| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| unresectable or recurrent gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma |
| adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea non resecabile o ricorrente |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| stomach cancer |
| cancro allo stomaco |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10017812 |
| E.1.2 | Term | Gastric neoplasms malignant |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004856 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate and compare the efficacy of andecaliximab in combination with nivolumab versus nivolumab alone in subjects with recurrent gastric or GEJ adenocarcinoma |
| Valutare e confrontare l'efficacia di andecaliximab in associazione a nivolumab rispetto a nivolumab in monoterapia in soggetti affetti da adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea (GGE) ricorrente |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To characterize and compare safety and tolerability of andecaliximab in combination with nivolumab versus nivolumab alone in subjects with recurrent gastric or GEJ adenocarcinoma
- To characterize the pharmacokinetics (PK) of andecaliximab in combination with nivolumab |
- Caratterizzare e confrontare la sicurezza e la tollerabilità di andecaliximab in associazione a nivolumab rispetto a nivolumab in monoterapia in soggetti affetti da adenocarcinoma gastrico o della GGE ricorrente
- Caratterizzare la farmacocinetica (pharmacokinetics, PK) di andecaliximab in associazione a nivolumab |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1) Age =18 years
2) Histologically confirmed inoperable locally advanced or metastatic adenocarcinoma of the stomach or GEJ which have progressed on at least 1 prior systemic therapy or line of treatment for unresectable/metastatic disease
3) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = 1
4) Measurable disease according to RECIST v1.1
5) Tumor sites that can be accessed for repeat biopsies
6) Archival tumor tissue, preferably from the most recent available biopsy; there must be adequate tissue for a PD-L1 stratification test, as assessed by central pathologist
7) All toxicities attributed to prior anti-cancer therapy other than alopecia and fatigue must have resolved to grade 1 (NCI CTCAE version 4) or baseline
8) Subjects not receiving anticoagulant medication must have an international normalized ratio (INR) = 1.5 and activated partial thromboplastin (aPTT) = 1.5 x upper limit of normal (ULN). The use of full-dose oral or parenteral anticoagulants is permitted as long as the INR or aPTT is within therapeutic limits (according to the medical standard in the institution) and the subject has been on stable dose of anticoagulants for at least 1 week at the time of randomization
9) Adequate hematologic function
a) neutrophils = 1.5 x 10^9/L
b) platelets = 100 x 10^9/L
c) hemoglobin = 9 g/dL
10) Adequate hepatic function
a) Direct or total bilirubin = 1.5 x ULN
b) ALT and AST = 2.5 x ULN
11) Creatinine clearance (CLcr) = 60 mL/min, estimated based on the Cockroft-Gault formula or measured based on 24 hour urine collection or other reliable method
12) For female subjects of childbearing potential, willingness to use a protocol-recommended method of contraception from the screening visit throughout the study treatment period, for 90 days following the last dose of andecaliximab and at least 5 months after the last dose of nivolumab, unless the subject chooses continuous heterosexual abstinence as a lifestyle-choice (see Appendix 4 of the protocol)
13) For male subjects of reproductive potential having intercourse with females of childbearing potential, willingness to use a protocol recommended method of contraception and to refrain from sperm donation from the start of study drug, throughout the study treatment period, and for 90 days after administration of the last dose of andecaliximab or nivolumab (see Appendix 4 of the protocol)
14) Breastfeeding females must agree to discontinue nursing before study drug administration
15) In the judgment of the investigator, participation in the protocol offers an acceptable benefit-to-risk ratio when considering current disease status, medical condition, and the potential benefits and risks of alternative treatments for the subject’s cancer
16) Willingness to comply with scheduled visits, drug administration plan, imaging studies, laboratory tests, other study procedures, and study restrictions
17) Evidence of a signed informed consent prior to implementation of any protocol specific procedure |
1) Età = 18 anni
2) Presenza di adenocarcinoma inoperabile dello stomaco o della GGE localmente avanzato o metastatico istologicamente confermato, progredito nel corso di almeno 1 precedente terapia sistemica o linea di trattamento per malattia non resecabile/metastatica
3) Punteggio = 1 secondo la classificazione del Gruppo cooperativo orientale di oncologia (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)
4) Malattia misurabile secondo la versione 1.1 dei Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST)
5) Sedi tumorali accessibili per biopsie ripetute
6) Tessuto tumorale d’archivio, ottenuto preferibilmente dalla biopsia più recente disponibile; deve esservi una quantità di tessuto adeguata per un’analisi di PD-L1 in base alla stratificazione, secondo quanto valutato dal patologo centrale
7) Tutte le tossicità attribuite a una precedente terapia antitumorale, diverse da alopecia e astenia, devono essersi risolte al Grado 1 (secondo la versione 4 dei Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi dell’Istituto oncologico nazionale [National Cancer Institute - Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE]) o al basale
8) I soggetti che non ricevono farmaci anticoagulanti, prima della randomizzazione devono presentare un rapporto normalizzato internazionale (INR) = 1,5 e un tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN). L’uso di anticoagulanti a pieno dosaggio per via orale o parenterale è consentito, a condizione che l’INR o l’aPTT rientri nei limiti terapeutici (secondo lo standard clinico dell’istituto) e che il soggetto stia assumendo una dose stabile di anticoagulanti da almeno 1 settimana al momento della randomizzazione
9) Funzionalità ematologica adeguata
a) neutrofili = 1,5 x 109/l
b) piastrine = 100 x 109/l
c) emoglobina = 9 g/dl
10) Funzionalità epatica adeguata
a) bilirubina totale o diretta = 1,5 x ULN
b) alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) = 2,5 x ULN
11) Clearance della creatinina (CLcr) = 60 ml/min, stimata secondo la formula di Cockroft-Gault oppure misurata in base alla raccolta di urina nelle 24 ore o altro metodo affidabile
12) Per i soggetti di sesso femminile in età fertile, disponibilità ad adottare un metodo contraccettivo raccomandato dal protocollo, a partire dalla visita di screening, per tutta la durata del periodo di trattamento dello studio, per i 90 giorni successivi all’ultima dose di andecaliximab e per almeno 5 mesi dopo l’ultima dose di nivolumab, a meno che il soggetto non adotti l’astinenza continua da rapporti eterosessuali quale scelta del proprio stile di vita
13) Per i soggetti di sesso maschile in grado di procreare, che praticano rapporti sessuali con donne in età fertile, disponibilità ad adottare un metodo contraccettivo raccomandato dal protocollo e ad astenersi dalla donazione di sperma dall’inizio del trattamento con il farmaco in studio, per tutta la durata del periodo di trattamento dello studio e per i 90 giorni successivi alla somministrazione dell’ultima dose di andecaliximab o nivolumab
14) Le donne che allattano al seno devono acconsentire a interrompere l’allattamento prima della somministrazione del farmaco in studio
15)A giudizio dello sperimentatore, la partecipazione al protocollo offre un rapporto rischio-beneficio accettabile considerando l’attuale stato della malattia, le condizioni cliniche e i potenziali rischi e benefici di trattamenti alternativi per il tumore del soggetto
16)Disponibilità a conformarsi alle visite programmate, al programma di somministrazione del farmaco, agli studi di diagnostica per immagini, alle analisi di laboratorio, ad altre procedure dello studio e alle restrizioni previste dallo studio
17) Evidenza di un consenso informato firmato prima dell’esecuzione di qualsiasi procedura specifica prevista dal protocollo |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1) Subjects who have received only neoadjuvant or adjuvant therapy for gastric adenocarcinoma
2) Radiotherapy within 28 days of randomization; subjects given palliative radiotherapy to peripheral sites (eg, bone metastasis) may enter the study before 28 days have elapsed provided the radiated sites do not contain lesions which may be used to evaluate response, and must have recovered from any acute, reversible effects
3) Uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to, active uncontrolled infection, active gastrointestinal bleeding, uncontrolled cardiac arrhythmia, or psychiatric illness/social situation that would limit compliance with study requirements as judged by treating physician
4) History of a concurrent or second malignancy except for adequately treated local basal cell or squamous cell carcinoma of the skin; cervical carcinoma in situ; superficial bladder cancer; asymptomatic prostate cancer without known metastatic disease, with no requirement for therapy or requiring only hormonal therapy, and with normal prostate-specific antigen for = 1 year prior to randomization; adequately treated Stage 1 or 2 cancer currently in complete remission; or any other cancer that has been in complete remission for = 5 years
5) Major surgery, defined as any surgical procedure that involves general anesthesia and a significant incision (ie, larger than what is required for placement of central venous access, percutaneous feeding tube, or biopsy), within 28 days of first dose of study drug
6) Known positive status for human immunodeficiency virus (HIV)
7) Known acute or chronic-active infection with hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV)
8) Chronic daily treatment with oral corticosteroids (dose of > 10 mg/day prednisone equivalent) or other immunosuppressive medications within 14 days of randomization. Inhaled steroids and short courses of oral steroids for anti-emesis or as an appetite stimulant are allowed
9) Known or suspected central nervous system metastases
10) Known alcohol or drug abuse or any other medical or psychiatric condition which contraindicates participation in the study
11) Documented myocardial infarction or unstable/uncontrolled cardiac disease (ie, unstable angina, congestive heart failure [New York Heart Association > Class II]) within 6 months of randomization
12) Serious systemic fungal, bacterial, viral, or other infection that is not controlled or requires intravenous antibiotics
13) Pregnant or breastfeeding women (pregnancy needs to be excluded by testing of beta-human chorionic gonadotropin [ß-hCG])
14) Experimental medical treatment within 28 days prior to randomization
15) Known hypersensitivity to GS-5745 or nivolumab or excipients or to Chinese hamster ovary cell products or to recombinant human or humanized antibodies
16) Prior treatment with anti-CTLA-4 agents (ipilimumab), anti-PD-1 or anti-PD-L1 agents (pembrolizumab, nivolumab), anti-PD-L2 agents, anti-MMP agents, or other immunomodulatory therapies
17) Previous severe hypersensitivity reaction to treatment with another monoclonal antibody Therapy
18) Subject is expected to require any other form of systemic or localized antineoplastic therapy while on study
19) Prior therapy with anti-tumor vaccines or other immuno-modulatory antitumor agents
20) Current or history of pneumonitis or interstitial lung disease
21) Active known or suspected autoimmune disease. Subjects with vitiligo, type I diabetes mellitus, residual hypothyroidism requiring hormone replacement, or conditions not expected to recur in the absence of an external trigger are permitted to enroll
22) History of bone marrow, stem cell, or allogeneic organ transplantation |
1) Soggetti che hanno ricevuto soltanto una terapia neoadiuvante o adiuvante per adenocarcinoma gastrico
2) Radioterapia entro i 28 giorni precedenti la randomizzazione; i soggetti trattati con radioterapia palliativa per siti periferici (ad es. per metastasi ossee) possono entrare nello studio prima che siano trascorsi 28 giorni, a condizione che i siti irradiati non contengano lesioni che possono essere utili per la valutazione della risposta, e devono essersi ripresi da qualsiasi effetto acuto reversibile
3) Malattie intercorrenti non controllate tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, infezioni attive non controllate, episodi emorragici gastrointestinali attivi, aritmie cardiache non controllate o malattie psichiatriche/condizioni sociali che, secondo il parere del medico curante, limiterebbero l’aderenza ai requisiti dello studio
4) Anamnesi di malignità concomitante o di un secondo tumore maligno, ad eccezione del carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare localizzato adeguatamente trattato, del carcinoma cervicale in situ, del tumore vescicale superficiale, del tumore prostatico asintomatico senza metastatizzazione nota che non necessita di terapia o necessita solo di terapia ormonale e con antigene prostatico specifico normale per = 1 anno prima della randomizzazione, di altro tumore in Stadio 1 o 2 adeguatamente trattato e, al momento, in remissione completa, o di qualsiasi altro tumore in remissione completa per = 5 anni
5) Intervento chirurgico maggiore, definito come qualsiasi procedura chirurgica che comporta l’anestesia generale e un’incisione significativa , entro i 28 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio
6) Nota positività per virus dell’immunodeficienza umana (Human Immunodeficiency Virus, HIV)
7) Nota infezione acuta o cronica attiva da virus dell’epatite B (Hepatitis B Virus, HBV) o da virus dell’epatite C (Hepatitis C Virus, HCV)
8) Trattamento cronico quotidiano con corticosteroidi per via orale (dose di prednisone equivalente > 10 mg/die) o con altro farmaco immunosoppressivo entro i 14 giorni precedenti la randomizzazione. L’uso di steroidi per via inalatoria e di brevi cicli di steroidi per via orale come terapia antiemetica o per stimolare l’appetito è consentito
9) Note o sospette metastasi a livello del sistema nervoso centrale
10) Noto abuso di alcol o di sostanze stupefacenti, o presenza di qualsiasi altra patologia medica o psichiatrica che rappresenti una controindicazione alla partecipazione allo studio
11) Noto infarto del miocardio o cardiopatia instabile/non controllata (ad es., angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia [di Classe > II secondo la New York Heart Association]) entro i 6 mesi precedenti la randomizzazione
12)Grave infezione micotica, batterica o virale sistemica, o altra infezione non controllata o che richiede antibiotici per via endovenosa
13)Donne in gravidanza o in fase di allattamento al seno (la gravidanza deve essere esclusa con l’analisi della beta-gonadotropina corionica umana [ß-human Chorionic Gonadotropin, ß-hCG])
14) Trattamento medico sperimentale entro i 28 giorni precedenti la randomizzazione
15) Nota ipersensibilità a GS-5745, a nivolumab o agli eccipienti, oppure a prodotti derivati da cellule ovariche di criceto cinese o agli anticorpi ricombinanti umani o umanizzati
16) Precedente trattamento con agenti diretti contro l’antigene 4 espresso dai linfociti T citotossici (ipilimumab), agenti diretti contro la proteina della morte cellulare programmata 1 o contro il ligando 1 della proteina di morte programmata (PD-L1) , agenti diretti contro il ligando 2 della proteina di morte programmata , agenti diretti contro le metalloproteinasi di matrice (Matrix MetalloProteinase, MMP) o altre terapie immunomodulatorie
per criteri 17-22 vedi protocollo |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Objective Response Rate; ORR will be determined from the subjects' best response during treatment. |
| Il tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate, ORR). sarà determinato dalla risposta migliore dei soggetti nel corso del trattamento |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Laboratory/clinic visits will occur every 2 weeks through week 96, at EOT and EOS visits and 30-day safety follow-up visit.
Adverse events will be assessed at each clinic visit from screening up to and including the 30-day safety follow-up visit or EOS visit whichever is later.
Tumor evaluation by CT or MRI will be performed during screening and approximately every 8 weeks regardless of visit week or dose interruption. |
Visite ed analisi avverrnno ogni 2 settimane fino alla settimana 96, alla fine del trattamento, EOS, e alla visita di follow-up a 30 giorni.
Gli eventi avversi saranno valutati ad ogni visita dallo screening fino alla visita di follow-up a 30 giorni.
la valutazione del tumore tramite TC o RM verrà effettuata durante lo screening e circa ogni 8 settimane a prescindere dalla settimana visita o di interruzione della somministrazione. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Progression free survival, defined as the interval from the date of randomization to the earlier of the first documentation of definitive disease progression or death from any cause.
- Overall survival, defined as the interval from date of randomization to death from any cause.
- Duration of response, defined as the interval from the date of the first response (CR or PR) is achieved to the earlier of the first documentation
of definitive disease progression or death from any cause.
- Occurrence of adverse events and laboratory abnormalities during treatment. |
- Sopravvivenza libera da progressione (SLP), definita dall¿intervallo tra la data di randomizzazione e il momento della prima documentazione di progressione definitiva della malattia o di decesso per qualsiasi causa.
- Sopravvivenza globale (SG), definita dall¿intervallo tra la data di randomizzazione e quella del decesso per qualsiasi causa.
- Durata della risposta (DR), definita dall¿intervallo tra la data in cui viene ottenuta la prima risposta (risposta completa [RC] o risposta parziale [RP]) e il momento della prima documentazione di progressione definitiva della malattia o di decesso per qualsiasi causa.
- Verificarsi di eventi avversi o anomalie nelle analisi durante il trattamento. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Laboratory/clinic visits will occur every 2 weeks through week 96, at EOT and EOS visits and 30-day safety follow-up visit.
Adverse events will be assessed at each clinic visit from screening up to and including the 30-day safety follow-up visit or EOS visit whichever is later.
Tumor evaluation by CT or MRI will be performed during screening and approximately every 8 weeks regardless of visit week or dose interruption. |
Visite ed analisi avverrnno ogni 2 settimane fino alla settimana 96, alla fine del trattamento, EOS, e alla visita di follow-up a 30 giorni.
Gli eventi avversi saranno valutati ad ogni visita dallo screening fino alla visita di follow-up a 30 giorni.
la valutazione del tumore tramite TC o RM verr¿ effettuata durante lo screening e circa ogni 8 settimane a prescindere dalla settimana visita o di interruzione della somministrazione. |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 26 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Belgium |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Italy |
| Poland |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 9 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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