.
|
1.Kor ≥ 18
2.Szövettannal igazolt laphámsejtes szájüregi rák, ideértve az ajak, a szájfenék, a nyelv anterior 2/3-a, az alveolus és a gingiva, a szájnyálkahártya, a kemény szájpadlás és a retromoláris háromszög terület.
3.Radikális teljes reszekció után (nem választható be olyan beteg, akinél a reszekciót ismételték) az alábbi szövettani kritériumok valamelyikének megfelelve a beteg kockázata a betegségre magas:
•2, vagy több regionális nyirokcsomó szövettanilag igazolhatóan érintett
•Van olyan nyirokcsomó, amelynél a tokon kívülre kiterjedő érintettséget igazol a szövettan
•A reszekció az éphez nagyon közel (<3mm) metszve történt, vagy pozitív metszés szélek a mikroszkópos képen, drasztikus tumormaradvány nélkül
4.Nincs nyoma lokoregionális betegségnek, vagy távoli áttétnek a szűréskor. A betegről készített felvételek negatívak (CT, CT-PET vagy MRI) a lokoregionális kiújulást, az agyi és tüdőmetasztázist illetően. Akiknél a képalkotási vizsgálat eredménye pozitív, azoknál negatív biopszia szükséges.
5.Kórtörténetben nem volt távoli metasztázis.
6.A betegnek van tumorszövete a műtétből, vagy biopsziából, hogy meghatározható legyen a MAGE-A3 expresszió a korrelációs vizsgálathoz.
7.A műtétet követően a beteg külső sugárkezelést és egyidejűleg cisplatint kapott a műtét után 8 héten belül. A cisplatin kummulatív dózisa ≥ 150 mg/m2. A protokoll szerinti terápiát a sugárkezelés befejezése után 4-8 héten belül (28-56 nap) el kell indítani.
8.A beteg a vizsgáló véleménye szerint megfelelően felépült a műtétből és a kemoradioterápiából ahhoz, hogy részt tudjon venni a vizsgálatban.
9.A vér HLA-A2 fenotípusba tartozik
10.ECOG státusz ≤ 1
11.A randomizálás előtt ≤ 14 nappal vett minták laborértékei a következők:
•Abszolút neutrofil szám (ANC) ≥ 1500/μl (beavatkozás, pl. G-CSF nélkül.)
•Vérlemezke ≥ 75,000/μl (beavatkozás, pl. transzfúzió nélkül)
•Hemoglobin ≥ 8.0 g/dl (Figyelem: A Hgb ≥8.0 g/dl-es szintjének eléréséhez elfogadható a transzfúzió, vagy más beavatkozás).
•Alkalikus foszfatáz ≤ 2.5 x a normál érték felső határa (ULN)
•AST és ALT ≤ 2 x ULN
•Kreatinin < 2 x ULN
•Bilirubin < 1.5x ULN (kivéve a Gilbert szindrómás betegeket, akiknél a szérum bilirubin elfogadható felső határa 3mg/dl)
12.Az a nőbeteg alkalmas a vizsgálatban való részvételre, aki:
•Nem terhes és nem szoptat; nőbetegek nem szoptathatnak a vizsgálat alatt és a vizsgálati készítmény utolsó dózisa után még 30 napig.
•Nem fogamzóképes (azaz méheltávolításon esett át, poszt-menopauzában van, ami a definíció szerint azt jelenti, hogy már 1 éve nincs mensese, mindkét petefészkét műtétileg eltávolították, vagy jelenleg dokumentálhatóan el van kötve a petevezetéke); vagy
•ha fogamzóképes - ebbe a csoportba tartoznak az oligomenorrheás nők [a súlyosak is], a menopauza előtt álló nők, vagy azok is, akik épp csak most kezdtek el menstruálni - negatív szérum terhességi teszttel rendelkezik a szűréskor, és beleegyezik az alábbiak valamelyikébe:
−Teljes önmegtartóztatás a nemi élettől, a vizsgálati készítmény alkalmazását megelőzően már 2 héttel és az utolsó dózist követően még 6 hónapon át; vagy
−Az alábbi, igen hatékony fogamzásgátló módszerek közül az egyik következetes és helyes alkalmazása a vizsgálati készítmény első adagja előtt már egy hónappal és az utolsó adag után még 6 hónapon át:
•Kombinált hormontartalmú fogamzásgátló (ösztrogén és progeszteron tartalmú), amelyek a tüszőrepedést gátolják (orális, intravaginális, transzdermális)
•Csak progeszteron hormont tartalmazó fogamzásgátló, amely a tüszőrepedést gátolja (orális, injekció vagy implantátum formában)
•Méhen belüli eszköz (IUD)
•A méhen belüli hormontartalmú rendszer ( IUS)
•Bilaterális petevezeték elzárás
•A partner vazektómiája (abban az esetben, ha ez a vazektómián átesett férfi a vizsgálati alany egyetlen szexuális partnere és a beavatkozás orvosilag igazolhatóan sikeres volt)
13.Olyan szexuálisan aktív férfi beteg, akinek partnere fogamzóképes korú nő, akkor vehet részt a vizsgálatban, ha beleegyezik, hogy hatásos fogamzásgátlást alkalmaz végig a vizsgálat folyamán és még további 6 hónapig a vizsgálati készítmény utolsó adagja után.
14.A vizsgálati alany képes megérteni a klinikai vizsgálat természetét, a vizsgálat potenciális kockázatait és előnyeit, és képes érvényes beleegyező nyilatkozatot adni. A vizsgálatba való beleegyezésről szóló nyilatkozatot még azelőtt kell aláírnia, hogy bármiféle olyan vizsgálat történne a vizsgálati terv szerint, amely egyébként nem része szokványos ellátásának, mint például a HLA-A2 státusz meghatározásához szükséges hozzájárulás, vagy a MAGE-A3 elemzéshez és a korrelatív vizsgálatokhoz kötelező szövet átadása.
15.A vizsgálati alany hajlandó visszatérni a vizsgálati központba, hogy megkapja az oltásokat és elvégezzék a vizsgálattal kapcsolatos utánkövetéses vizsgálatokat, ideértve a vér és tumorminta vételt, és a protokollban előírt képalkotó eljárásokat.
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Known HIV or hepatitis B/C infection (testing not required). Subjects who are hepatitis C antibody positive may be enrolled if they are confirmed to have a negative viral load at screening.
2. Subjects with active autoimmune disease or a history of autoimmune disease requiring systemic steroids or other immunosuppressive treatment.
3. Subjects who have used systemic corticosteroids or other immunosuppressants for any condition within 14 days of randomization. Inhaled or topical steroids are permitted.
4. Any medical condition which would, in the investigator’s opinion, compromise the patient’s ability to mount an immune response, renders the patient a poor candidate for this trial or could confound the results of the study
5. Major surgery or traumatic injury within 28 days of randomization
6. Prior splenectomy or organ allograft
7. Any other prior, concurrent or planned chemotherapy, immunotherapy, radiotherapy, device, or investigational therapy for this cancer other than those specified in this study.
8. History of other malignancy (i.e., excluding disease under study) within 3 years of randomization. Exceptions include: adequately-treated basal cell or squamous cell skin cancer, carcinoma in situ of the cervix or breast, or adequately treated non-metastatic prostate cancer.
9. Known hypersensitivity to GM-CSF, yeast-derived products or any component of the GM-CSF drug product (e.g., mannitol) or poly-ICLC (e.g., carboxymethylcellulose).
10. Known hypersensitivity to cyclophosphamide, its metabolites or any other components, or known urinary outflow obstruction. |
1. Ismert HIV vagy hepatitis B/C fertőzés (teszt nem szükséges). Bevonhatók azok a betegek, akiknél a hepatitis C antitest pozitív, de igazoltan negatív a vírusterhelési tesztjük a szűréskor.
2. Az aktív autoimmun betegségben szenvedők, vagy akiknek a kórtörténetében szisztémás steroidot, vagy más immunszupresszív kezelést igénylő autoimmun betegségük volt.
3. Azok, akik a randomizálást megelőző 14 napon belül valamilyen betegségre szisztémás kortikosteroidot, vagy más immunszuppresszív kezelést alkalmaztak. Engedélyezettek az inhalációs és helyileg alkalmazott steroidok.
4. Bármely olyan állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint veszélyeztetheti a betegnek az immunválasz kialakulására való képességét, korlátozza a beteg beválaszthatóságát a klinikai vizsgálatba, illetve összezavarhatja a vizsgálati eredményeket.
5. Nagyműtét, vagy traumás sérülés a randomizálást megelőző 28 napban.
6. Lépeltávolítás, vagy szerv allograft a kórtörténetben.
7. Bármi más korábbi, jelenlegi, vagy tervezett kemoterápia, immunterápia, sugárterápia, eszköz, vagy vizsgálati kezelés erre a rákra, a vizsgálatban meghatározottakon kívül.
8. Más rosszindulatú daganat a kórtörténetben (azaz a vizsgált betegségen kívüli betegség) a randomizálást megelőző 3 éven belül. Kivételek: megfelelően kezelt bazálsejtes, vagy laphámsejtes bőrrák, az in situ emlő- vagy méhnyakkarcinóma, vagy a megfelelően kezelt nem metasztatikus prosztata rák.
9. Ismert túlérzékenység a GM-CSF-re, élesztőből származó termékekre, vagy a GM-CSF bármely összetevőjére (pl. a mannitolra), vagy a poly-ICLC-re (pl. a karboximetilcellulózra).
10. Ismert túlérzékenység a ciklofoszfamidra, bomlástermékeire vagy bármely egyéb összetevőjére, vagy ismert húgyúti obstrukció. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| 2-year disease-free interval from randomization. |
| 2 év betegség mentes időszak randomizálás után. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
• Median DFI/DFS
• Disease-free interval and disease-free survival at 3 and 5 years
• Overall survival at 2, 3, and 5 years
• Safety and tolerability
• Humoral or cellular immune responses by the following measures:
− Induction of antigen-specific T cell response
− Induction of pro-inflammatory cytokines
− ELISA detection of peptide-specific antibodies
Key secondary endpoint: 2-years disease-free survival from randomization. |
• Median betegségmentes időszak/betegségmentes túlélés
•Betegségmentes időszak és betegségmentes túlélés 3 és 5 év
•Teljes túlélés 2, 3 és 5 év
•Biztonság és tolerálhatóság
•Humoralis vagy celluláros immun válasz a következő intézkedések által:
-Antigén-specifikus T-seft válasz beiktatása
-proinflammatorikus citokinek beiktatása
-ELISA meghatározására peptid-specifikus antitestek |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| 2,3 and 5 years |
| 2,3 és 5 év |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Czech Republic |
| Germany |
| Hungary |
| Poland |
| Serbia |
| Spain |
| Ukraine |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
