E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
unresectable or recurrent gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma |
adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica irresecable o recurrente |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
stomach cancer |
cáncer de estómago |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate and compare the efficacy of GS-5745 in combination with nivolumab versus nivolumab alone in subjects with recurrent gastric or GEJ adenocarcinoma |
Evaluar y comparar la eficacia de GS-5745 combinado con nivolumab frente a nivolumab solo en sujetos con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE) irresecable o recurrente |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
To characterize and compare safety and tolerability of GS-5745 in combination with nivolumab versus nivolumab alone in subjects with recurrent gastric or GEJ adenocarcinoma To characterize the pharmacokinetics (PK) of GS-5745 in combination with nivolumab |
Caracterizar y comparar la seguridad y tolerabilidad de GS-5745 combinado con nivolumab frente a nivolumab solo en sujetos con adenocarcinoma gástrico o de la UGE recurrente. Caracterizar la farmacocinética (FC) de GS-5745 combinado con nivolumab. |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Age >=18 years 2) Histologically confirmed inoperable locally advanced or metastatic adenocarcinoma of the stomach or GEJ which have progressed on at least 1 prior systemic therapy or line of treatment for unresectable/metastatic disease 3) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <=1 4) Measurable disease according to RECIST v1.1 5) Tumor sites that can be accessed for repeat biopsies 6) Archival tumor tissue, preferably from the most recent available biopsy; there must be adequate tissue for a PD-L1 stratification test, as assessed by central pathologist 7) All toxicities attributed to prior anti-cancer therapy other than alopecia and fatigue must have resolved to grade 1 (NCI CTCAE version 4) or baseline 8) Subjects not receiving anticoagulant medication must have an international normalized ratio (INR) <= 1.5 and activated partial thromboplastin (aPTT) <= 1.5 x upper limit of normal (ULN). The use of full-dose oral or parenteral anticoagulants is permitted as long as the INR or aPTT is within therapeutic limits (according to the medical standard in the institution) and the subject has been on stable dose of anticoagulants for at least 1 week at the time of randomization 9) Adequate hematologic function a) neutrophils >= 1.5 x 10^9/L b) platelets >= 100 x 10^9/L c) hemoglobin >= 9 g/dL 10) Adequate hepatic function a) Direct or total bilirubin <= 1.5 x ULN b) ALT and AST <= 2.5 x ULN 11) Creatinine clearance (CLcr) >= 60 mL/min, estimated based on the Cockroft-Gault formula or measured based on 24 hour urine collection or other reliable method 12) For female subjects of childbearing potential, willingness to use a protocol-recommended method of contraception from the screening visit throughout the study treatment period, for 90 days following the last dose of GS-5745 and at least 5 months after the last dose of nivolumab, unless the subject chooses continuous heterosexual abstinence as a lifestyle-choice (see Appendix 4 of the protocol) 13) For male subjects of reproductive potential having intercourse with females of childbearing potential, willingness to use a protocol recommended method of contraception and to refrain from sperm donation from the start of study drug, throughout the study treatment period, and for 90 days after administration of the last dose of GS-5745 or nivolumab (see Appendix 4 of the protocol) 14) Breastfeeding females must agree to discontinue nursing before study drug administration 15) In the judgment of the investigator, participation in the protocol offers an acceptable benefit-to-risk ratio when considering current disease status, medical condition, and the potential benefits and risks of alternative treatments for the subject´s cancer 16) Willingness to comply with scheduled visits, drug administration plan, imaging studies, laboratory tests, other study procedures, and study restrictions 17) Evidence of a signed informed consent prior to implementation of any protocol specific procedure |
1) Edad >=18 años. 2) Adenocarcinoma gástrico o de la UGE inoperable localmente avanzado o metastásico, confirmado histológicamente, o que haya progresado con al menos un tratamiento sistémico previo o una línea de tratamiento para la enfermedad irresecable o metastásica. 3)Evaluación ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) <= 1. 4)Enfermedad mensurable conforme a los criterios RECIST v1.1. 5)Localizaciones del tumor accesibles para la repetición de las biopsias. 6)Tejido tumoral de archivo, obtenido preferentemente de la biopsia más reciente disponible; tiene que haber tejido suficiente para un análisis de estratificación de PD-L1, según lo evaluado por el anatomopatólogo central. 7)Todos los efectos tóxicos atribuidos a un tratamiento antineoplásico anterior que no sean alopecia ni cansancio deberán haberse resuelto hasta un grado 1 (versión 4 de los CTCAE del NCI) o el valor basal. 8)Los sujetos que no reciban medicación anticoagulante deberán tener un cociente internacional normalizado (INR) <= 1,5 y una tromboplastina parcial activada (TPPa) <= 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) antes de la aleatorización. Se permitirá el uso de anticoagulantes orales o parenterales en dosis plenas siempre que el INR o el TTPa se encuentren dentro de los límites terapéuticos (conforme a la referencia médica del centro) y el paciente haya recibido una dosis estable de anticoagulantes durante al menos 1 semana en el momento de la aleatorización. 9)Función hematológica adecuada. a)neutrófilos >= 1,5 x 109/L b)plaquetas >= 100 x 109/L c)hemoglobina >= 9 g/dl 10)Función hepática adecuada a)Bilirrubina directa o total ≤ 1,5 veces el LSN b)ALT y AST <= 2,5 veces el LSN 11)Aclaramiento de creatinina (CLcr) >= 60 ml/min, calculada utilizado la fórmula de Cockroft-Gault o medida en base a la recogida de orina de 24 horas o algún otro método fiable 12)En las mujeres que puedan tener hijos, disposición a utilizar un método anticonceptivo recomendado en el protocolo desde la visita de selección y durante todo el período de tratamiento del estudio, hasta 90 días después de la última dosis de GS-5745 y hasta como mínimo 5 meses después de la última dosis de nivolumab, salvo que el sujeto decida mantener una abstinencia continua de relaciones heterosexuales como forma de vida de su elección (véase más información en el apéndice 4) 13)En los varones con capacidad reproductiva que mantengan relaciones sexuales con mujeres que puedan tener hijos, disposición a utilizar un método anticonceptivo recomendado en el protocolo y a abstenerse de donar semen desde el inicio de la administración del fármaco del estudio y durante todo el periodo de tratamiento del estudio, hasta 90 días después de la administración de la última dosis de GS-5745 o nivolumab (véase más información en el apéndice 4). 14)Las mujeres que estén amamantando deberán interrumpir la lactancia materna antes de la administración del fármaco del estudio. 15)A criterio del investigador, la participación en el protocolo ofrece una relación aceptable entre beneficio y riesgo si se considera el estado actual de la enfermedad, el proceso médico y los posibles riesgos y efectos beneficiosos de otros tratamientos contra el cáncer del sujeto. 16)Disposición a cumplir con las visitas programadas, el plan de administración de medicación, los estudios de imagen, los análisis clínicos, otros procedimientos del estudio, y las restricciones del estudio. 17)Prueba de la firma del consentimiento informado antes de realizar ninguno de los procedimientos especificados en el protocolo. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Subjects who have received only neoadjuvant or adjuvant therapy for gastric adenocarcinoma 2) Radiotherapy within 28 days of randomization; subjects given palliative radiotherapy to peripheral sites (eg, bone metastasis) may enter the study before 28 days have elapsed provided the radiated sites do not contain lesions which may be used to evaluate response, and must have recovered from any acute, reversible effects 3) Uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to, active uncontrolled infection, active gastrointestinal bleeding, uncontrolled cardiac arrhythmia, or psychiatric illness/social situation that would limit compliance with study requirements as judged by treating physician 4) History of a concurrent or second malignancy except for adequately treated local basal cell or squamous cell carcinoma of the skin; cervical carcinoma in situ; superficial bladder cancer; asymptomatic prostate cancer without known metastatic disease, with no requirement for therapy or requiring only hormonal therapy, and with normal prostate-specific antigen for >= 1 year prior to randomization; adequately treated Stage 1 or 2 cancer currently in complete remission; or any other cancer that has been in complete remission for >= 5 years 5) Major surgery, defined as any surgical procedure that involves general anesthesia and a significant incision (ie, larger than what is required for placement of central venous access, percutaneous feeding tube, or biopsy), within 28 days of first dose of study drug 6) Known positive status for human immunodeficiency virus (HIV) 7) Known acute or chronic-active infection with hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV) 8) Chronic daily treatment with oral corticosteroids (dose of > 10 mg/day prednisone equivalent) or other immunosuppressive medications within 14 days of randomization. Inhaled steroids and short courses of oral steroids for anti-emesis or as an appetite stimulant are allowed 9) Known or suspected central nervous system metastases 10) Known alcohol or drug abuse or any other medical or psychiatric condition which contraindicates participation in the study 11) Documented myocardial infarction or unstable/uncontrolled cardiac disease (ie, unstable angina, congestive heart failure [New York Heart Association > Class II]) within 6 months of randomization 12) Serious systemic fungal, bacterial, viral, or other infection that is not controlled or requires intravenous antibiotics 13) Pregnant or breastfeeding women (pregnancy needs to be excluded by testing of beta-human chorionic gonadotropin [B-hCG]) 14) Experimental medical treatment within 28 days prior to randomization 15) Known hypersensitivity to GS-5745 or nivolumab or excipients or to Chinese hamster ovary cell products or to recombinant human or humanized antibodies 16) Prior treatment with anti-CTLA-4 agents (ipilimumab), anti-PD-1 or anti-PD-L1 agents (pembrolizumab, nivolumab), anti-PD-L2 agents, anti-MMP agents, or other immunomodulatory therapies 17) Previous severe hypersensitivity reaction to treatment with another monoclonal antibody Therapy 18) Subject is expected to require any other form of systemic or localized antineoplastic therapy while on study 19) Prior therapy with anti-tumor vaccines or other immuno-modulatory antitumor agents 20) Current or history of pneumonitis or interstitial lung disease 21) Active known or suspected autoimmune disease. Subjects with vitiligo, type I diabetes mellitus, residual hypothyroidism requiring hormone replacement, or conditions not expected to recur in the absence of an external trigger are permitted to enroll 22) History of bone marrow, stem cell, or allogeneic organ transplantation |
1)Los sujetos que hayan recibido solo tratamiento neoadyuvante o adyuvante para el adenocarcinoma gástrico. 2)Radioterapia en los 28 días previos a la aleatorización; los sujetos que reciban radioterapia paliativa en lugares periféricos (p. ej., metástasis óseas) podrán incorporarse al estudio antes de que hayan transcurrido 28 días siempre que las localizaciones radiadas no contengan lesiones que puedan usarse para evaluar la respuesta y siempre que se hayan recuperado de cualquier efecto agudo reversible. 3)Enfermedades intercurrentes no controladas, como infección activa o no controlada, hemorragia digestiva activa, arritmia cardíaca no controlada o enfermedad psiquiátrica o situación social que limitará el cumplimiento de los requisitos del estudio a juzgar por el médico responsable del tratamiento. 4)Antecedentes de una neoplasia maligna concurrente o segunda, excepto carcinoma basocelular o epidermoide de la piel local debidamente tratado ya presente en el momento basal; carcinoma de cuello uterino in situ; cáncer de vejiga superficial; cáncer de próstata asintomático sin enfermedad metastásica conocida que no necesite tratamiento o que precise solo terapia hormonal y con un resultado normal del antígeno prostático específico durante >= 1 año antes de la aleatorización; cáncer en estadio 1 o 2 debidamente tratado actualmente en remisión completa; o cualquier otro cáncer que lleve >= 5 años en remisión completa. 5)Cirugía mayor, definida como cualquier procedimientos quirúrgico que precise anestesia general y una incisión importante (esto es, más grande de la necesaria para la colocación de una vía venosa central, una sonda de alimentación percutánea o una biopsia) en los 28 días previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio. 6)Estado positivo conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). 7)Infección aguda o crónica activa conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) o por el virus de la hepatitis C (VHC). 8)Tratamiento diario crónico con corticosteroides orales (dosis > 10 mg/día de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunodepresores en los 14 días previos a la aleatorización. Se permite el uso de esteroides inhalados y de ciclos breves de esteroides por vía oral contra la emesis o como estimulante del apetito. 9)Sospecha o confirmación de metástasis en el sistema nervioso central. 10)Abuso conocido de alcohol o drogas o cualquier otro trastorno médico o psiquiátrico que sea una contraindicación para la participación en este estudio. 11)Infarto de miocardio documentado o enfermedad cardíaca inestable o no controlada (p. ej., angina inestable, insuficiencia cardiaca congestiva [clase > II de la New York Heart Association]) en los 6 meses previos a la aleatorización. 12)Infección sistémica grave fúngica, bacteriana, viral o de otro tipo que no se controla o que precisa antibióticos intravenosos. 13)Mujeres embarazadas o durante la lactancia (el embarazo tendrá que descartarse mediante el análisis de la gonadotropina coriónica humana beta [B-hCG]). 14)Tratamiento médico experimental en los 28 días previos a la aleatorización. 15)Hipersensibilidad conocida a GS-5745, a nivolumab, a sus excipientes, a productos derivados de células de ovario de hámster chino o a otros anticuerpos humanos o humanizados recombinantes. 16)Tratamiento previo con agentes anti-CTLA-4 (ipilimumab), anti-PD-1 o anti-PD-L1 (pembrolizumab, nivolumab), anti-PD-L2 o anti-MMP u otros tratamientos inmunomoduladores. 17)Antecedentes de reacciones intensas de hipersensibilidad al tratamiento con otros anticuerpos monoclonales. 18)Se espera que el sujeto necesite alguna otra forma de tratamiento antineoplásico sistémico o localizado durante el estudio. 19)Tratamiento previo con vacunas antitumorales u otros fármacos antineoplásicos inmunomoduladores. 20)Antecedentes o presencia actual de neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial. 21)Confirmación o sospecha de enfermedad autoinmunitaria activa. Se permitirá la inclusión de sujetos con vitíligo, diabetes mellitus de tipo I, hipotiroidismo residual que solo precise reposición hormonal o afecciones que no se espera que reaparezcan sin un desencadenante externo. 22)Antecedentes de trasplante de médula ósea,células madre o alotrasplante de órganos. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Objective Response Rate; ORR will be determined from the subjects’ best response during treatment. |
La tasa de respuesta objetiva (TRO) se determinará a partir de la mejor respuesta de los sujetos durante el tratamiento |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Laboratory/clinic visits will occur every 2 weeks through week 96, at EOT and EOS visits and 30-day safety follow-up visit. Adverse events will be assessed at each clinic visit from screening up to and including the 30-day safety follow-up visit or EOS visit whichever is later. Tumor evaluation by CT or MRI will be performed during screening and approximately every 8 weeks regardless of visit week or dose interruption. |
Las visitas ocurrirán cada 2 semanas hasta la semana 96, en la visita de final de tratamiento, en la visita de final de estudio y en la visita de seguimiento de seguridad a los 30 días. Los acontecimientos adversos se evaluarán en cada visita desde la selección hasta la visita de seguimiento de seguridad a los 30 días o hasta la visita de final de estudio, lo que ocurra más tarde. La evaluación tumoral se realizará por TC o RM durante la visita de selección y aproximadament cada 8 semanas independientement de la semana de la visita o de la interrupción de la dosis. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Progression free survival, defined as the interval from the date of randomization to the earlier of the first documentation of definitive disease progression or death from any cause. - Overall survival, defined as the interval from date of randomization to death from any cause. - Duration of response, defined as the interval from the date of the first response (CR or PR) is achieved to the earlier of the first documentation of definitive disease progression or death from any cause. - Occurrence of adverse events and laboratory abnormalities during treatment. |
- La supervivencia libre de progresión (SLP) se definirá como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta el episodio definido como primera progresión documentada o muerte por cualquier causa, lo que ocurra antes. - La supervivencia global (SG) se definirá como el tiempo transcurrido desde la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa. - La duración de la respuesta (DR) se definirá como el tiempo transcurrido desde la fecha de la primera respuesta (RC o RP) hasta el episodio definido como primera progresión documentada o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero, lo que ocurra antes. - La ocurrencia de acontecimientos adversos y de resultados anómalos de laboratorio durante el tratamiento |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Laboratory/clinic visits will occur every 2 weeks through week 96, at EOT and EOS visits and 30-day safety follow-up visit. Adverse events will be assessed at each clinic visit from screening up to and including the 30-day safety follow-up visit or EOS visit whichever is later. Tumor evaluation by CT or MRI will be performed during screening and approximately every 8 weeks regardless of visit week or dose interruption. |
Las visitas ocurrirán cada 2 semanas hasta la semana 96, en la visita de final de tratamiento, en la visita de final de estudio y en la visita de seguimiento de seguridad a los 30 días. Los acontecimientos adversos se evaluarán en cada visita desde la selección hasta la visita de seguimiento de seguridad a los 30 días o hasta la visita de final de estudio, lo que ocurra más tarde. La evaluación tumoral se realizará por TC o RM durante la visita de selección y aproximadament cada 8 semanas independientement de la semana de la visita o de la interrupción de la dosis. |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 35 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Belgium |
France |
Germany |
Hungary |
Italy |
Poland |
Spain |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Ultima visita del ultimo paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |