| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Solid tumors |
| Tumores solidos |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Solid tumors |
| Tumores sólidos |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10066438 |
| E.1.2 | Term | Anorectal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10060121 |
| E.1.2 | Term | Squamous cell carcinoma of head and neck |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10030151 |
| E.1.2 | Term | Oesophageal cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10005003 |
| E.1.2 | Term | Bladder cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10061873 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.1 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10064444 |
| E.1.2 | Term | Invasive cervix cancer |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027481 |
| E.1.2 | Term | Metastatic melanoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Part 1: To assess the safety and tolerability of lirilumab given in combination with nivolumab and to identify DLTs and the MTD of the combination in subjects.
Part 2: To assess the safety and preliminary anti-tumor activity of the combination of lirilumab and nivolumab in subjects.
Part 3: To estimate the ORR of lirilumab given in combination with nivolumab in subjects
Part 4: To assess the safety and preliminary anti-tumor activity of the combination of lirilumab and nivolumab in subjects.
Part 5: To assess the safety and preliminary anti-tumor activity of the combination of lirilumab with nivolumab and
ipilimumab in subjects with platinum-refractory recurrent or metastatic SCCHN.
Part 6: To assess the safety and preliminary anti-tumor activity of the combination of lirilumab with nivolumab and ipilimumab in subjects with previously untreated MEL. |
Parte 1: Evaluar la seguridad y tolerabilidad de lirilumab administrado en combinación con nivolumab e identificar la DLT y DMT de la combinación en los pacientes.
Parte 2: Evaluar la seguridad y la actividad antitumoral preliminar de la combinación de lirilumab con nivolumab en los pacientes.
Parte 3: Estimar la TRO de lirilumab administrado en combinación con nivolumab en los pacientes.
Parte 4: Evaluar la seguridad y la actividad antitumoral preliminar de la combinación de lirilumab con nivolumab en los pacientes.
Parte 5: Evaluar la seguridad y la actividad antitumoral preliminar de la combinación de lirilumab con nivolumab, y lirilumab en pacientes con CECC recurrente o metastásico refractarios a platino.
Parte 6: Evaluar la seguridad y la actividad antitumoral preliminar de la combinación de lirilumab con nivolumab en pacientes con Melanoma no tratados previamente. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-) To characterize the pharmacokinetics (PK) of lirilumab (BMS-986015) and nivolumab (BMS-936558) when co-administered.
-) To monitor immunogenicity of lirilumab (BMS-986015) and nivolumab (BMS-936558) administered as combination therapy.
-) To assess the pharmacodynamic effect in tumor tissue on tumor infiltrating lymphocyte (TIL) subsets from melanoma (MEL), and head and neck squamous cell carcinoma (SCCHN) subjects treated with lirilumab (BMS-986015) given in combination with nivolumab (BMS-936558). |
- ) Caracterizar la farmacocinética de lirilumab (BMS-986015) y nivolumab (BMS-936558) administrados conjuntamente.
- ) Monitorizar la inmunogenicidad de lirilumab (BMS-986015) y nivolumab (BMS-936558) administrados como tratamiento de combinación.
- ) Evaluar el efecto farmacodinámico en el tejido tumoral o en los en subgrupos de pacientes con melanoma con infiltración linfocitaria, y en pacientes con CECC tratados con lirilumab (BMS-986015) administrado en combinación con nivolumab (BMS-936558). |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
The following additional research requirements apply only to the SCCHN Randomized Cohorts
(Part 3), the Signal Detection Cohort Expansion (Part 4), the Signal Detection in SCCHN with Lirilumab, Nivolumab, and Ipilimumab Combination (Part 5), and the Signal Detection in Previously Untreated MEL with Lirilumab, Nivolumab, and Ipilimumab Combination (Part 6).
This protocol will include residual sample storage for additional research. This collection for additional research is intended to expand the translational research and development capability at BMS and will support as yet undefined research aims that will advance our understanding of disease and options for treatment. It may also be used to support health authority requests for analysis and advancement of pharmacodiagnostic development to better target drugs to the right patients. This may also include genetic/genomic exploration aimed at exploring disease pathways, progression and response to treatment, etc. All requests for access to samples or data for additional research will be vetted through a diverse committee of the study Sponsor’s senior leaders in Research and Development to ensure the research supports appropriate and well-defined scientific research activities. |
Los siguientes requerimientos adicionales de investigación aplican sólo a la cohorte aleatorizada de CECC (Parte 3), a la cohorte de expansión para la detección de la señal (Parte 4), a la cohorte para la detección de la señal en pacientes con CECC tratados con Lirilumab, Nivolumab, e Ipilimumab en combinación (Parte 5), y a la cohorte para la detección de la señal en pacientes con Melanoma sin tratamiento previo con Lirilumab, Nivolumab, e Ipilimumab en combinación (Parte 6).
Este protocolo incluirá el almacenamiento de muestras para investigaciones adicionales. Se pretende que está recogida adicional de muestras se utilice para la expansión de la investigación translacional y la capacidad de desarrollo en BMS y justificará la investigación, todavía sin definir; que permitirá avanzar en el conocimiento de la enfermedad y las opciones de tratamiento. También podrá utilizarse para justificar peticiones de las Autoridades Sanitarias para el análisis y el avance en el desarrollo farmacodiagnóstico que permita conseguir medicamentos dirigidos a los paciente más adecuado. Esto también ayudará a la exploración genética/genómica de las vías exploratorias de la enfermedad, progresión y respuesta al tratamiento, etc.
Todas las peticiones para acceder a las muestras o a los datos para cualquier investigación adicional. Revisados por un comité distinto del comité del ensayo para asegurar que soportan actividades de investigación científica adecuada y definida correctamente. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Signed Written Informed Consent
2) Target Population
a) Subjects must have histologic or cytologic confirmation of a solid malignancy that is advanced (metastatic and/or unresectable)
b) Presence of at least 1 lesion with measurable disease as defined by RECIST v1.1 criteria for response assessment. Subjects with lesions in a previously irradiated field as the sole site of measurable disease will be permitted to enroll provided the lesion(s) have demonstrated clear progression and can be measured accurately. As of Protocol
Amendment 13, subjects undergoing biopsy do not need to have a biopsy lesion that is distinct from an index lesion.
c) Subjects must consent to allow the acquisition of existing FFPE material tissue block or tumor tissue sections for performance of correlative studies.
d) A minimum of 10 subjects each in the MEL cohort and the SCCHN cohort (the Dose Escalation and Cohort Expansion [Part 1; completed]) will be required to undergo mandatory pre-treatment and on-treatment biopsies in the cohort expansion phase at acceptable clinical risk as judged by the investigator. All other subjects will have the
option of undergoing pre-treatment, on-treatment, and post-treatment biopsies
e) The first dose of study drug must be at least 28 days from the last dose of prior therapy.
f) ECOG status of 0 or 1.
g) Life expectancy of ≥ 12 weeks.
h) Adequate organ function for all subjects except those with HCC: see protocol
i) Adequate organ function for all HCC subjects: see protocol
j) Ability to comply with treatment, PK and pharmacodynamics sample collection and required study follow-up.
k) Subject re-enrollment: this study permits the re-enrollment of a subject who has discontinued the study as a pre-treatment failure (ie, subject has not been randomized/has not been treated). If re-enrolled, the subject must be re-consented.
l) Subjects with interstitial lung disease that is symptomatic or may interfere with the detection or management of suspected drug-related pulmonary toxicity
m) Subjects must have resting baseline oxygen saturation measured by pulse oximetry of ≥ 92% at rest on room air.
3) Age, Sex, and Reproductive Status
a) Men and women, ages ≥ 18 years.
b) Women of childbearing potential (WOCBP) must have a negative serum or urine pregnancy test (minimum sensitivity 25 IU/L or equivalent units of human chorionic gonadotropin) within 24 hours prior to the start of study drug.
c) Women must not be breastfeeding.
d) WOCBP must agree to follow instructions for method(s) of contraception for the duration of study treatment with nivolumab and 5 months after the last dose of study drug (ie, 30 days [duration of ovulatory cycle] plus the time required for the study drug to undergo approximately 5 half-lives.)
e) Males who are sexually active with WOCBP must agree to follow instructions for method(s) of contraception for the duration of study treatment with nivolumab and 7 months after the last dose of study drug (ie, 90 days [duration of sperm turnover] plus the time required for the study drug to undergo approximately 5 half-lives.)
f) Azoospermic males and WOCBP who are continuously not heterosexually active are exempt from contraceptive requirements; however, they must still undergo pregnancy testing as described in this section. |
Principales Criterios de Inclusión
1) Consentimiento Informado firmado
2) Población diana
a) Los pacientes deben tener confirmación histológica o citológica de un tumor
sólido maligno avanzado (metastásico y/o irresecable).
b) Presencia de al menos una lesión con enfermedad medible como se define por los criterios de evaluación de la respuesta, RECIST v1.1. Se permitirá el reclutamiento de pacientes con lesiones en una zona previamente irradiada como único sitio de enfermedad medible justificando que las lesiones demuestren una progresión clara y puedan medirse exactamente. De acuerdo con la enmienda 13 al protocolo, los sujetos sometidos a biopsia no
tienen que someterse a una biopsia en una lesión que sea distinta de una lesión índice.
c) Los pacientes deben permitir la adquisición de bloques de tejido embebidos en parafina y fijados con formol (FFPE) o de secciones de tejido para la realización de ensayos correlativos.
d) Se requerirán un mínimo de 10 pacientes para las cohortes de Melanoma y de CECC (la cohorte de expansión y escalada de dosis [Parte 1 terminada])
para el tratamiento previo obligatorio y la realización de biopsias durante el tratamiento en la cohorte de expansión como riesgo clínico aceptable a juicio del investigador. Los demás pacientes tendrán la opción una biopsia previa, durante o después del tratamiento.
e) La primera dosis del medicamento del ensayo deberá administrarse como mínimo 28 días antes de la última dosis del tratamiento anterior.
f) ECOG de 0 ó 1.
g) Esperanza de vida ≥ 12 semanas.
h) Función orgánica adecuada para todos los pacientes excepto aquellos con CHH
i) Función orgánica adecuada para los pacientes con CHH
j) capacidad para cumplir con el tratamiento, recogida muestras para ensayos FC y FD y estudios de seguimiento.
k) Re-reclutamiento de pacientes: este ensayo permite el re-reclutamiento de un paciente que ha interrumpido el ensayo (un paciente no aleatorizado o no tratado). El paciente debe volver a dar su consentimiento para ser reclutado de nuevo.
l) Pacientes con enfermedad pulmonar intersticial, sintomática o que pueda interferir con la detección o el manejo de una sospecha de toxicidad pulmonar relacionada con el medicamento
m) Los pacientes deben permanecer en los valores basales de saturación de Oxigeno, medida por oximetría de pulso de ≥ 92% en reposo
3) Edad, Sexo y estado reproductivo
a) Hombres y mujeres de 18años o mayores
b) Mujeres en edad fértil que tengan una prueba de embarazo negativa en suero u orina (sensibilidad mínima 25 IU/L o equivalente o unidades equivalentes de GCH) en las 24 horas previas al comienzo del ensayo
c) Mujeres que no estén en período de lactancia
d) Mujeres en edad fértil deberán dar su consentimiento para seguir un método contraceptivo durante el tratamiento con nivolumab y hasta 5 meses después de la última dosis del ensayo.
e) Varones sexualmente activos mujeres en edad fértil deben dar su consentimiento para la utilización de un método contraceptivo durante el tratamiento con nivolumab y hasta 7 meses después de la última dosis del ensayo.
f) Varones azoospermicos y mujeres en edad fértil que no sean heterosexuales activas continuamente, están exentos de la utilización de medidas contraceptivas, sin embargo deben seguir realizándose las pruebas de embarazo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Target Disease Exceptions
a) Subjects with untreated CNS metastases
b) Participation in any prior study with ipilimumab/nivolumab, incl in comparator arms
c) SCCHN subjects only: Histologically confirmed recurrent/metastatic carcinoma of nasopharynx, and the skin and salivary gland/on-squamous histologies are not allowed
d) Subjects with carcinomatous meningitis
2) Medical History and Concurrent Diseases
a) Subjects with previous malignancies (except non-MEL skin cancers, and the following cancers: bladder, gastric, colon, esophageal endometrial, cervical/dysplasia, MEL, or breast) unless a complete remission was achieved at least 2 years prior to study entry + no additional therapy is required during the study period
b) Subjects with an active/known or suspected autoimmune disease
c) A known/underlying condition that, could make the administration of study drug hazardous, or could adversely affect the ability to comply with or tolerate drug. N/A from Prot Amdt 13 and next Amdts
d) Uncontrolled/significant cardiovascular disease
e) Known history of positive test for human immunodeficiency virus (HIV)/known acquired immunodeficiency syndrome. No HIV testing is required during screening. NOTE: Testing for HIV must be performed at study sites where mandated locally
i) Subjects with positive hepatitis C antibody and negative quantitative hepatitis C by PCR are eligible. N/A from Prot Amdt 13 and next Amdts
ii) Subjects with a history of resolved hepatitis A virus infection are eligible. N/A from Prot 13 and next Amdts
f) Evidence of active infection ≤ 7 days prior to initiation of study drug therapy. N/A from Prot Amdt 13 and next Amdts
g) Any serious/uncontrolled medical disorders
h) Any major surgery within 4 weeks of study drug administration
i) Subjects who are unable to undergo venipuncture and/or to tolerate venous access. N/A from Prot Amdt 13 and next Amdts
j) Any other sound medical, psychiatric and/or social reason determined by the investigator. N/A from Prot Amdt 13 and next Amdts
k) All toxicities attributed to systemic prior anti-cancer therapy other than alopecia and fatigue must have resolved to Grade 1 or baseline before administration of study drug.
3) Prohibited Prior Treatments and/or Therapies
a) Prior treatment with an anti-KIR antibody/anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, or anti-CTLA-4 antibody, or any other antibody or drug specifically targeting T-cell co-stimulation or checkpoint pathways except as noted below
b) Prior treatment regimens with any immune cell modulating antibody (anti-CD137 and anti-OX40). But, prior anti-CTLA-4 therapy is allowed if last dose is 101 days or more from the first dose. N/A from Prot Amdt 13 and next Amdts
c) Exposure to any other investigational drug within 4 weeks prior to the first dose
d) Treatment with any anti-cancer therapy, chemotherapy, radiation therapy, biologics for cancer, or investigational therapy within 28 days of first administration
e) Prior focal palliative radiotherapy within 2 weeks prior to the first dose of study administration
f) Use of non-oncology vaccines containing live virus within 4 weeks prior to study drug. N/A starting with Prot Amdt 13 and next Amdts
g) Use of growth factors within 4 weeks prior to the first dose. N/A from Prot Amdt 13 and all next Amdts
h) Use of packed red blood cells/platelet transfusion within 2 weeks prior to the first dose. N/A from Prot Amdt 13 and next Amdts
i) Inhaled or topical steroids and adrenal replacement doses prednisone > 10 mg/day or equivalent are permitted in the absence of active autoimmune disease
j) Use of receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand inhibitors within 10 weeks prior to the first dose. N/A starting with Prot Amdt 13 and next Amdts
k) Use of bisphosphonates within 4 weeks prior to the first dose. N/A from Prot Amdt 13 and next Amdts
l) Use of any medicinal herbal preparations within 2 weeks prior to the first dose. N/A from Prot Amdt 13 and next Amdts
4) Physical and Laboratory Test Findings
a) Positive tests for HIV antibody or known acquired immunodeficiency syndrome
b) Any positive test result for hepatitis B virus/hepatitis C virus indicating presence of the virus
i) Subjects with positive hepatitis C antibody and negative quantitative hepatitis C by PCR are eligible. N/A from Prot Amdt 13 and next Amdts
ii) Subjects with a history resolved hepatitis A virus infection are eligible. N/A from Prot Amdt 13 and next amendments
c) Any Grade 4 laboratory abnormalities
5) Allergies and Adverse Drug Reaction
a) History of allergy or hypersensitivity to study drug components
6) Sex and Reproductive Status
a) Women who are pregnant or breastfeeding
7) Other Exclusion Criteria
a) Prisoners or subjects who are involuntarily incarcerated
b) Subjects who are compulsorily detained for treatment of either a psychiatric or physical illness |
1)Excepciones de la enfermedad:
a)Pacientes con metástasis en SNC no tratadas
b)Alguna participación en ensayos previos con ipilimumab/nivolumab, incluidos los brazos comparadores.
c)Sólo pacientes con CECC: No están permitidos los pacientes con carcinoma de nasofaringe histológicamente confirmado recurrente/metastásico, y de la piel/ glándula salivar de histologías escamosas.
d)Pacientes con meningitis carcinomatosa.
2)Historial médico y enfermedades concurrentes.
a)Pacientes con enfermedad maligna previa (excepto cáncer de piel que no sea Melanoma y los siguientes tipos de cáncer: vejiga, gástrico, colon, esofágico, endometrio, cervical/displasia, melanoma o mama), a no ser que se alcance una remisión completa al menos 2 años antes de la inclusión en el ensayo y que no se requiera ningún tratamiento adicional durante el ensayo.
b)Pacientes con enfermedad autoinmune activa confirmada o sospechada.
c)Una condición confirmada o subyacente que pueda hacer peligrosa la administración del medicamento del ensayo, o que pueda afectar de modo adverso a su tolerabilidad.
d)Enfermedad cardiovascular no controlada.
e)Resultado positivo en el test del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)/síndrome de inmunodeficiencia adquirida confirmado. No se requiere el test de VIH durante el screening. NOTA: El test del VIH se deberá realizar si es obligatorio localmente.
i)Se pueden seleccionar pacientes con anticuerpos positivos y negativos de la Hepatitis C determinados por PCR Se pueden seleccionar pacientes con Hepatitis A curada.
f)Evidencia de una infección activa hasta 7 días antes del inicio del ensayo
g)Alguna alteración medica grave/no controlada.
h)Alguna cirugía mayor durante las cuatro semanas de la administración del medicamento.
i)Pacientes a los que no se les puede realizar una punción venosa y/o que no toleran un acceso venoso.
j)Alguna otra razón médica, psiquiátrica y/o social determinada por el investigador.
k)Se deben resolver a Grado 1 o estado basal todas las toxicidades atribuidas al tratamiento sistémico previo anticanceroso distintas de alopecia y fatiga antes de la administración del medicamento del ensayo.
3)Se prohíben los siguientes tratamientos previos
a)Tratamientos con anticuerpos anti-KIR/anticuerpos anti PD1, anti PDL-1, anti PDL-2, o anti CTLA -4, o cualquier otro anticuerpo o medicamento específico de co-estimulación de linfocitos T o vías de punto de control excepto las mencionadas debajo:
b)Regímenes de tratamiento previo con algún anticuerpo inmunomodulador celular (anti-CD137 y anti-OX40). Están permitidos, los tratamientos previos anti CTLA-4, si la última dosis se administró con 101 días o más de margen con respecto a la primera dosis del ensayo.
c)Exposición a cualquier otro medicamento en investigación en las cuatro semanas previas a la primera dosis del ensayo.
d)Tratamientos anticancerosos, quimioterápicos, radioterápicos, biológicos o tratamientos en investigación durante los 28 días previos a la primera administración del ensayo.
e)Radioterapia previa focal paliativa durante las 2 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del ensayo.
f)Administración de vacunas no oncológicas que contengan virus vivos durante las 4 semanas previas al ensayo.
g)Administración de factores de crecimiento durante las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del ensayo.
h)Transfusiones sanguíneas o de plaquetas durante las 2 semanas previas a la primera dosis del tratamiento en ensayo
i)Se permiten esteroides tópicos o inhalados y tratamiento de sustitución suprarrenal con dosis de prednisona >10mg/día o equivalente en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
j)Administración del receptor activador del ligando inhibidor del factor nuclear kappa-B durante las 10 semanas previas a la primera dosis.
k)Administración de bifosfonatos durante 4 semanas previas a la primera dosis.
l)Administración de medicamentos a base de plantas durante 2 semanas previas a la primera dosis.
4)Pruebas físicas y de laboratorio.
a)Test positivo para el anticuerpo del VIH o síndrome de inmunodeficiencia adquirida confirmada.
b)Algún resultado positivo del test para la Hepatitis B/Hepatitis C indicando la presencia del virus.
i)Se pueden seleccionar pacientes con anticuerpos positivos y negativos de la Hepatitis C determinados por PCR.
ii)Se pueden seleccionar pacientes con Hepatitis A curada.
c)Algunas anomalías de laboratorio Grado 4.
5)Alergias y reacciones adversas al medicamento.
a)Historial de alergia e hipersensibilidad al medicamento del ensayo.
6)Estado sexual y reproductivo.
a)Mujeres embarazadas o en período de lactancia
7)Otros criterios de exclusión.
a)Presos
b)Pacientes recluidos por enfermedades físicas o psiquiátricas |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary endpoints are safety measures (the Dose Escalation and Cohort Expansion [Part 1] the SCCHN Cohort Expansion [Part 2]), and assessment of preliminary anti-tumor activity (for the SCCHN Cohort Expansion [Part 2]).
The primary endpoint for Part 3 is ORR according to BICR in subjects randomized to lirilumab plus nivolumab.
The primary endpoints for Part 4, 5 and 6 are safety measures and assessment of preliminary anti-tumor activity |
Los objetivos primarios son las medidas de seguridad (cohorte de escalada de dosis y expansión [Parte 1], cohorte de expansión de CECC [Parte 2] y la evaluación de la actividad antitumoral preliminar (para la cohorte de expansión CECC [Parte 2]).
El objetivo primario para la Parte 3 es la TRO de acuerdo a BICR en pacientes aleatorizados con lirilumab más nivolumab.
Los objetivos primarios para las Partes 4, 5 y 6 son las medidas de seguridad y la evaluación de la actividad antitumoral preliminar. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
The assessment of preliminary anti-tumor activity will be based on using immune-mediated Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (irRECIST) for the purposes of subject management. Timepoint tumor response evaluations will be recorded on the case report form (CRF) based on investigators’ assessments using irRECIST criteria.
For part 3, tumor assessments are scheduled to be performed at Week 8 (± 7 days) from first dose date, every 8 weeks (Q8W; ± 7 days) until Week 48, and then every 12 weeks (Q12W; ± 7 days) until progressive disease (PD) or treatment discontinuation, whichever occurs later. |
La evaluación de la actividad antitumoral preliminar estará basada en el uso de criterios de evaluación de la respuesta inmuno-mediada en tumores sólidos (irRECIST) para la gestión de los pacientes. Los tiempos de la evaluación de la respuesta del tumor se registrarán en el informe de casos (CRF) basado en la evaluación de los investigadores usando los criterios irRECIST.
Para la Parte 3 las evaluaciones tumorales están programadas para la semana 8 (+/-7 días) desde la fecha de la primera dosis, cada 8 semanas hasta la semana 48 y cada 12 semanas hasta progresión de la enfermedad o interrupción del tratamiento, lo que ocurra más tarde. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
For Part 1 and 2, the secondary endpoints are PK, anti-drug antibodies [ADAs], and biomarkers.
For part 3, the secondary endpoints are DCR, DOR, time to response, depth of response, OS, PFS, ORR by BICR in
subjects randomized to nivolumab monotherapy, ORR by investigator assessment, and safety measures.
For Part 4, the secondary endpoints are DOR, depth of response, PK, and ADAs
For part 5 and 6, the secondary endpoints are DOR, depth of response, PK, ADAs, immunomodulatory properties, and
biomarkers. |
Para la Parte 1 y 2 los objetivos secundarios son: la farmacocinética, los anticuerpos anti medicamentos (ADAs) y los biomarcadores.
Para la Parte 3 los objetivos secundarios son: DRC, DOR, tiempo hasta la respuesta, profundidad de la respuesta, SG,SLP, TRO por BICR en pacientes aleatorizados con nivolumab en monoterapia, TRO por evaluación del investigador, y medidas de seguridad.
Para la Parte 4 los objetivos secundarios son: DOR, la profundidad de la respuesta, la farmacocinética y los anticuerpos anti medicamentos.
Para las Partes 5 y 6 los objetivos secundarios son: DOR, la profundidad de la respuesta, la farmacocinética, los anticuerpos anti medicamento, las propiedades inmunomoduladoras y los boimarcadores |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
For Part 1/2, the endpoint of occurrence of specific ADAs will be determined from measurements on Weeks 1, 3, 5, 13, 17, 33, 49, 65, and 81; end of treatment; and all 3 clinical follow-up visits. Biomarker endpoint measures will be taken.
Tumor assessments are scheduled to be performed at Week 8 (± 7 days) from first dose date, Q8W (± 7 days) until Week 48 (Part 3/4), for 1 year (48 weeks) (Part 5) and then Q12W (± 7 days) until PD or treatment discontinuation, whichever occurs later.
For Part 6, these are scheduled at Week 12 (± 7 days) from first dose date and Q12W (± 7 days) until PD or treatment discontinuation, whichever occurs later.
The endpoint of occurrence of specific ADAs for Parts 3, to 6 to lirilumab, nivolumab, and ipilimumab, will be determined from measurements specified |
Para la parte 1/2, el objetivo de que se produzcan anticuerpo anti medicamento (ADAs) específicos se determinarán de las mediciones en las semanas 1,3,5,13,17,33,49,65 y 81; al final del tratamiento; y en las 3 visitas de seguimiento. Se realizarán las mediciones del biomarcador.
La evaluación del tumor se realizará en la semana 8 (±7 días) desde la fecha de la primera dosis, Q8W (±7 días) hasta la semana 48 (Parte 3/4), durante 1 año (48 semanas) (Parte 5) y Q12W (±7días) hasta progresión de la enfermedad o interrupción del tratamiento, lo que ocurra más tarde.
El objetivo de que se produzcan anticuerpos anti medicamento (ADAs) específico, de las Partes 3 a la 6 para lirilumab, nivolumab e ipilimumab, se determinarán de las mediciones especificadas. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Signal detections in Ipi/Liri and Nivo combination |
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| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | Yes |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 9 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 16 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Singapore |
| Spain |
| Switzerland |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Last Patient Last Visit |
| Última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 11 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 18 |
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