| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10003553 |
| E.1.2 | Term | Asthma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the effects of FF/UMEC/VI on lung function compared with FF/VI after 24 weeks of treatment |
| Evaluar los efectos de FF/UMEC/VI en la función pulmonar en comparación con los de FF/VI después de 24 semanas de tratamiento |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To evaluate the efficacy of FF/UMEC/VI compared with FF/VI
-To evaluate the safety of FF/UMEC/VI compared with FF/VI
-To evaluate other efficacy assessments of FF/UMEC/VI compared with FF/VI |
- Evaluar la eficacia de FF/UMEC/VI en comparación con FF/VI
- Evaluar la seguridad de FF/UMEC/VI en comparación con FF/VI
- Otras evaluaciones de seguridad de FF/UMEC/VI en comparación con Fla F/VI |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
| The PK sub study aims to include approximately 20% of trial participants. Details of the sub study are included in the main trial protocol. The objective is to evaluate the systemic exposure of FF, UMEC and VI following FF/UMEC/VI |
| El próposito del sub-estudio farmacocinético es incluir un 20% de los sujetos participantes en el estudio. Los detalles del sub-estudio se incluyen en el Protocolo. El objetivo es evaluar la exposición sistémica a FF, UMEC y VI despues de administrar FF/UMEC/VI. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
AGE
1. 18 years of age or older at the time of signing the informed consent.
TYPE OF SUBJECT AND DIAGNOSIS INCLUDING DISEASE SEVERITY
2. Diagnosis: Subjects with a diagnosis of asthma as defined by the National Institutes of Health at least one year prior to Visit 0.
3. Symptomatic: Subjects with inadequately controlled asthma despite ICS/LABA maintenance therapy at Visit 1.
4. Asthma Control: A documented non-routine healthcare visit due to acute asthma symptoms in the 1 year prior to Visit 1.
5. Current Asthma Maintenance Therapy: Subjects are eligible if they have required daily ICS/LABA for at least 12 weeks prior to Visit 0 with no changes to maintenance asthma medications during the 6 weeks immediately prior to Visit 0 (including no changes to a stable total dose of ICS of >250 mcg/day fluticasone proprionate
Examples of acceptable doses of commonly prescribed ICS and LABA or ICS/LABA combination medication is provided in the Study Reference Manual (SRM). Dosing regimen should be restricted to the current local product labels.
6. Spirometry:
A best pre-bronchodilator morning FEV1 ≥30% and <80% of the predicted normal value at Visit 1. Predicted values will be based upon the European Respiratory Society Global Lung Function Initiative
7. Reversibility of Disease: airway reversibility defined as ≥12% and ≥200 mL increase in FEV1 between 20 and 60 minutes following 4 inhalations of albuterol/salbutamol aerosol at Visit 1.
Note: If the subject does not meet the above reversibility criteria at Visit 1 then the reversibility assessment may be repeated once within 7 days of Visit 1 if either criteria a) or b) are met:
a) ≥9% increase in FEV1 between 20 and 60 minutes following 4 inhalations of albuterol/salbutamol aerosol at Visit 1.
b) Documented evidence of a reversibility assessment within 1 year prior to Visit 1 which demonstrated a post-bronchodilator increase in FEV1 of ≥12% and ≥200 mL.
Should the subject successfully demonstrate airway reversibility at the second attempt then, provided that all other eligibility criteria assessed at Visit 1 are met, the subject may enter the 3-week runin period
8. Short-Acting β2 Agonists: All subjects must be able to replace their current SABA inhaler with albuterol/salbutamol aerosol inhaler at Visit 1 as needed for the duration of the study. Subjects must be judged capable of withholding albuterol/salbutamol for at least 6 hours prior to study visits.
SEX
9. Male or Eligible Female, defined as having documentation of non-reproductive potential or reproductive potential. |
EDAD
1. 18 o más años de edad en el momento de firmar el consentimiento informado.
TIPO DE SUJETO Y DIAGNÓSTICO, INCLUIDA LA INTENSIDAD DE LA ENFERMEDAD
2. Diagnóstico: Sujetos con diagnóstico de asma según la definición del NIH 2007 al menos un año antes de la visita 0.
3. Sintomático: Sujetos con asma controlada inadecuadamente (puntuación en el ACQ-6 ≥1,5) a pesar del tratamiento de mantenimiento con ICS/LABA en la visita 1.
4. Control del asma: Una visita documentada no habitual a un centro sanitario por síntomas asmáticos agudos en el año previo a la visita 1.
5. Tratamiento de mantenimiento actual del asma: Los sujetos podrán participar si utilizan a diario ICS/LABA durante al menos 12 semanas antes de la visita 0 sin cambios en la medicación antiasmática de mantenimiento durante las 6 semanas previas a la visita 0 (sin modificación de una dosis total estable de ICS de > 250 µg/día de propionato de fluticasona [PF o equivalente]).
En el manual de referencia del estudio (MRE) se muestran ejemplos de dosis aceptables de ICS y LABA o combinación de ICS/LABA de uso habitual. La pauta posológica (una o dos veces al día para igualar la dosis diaria total) se debe ajustar a las fichas técnicas locales vigentes de los productos.
6. Espirometría: Un mejor FEV1matutino previo al broncodilatador ≥30 % y <80 % del valor teórico normal en la visita 1. Los valores teóricos se basarán en la Global Lung Function Initiative de la European Respiratory Society (ERS) [Quanjer 2012].
7. Reversibilidad de la enfermedad: reversibilidad de las vías respiratorias, definida como un aumento ≥ 12 % y ≥ 200 ml del FEV1 entre 20 y 60 minutos después de 4 inhalaciones del aerosol de salbutamol en la visita 1.
Nota: Si un sujeto no cumple los criterios de reversibilidad anteriores en la visita 1, se repetirá una vez la evaluación de la reversibilidad en un plazo de 7 días después de dicha visita si se cumplen los criterios a) o b):
a) Aumento ≥ 9 % del FEV1 entre 20 y 60 minutos después de 4 inhalaciones del aerosol de salbutamol en la visita 1.
b) Pruebas documentadas de una valoración de la reversibilidad en el año previo a la visita 1 que demuestren un aumento del FEV1 ≥ 12 % y ≥ 200 ml después del broncodilatador.
Si el sujeto consigue con éxito la reversibilidad de las vías respiratorias (definida como un incremento ≥ 12 % y ≥200 ml del FEV1 entre 20 y 60 minutos después de 4 inhalaciones del aerosol de salbutamol) en el segundo intento, siempre que se cumplan todos los demás criterios de elegibilidad evaluados en la visita 1, podrá incorporarse al período de preinclusión de 3 semanas (véase la sección7.3.4.1).
8. Agonistas β2 de acción corta (SABA): Todos los sujetos deberán poder cambiar su actual tratamiento de SABA por un inhalador en aerosol de salbutamol para uso a demanda durante el estudio. Los sujetos deberán ser capaces de no usar salbutamol durante al menos 6 horas antes de las visitas del estudio.
SEXO
9. Varones y mujeres elegibles, definidas como aquellas no fértiles o fértiles.
CONSENTIMIENTO INFORMADO
10. Consentimiento informado: Capacidad de dar el consentimiento informado por escrito antes de participar en el estudio, que incluirá la capacidad de cumplir los requisitos y las limitaciones enumeradas en el documento de consentimiento. Los sujetos deberán ser capaces de leer, comprender y escribir con un nivel suficiente para cumplimentar los materiales relacionados con el estudio. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
CONCURRENT CONDITIONS/MEDICAL HISTORY (INCLUDES LIVER FUNCTION AND QTc INTERVAL)
1. Pneumonia: Chest X-ray documented pneumonia in the 6 weeks prior to Visit 1.
2. Asthma Exacerbation: Any asthma exacerbation requiring a change in maintenance asthma therapy in the 6 weeks prior to Visit 1.
Note: Subjects who experience an asthma exacerbation in the 6 weeks prior to Visit 1 are not explicitly excluded at Visit 1 provided that, at the Investigator’s discretion, the subject’s condition is stable and they are considered appropriate for enrolment into this study of up to 12 months’ duration.
3. Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Subjects with the diagnosis of chronic obstructive pulmonary disease, as per Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease guidelines, including all of the following:
-History of exposure to risk factors;
AND
-A post-albuterol/salbutamol FEV1/Forced Vital Capacity ratio of <0.70 and a post-albuterol/salbutamol FEV1 of ≤70% of predicted normal values;
AND
-Onset of disease ≥40 years of age
4. Concurrent respiratory disorders: Subjects with current evidence of pneumonia, active tuberculosis, lung cancer, significant bronchiectasis, sarcoidosis, lung fibrosis, pulmonary hypertension, interstitial lung diseases or other active pulmonary diseases or abnormalities other than asthma.
5. Risk Factors for Pneumonia: immune suppression or other risk factors for pneumonia Patients at potentially high risk will only be included at the discretion of the Investigator.
6. Other diseases/abnormalities: Subjects with historical or current evidence of clinically significant cardiovascular, neurological, psychiatric, renal, hepatic, immunological, gastrointestinal, urogenital, nervous system, musculoskeletal, skin, sensory, endocrine or hematological abnormalities that are uncontrolled. Significant is defined as any disease that, in the opinion of the Investigator, would put the safety of the subject at risk through participation, or which would affect the efficacy or safety analysis if the disease/condition exacerbated during the study.
7. Unstable liver disease as defined by the presence of ascites, encephalopathy, coagulopathy, hypoalbuminaemia, esophageal or gastric varices or persistent jaundice, cirrhosis, known biliary abnormalities. Note: Chronic stable hepatitis B and C are acceptable if the subject otherwise meets entry criteria
8. Clinically significant ECG abnormality: Evidence of a clinically significant abnormality in the 12-lead ECG performed during screening. The Investigator will determine the clinical significance of each abnormal ECG finding in relation to the subject’s medical history and exclude subjects who would be at undue risk by participating in the trial. An abnormal and clinically significant finding is defined as a 12-lead tracing that is interpreted as, but not limited to, any of the following:
-Atrial Fibrillation with rapid ventricular rate >120 beats per minute (BPM);
-Sustained or nonsustained ventricular tachycardia;
-Second degree heart block Mobitz type II and third degree heart block (unless
pacemaker or defibrillator had been inserted);
-QTcF ≥500 msec in patients with QRS <120 msec and QTcF ≥530 msec in patients with QRS ≥120 msec
9. Unstable or life threatening cardiac disease: subjects with any of the following at Screening (Visit 1) would be excluded:
-Myocardial infarction or unstable angina in the last 6 months
-Unstable or life threatening cardiac arrhythmia requiring intervention in the last 3 months
-New York Heart Association Class IV Heart failure
10. Antimuscarinic effects: Subjects with a medical condition such as narrow-angle glaucoma, urinary retention, prostatic hypertrophy or bladder neck obstruction should only be included if in the opinion of the Investigator the benefit outweighs the risk
and that the condition would not contraindicate study participation.
11. Cancer: Subjects with carcinoma that has not been in complete remission for at least 5 years. Subjects who have had carcinoma in situ of the cervix, squamous cell carcinoma and basal cell carcinoma of the skin would not be excluded based on the 5 year waiting period if the subject has been considered cured by treatment.
12. Questionable validity of consent: Subjects with a history of psychiatric disease, intellectual deficiency, poor motivation or other conditions that will limit the validity of informed consent to participate in the study.
CONCOMITANT MEDICATIONS/TREATMENTS
13. Medication prior to spirometry: Subjects who are medically unable to withhold their albuterol/salbutamol for the 6-hour period required prior to spirometry testing at each study visit
Refer to protocol for criteria under the following headings:
-RELEVANT HABITS
-CONTRAINDICATIONS
-DIAGNOSTIC ASSESSMENTS AND OTHER CRITERIA |
AFECCIONES CONCURRENTES/ANTECEDENTES MÉDICOS (COMO LA FUNCIÓN HEPÁTICA Y EL INTERVALO QTc)
1. Neumonía: Neumonía documentada en una radiografía de tórax en las 6 semanas previas a la visita 1.
2. Exacerbación del asma: Cualquier exacerbación del asma que requiera modificar el tratamiento antiasmático de mantenimiento en las 6 semanas previas a la visita 1.
Nota: No se excluirá explícitamente en la visita 1 a los sujetos que experimenten una exacerbación del asma en las 6 semanas previas a dicha visita siempre que, en opinión del investigador, el estado del sujeto sea estable y su inclusión en este estudio de hasta 12 meses de duración se considere adecuada.
3. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica: Sujetos con diagnóstico de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, según las directrices de la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD 2016), incluido todo lo siguiente:
- Antecedentes de exposición a factores de riesgo (en especial, humo del tabaco, polvos y sustancias químicas durante el trabajo, humos de las cocinas domésticas y combustibles para calefacción);
Y
- Un cociente FEV1/FVC después de salbutamol <0,70 y un FEV1 ≤70% de los valores teóricos normales después de salbutamol;
E
- Inicio de la enfermedad ≥40 años de edad
4. Trastornos respiratorios concurrentes: Sujetos con signos actuales de neumonía, tuberculosis activa, cáncer de pulmón, bronquiectasia importante, sarcoidosis, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial u otra enfermedad pulmonar activa o alteraciones distintas del asma.
5. Factores de riesgo de neumonía: supresión inmunitaria u otros factores de riesgo de neumonía.
Se podrá incluir a sujetos con riesgo potencialmente elevado solo a criterio del investigador.
6. Otras enfermedades o anomalías: Sujetos con evidencia anterior o actual de anomalías cardiovasculares, neurológicas, psiquiátricas, renales, hepáticas, inmunitarias, gastrointestinales, urogenitales, del sistema nervioso, musculoesqueléticas, cutáneas, sensoriales, endocrinas (incluidos los casos no controlados de diabetes o enfermedad tiroidea) o hematológicas no controladas y de importancia clínica. De importancia clínica se define como la enfermedad que, en opinión del investigador, pondría en riesgo la seguridad del sujeto al participar o que pueda afectar al análisis de la eficacia o la seguridad si la enfermedad o el trastorno empeoran durante el estudio.
7. Hepatopatía inestable, definida por la presencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, varices esofágicas o gástricas o ictericia persistente, cirrosis y anomalías biliares confirmadas (a excepción del síndrome de Gilbert o la colelitiasis asintomática). Nota: Los sujetos con hepatitis B o C crónicas estables podrán participar si cumplen todos los demás criterios de inclusión.
8. Anomalía clínicamente importante del ECG: Signos de una anomalía clínicamente importante en el ECG de 12 derivaciones realizado durante la selección. El investigador determinará la importancia clínica de cualquier hallazgo anómalo en el ECG y su relación con la historia clínica del sujeto y excluirá a los sujetos que puedan correr un riesgo indebido si participan en el ensayo. Un hallazgo anormal y clínicamente importante se define como un trazado de 12 derivaciones que se interprete de la manera siguiente, sin limitarse a ello:
- Fibrilación auricular con frecuencia ventricular rápida > 120 latidos por minuto;
- Taquicardia ventricular sostenida o no sostenida;
- Bloqueo cardíaco de segundo grado de tipo II de Mobitz y bloqueo cardíaco de tercer grado (salvo que se haya implantado un marcapasos o desfibrilador).
- QTcF ≥ 500 ms en los sujetos con QRS < 120 ms y QTcF ≥ 530 ms en los sujetos con QRS ≥ 120 ms
9. Cardiopatía inestable o potencialmente mortal: se excluirá a los sujetos con cualquiera de lo siguiente en la selección (visita 1):
- Infarto de miocardio o angina inestable en los últimos 6 meses
- Arritmia cardiaca inestable o potencialmente mortal que haya precisado intervención en los últimos 3 meses
- Insuficiencia cardíaca de clase IV de la NYHA, 2016.
10. Efectos antimuscarínicos: Los sujetos con un trastorno como glaucoma de ángulo cerrado, retención urinaria, hipertrofia de próstata u obstrucción del cuello de la vejiga solo podrán participar si el investigador considera que el beneficio supera el riesgo y que el trastorno no contraindica la participación en el estudio.
11. Cáncer: Sujetos con carcinoma que no haya estado en remisión completa durante al menos 5 años. No se excluirá a los sujetos con carcinoma in situ del cuello uterino, carcinoma de células escamosas y carcinoma basocelular de la piel teniendo en cuenta el período de espera de 5 años si se considera que el tratamiento los ha curado.
Ver Protocolo para una lista completa de los Criterios de Exclusión. |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Mean change from baseline in trough Forced Expiratory Volume in 1 second (FEV1) at Week 24 |
| Variación media del volumen espiratorio máximo en el primer segundo (FEV1) valle antes de la dosis entre el momento basal y la semana 24. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The primary analysis will be at 24 weeks. Data will be summarised at all timepoints where collected. |
| El análisis primaria se realizará en la semana 24 de tratamiento. Los datos se resumirán por cada momento temporal en que se recoja. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
-Annualized rate of moderate/severe asthma exacerbations
-Mean change from baseline in clinic FEV1 at 3 hours post study treatment at Week 24
-Mean change from baseline in ACQ-7 total score at Week 24
-Mean change from baseline in St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) total score at Week 24
-Mean change from baseline in Evaluating Respiratory Symptoms (E-RS) total score over the first 24 weeks of the treatment period
-Incidence and type of adverse events (AEs)
-Electrocardiogram (ECG) measurements
-Vital signs
-Clinical hematological and chemistry parameters |
- Tasa anualizada de exacerbaciones asmáticas moderadas/graves.
- Variación media del FEV1 en el centro a las 3 horas del tratamiento del estudio entre el momento basal y la semana 24
- Variación media de la puntuación total del Cuestionario de control del asma-7 (ACQ-7) entre el momento basal y la semana 24
- Variación media de la puntuación total del Cuestionario respiratorio de St. George (SGRQ) entre el momento basal y la semana 24
- Variación media de la puntuación total de la Evaluación de los síntomas respiratorios (E-RS) entre el momento basal y las 24 primeras semanas del período de tratamiento
- Incidencia y tipo de acontecimientos adversos.
- Mediciones electrocardiográficas (ECG)
- Constantes vitales
- Parámetros hematológicos y bioquímicos clínicos |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
For all endpoints except annualized rate of moderate/severe asthma exacerbations the primary analysis will be at week 24.
For the annualized rate of moderate/severe asthma exacerbations endpoint all available data up until week 52 will be included in the primary analysis.
Data will be summarised for all end points at all timepoints where collected. |
Para todas las variables excepto la tasa anualizada de las exacerbaciones moderadas/graves el análisis primario se realizará en la semana 24.
Para la variable de la tasa anualizada de las exacerbaciones moderadas/graves de asma se incluirán en el análisis primario todos los datos disponibles hasta la semana 52.
Se resumirán los datos para todas las variables en todos los momentos temporales en que se recojan. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 6 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 17 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 106 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Canada |
| Germany |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Netherlands |
| Poland |
| Romania |
| Russian Federation |
| South Africa |
| Spain |
| Sweden |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Última visita del último paciente. |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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