| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Adults with homozygous familial hypercholesterolemia |
| Adulti con ipercolesterolemia familiare omozigote |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| High cholesterol levels in subjects with homozygous familial hypercholesterolemia due to mutation in LDL receptor |
| livelli elevati di colesterolo in soggetti con ipercolesterolemia familiare omozigote dovute a mutazioni nel recettore LDL |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cardiovascular Diseases [C14] |
| MedDRA Classification |
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective will be to determine the safety of AAV8.TBG.hLDLR administration in this patient population. |
| L’obiettivo primario è determinare il profilo di sicurezza di AAV8.TBG.hLDLR quando somministrato a questi pazienti |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| The key secondary objective is to assess the efficacy of LDL-C reduction achieved with AAV8.TBG.hLDLR administration. |
| Obiettivi secondari: L’obiettivo secondario principale è valutare l’efficacia nella riduzione delle LDL-C a seguito della somministrazione di AAV8.TBG.hLDLR |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
AAV8-mediated Low Density Lipoprotein Receptor (LDLR) Gene Replacement in Subjects with Homozygous Familial Hypercholesterolemia (HoFH): Optional LDL Kinetics Substudy.
Description: The purpose of this optional LDL Kinetics Substudy is to see if the study drug helps clear the LDL (the "bad" cholesterol) from circulation. To do this, LDL will be labeled with a "cold tracer" called deuterated leucine. LDL will be tagged with this tracer so we can use laboratory tests to look at how it behaves in your blood. |
Sostituzione del gene che codifica per il recettore delle lipoproteine a bassa densità AAV8-mediata in soggetti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote – sottostudio opzionale di cinetica.
L’obiettivo di questo studio opzionale di cinetica delle LDL è verificare se il farmaco in studio aiuta a ridurre i livelli di LDL (il colesterolo “cattivo”) nel sangue. A tal fine, le LDL saranno marcate con un tracciante freddo chiamato leucina deuterata. Le LDL verranno quindi marcate con questo tracciante e questo permetterà, tramite test di laboratorio, di vedere come tali LDL si comportano nel sangue dei pazienti.
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Male or female ≥ 18 years of age.
2. Untreated and/or treated LDL-C levels and clinical presentation consistent with the diagnosis of homozygous FH
3. Molecularly defined LDLR mutations at both LDLR alleles.
4. Concurrent allowed lipid lowering medication must be stable for ≥ 4 weeks before the baseline visit and must remain stable until 18 weeks after vector administration. (or 4 weeks post steroid termination). These include but are not limited to: statins, ezetimibe, bile acid sequestrants, PCSK9 inhibitors, and LDL and/or plasma apheresis. Subjects on other lipid- lowering medications are eligible for the study but must wash out of these medications for the pre-specified time period.
5. Females of childbearing potential must have a negative pregnancy test at screening and baseline visits and be willing to have additional pregnancy tests during the study.
6. Sexually active subjects (both female and male) must be willing to use a medically accepted method of contraception from screening visit until 6 months after vector administration
7. A baseline serum AAV8 NAb titer ≤ 1:10.
8. Subjects must be able to comprehend and be willing to provide a signed institutional review board/ethics committee (IRB/EC) approved Informed Consent Form. (ICF).
9. Subjects must be willing to comply with all study-related procedures and be available for the duration of the study.
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1. Uomini o donne di età >= 18 anni
2. Livelli di LDL-C trattato e/o non trattato e quadro clinico compatibile con una diagnosi di HoFH
3. mutazioni LDLR definite da un punto di vista molecolare in entrambi gli alleli
4. Terapie ipolipidemizzanti concomitanti e consentite devono essere stabili per >= 4 settimane prima della visita basale e devono rimanere stabili fino a 18 settimane dopo la somministrazione del vettore. (o 4 settimane dal termine del trattamento con corticosteroidi) Questi includono, ma non si limitano a: -statine, ezetimibe, sequestranti degli acidi biliari, inibitori di PCSK9 e LDL e/o plasma aferesi. Pazienti con altre terapie ipolipidemizzanti sono eleggibili per lo studio ma devono interrompere l’assunzione di tali farmaci per un periodo di tempo predefinito.
5.Donne potenzialmente fertili devono avere un test di gravidanza negativo allo screening ed alla visita basale ed acconsentire ad ulteriori test di gravidanza durante lo studio.
6. Soggetti sessualmente attivi (uomini e donne) devono acconsentire ad utilizzare un metodo di contraccezione medicalmente accettato dalla visita di screening fino a 6 mesi successivi alla somministrazione del vettore.
7. Titolo anticorpale basale neutralizzante AAV8 nel siero <= 1:10
8. I soggetti devono essere in grado di recepire ed accettare di firmare il modulo di consenso informato approvato dall’IRB/EC
9. I soggetti devono acconsentire ad attenersi a tutte le procedure di studio e ad essere disponibili per la durata dello studio.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Unwilling to wash out of the following lipid lowering therapies for the pre-specified time period:
niacin > 250 mg/day: within 6 weeks of baseline
fibrates: within 4 weeks of baseline
lomitapide: within 8 weeks of baseline
mipomersen: within 24 weeks of baseline
2. Heart failure defined by the NYHA classification as functional Class III with history of hospitalization(s) within 12 weeks of the baseline visit or functional Class IV.
3. History within 12 weeks of the baseline visit of a myocardial infarction (MI), unstable angina leading to hospitalization, coronary artery bypass graft surgery (CABG), percutaneous coronary intervention (PCI), uncontrolled cardiac arrhythmia, carotid surgery or stenting, stroke, transient ischemic attack, carotid revascularization, endovascular procedure or surgical intervention.
4. Uncontrolled hypertension defined as: systolic blood pressure > 180 mmHg, diastolic blood pressure > 95 mmHg.
5. Uncontrolled diabetes defined as HbA1c > 8.5% or an average fasting glucose ≥ 160 mg/dl..
6. Known hypersensitivity to prednisone.
7. History of cirrhosis or chronic liver disease based on documented histological evaluation or non- invasive imaging or testing.
8. Documented diagnosis of any of the following liver diseases:
Nonalcoholic steatohepatitis (biopsy-proven)
Alcoholic liver disease
Autoimmune hepatitis
Liver cancer
Primary biliary cirrhosis
Primary sclerosing cholangitis
Wilson’s disease
Hemochromatosis
α1 anti-trypsin deficiency
9. Abnormal liver function tests (LFTs) at screening (AST or ALT > 2 x upper limit of normal (ULN) and/or Total Bilirubin of >1.5x ULN unless patient has unconjugated hyperbilirubinemia due to Gilbert’s syndrome).
10. Hepatitis B as defined by positive for HepB SAg, or Hep B Core Ab, and/or viral DNA
11. Chronic active Hepatitis C as defined by positive for HCV Ab and viral RNA.
12. History of chronic alcohol abuse within 52 weeks of the screening visit.
13. Certain prohibited medications known to be potentially hepatotoxic, especially those that can induce microvesicular or macrovesicular steatosis. These include but are not limited to: Accutane (isotretinoin), amiodarone, HAART medications, heavy acetaminophen use (2 g/day more than 3 times a week), isoniazid, methotrexate, tetracyclines, tamoxifen, valproate.
14. Active tuberculosis, systemic fungal disease, or other chronic infection.
15. History of immunodeficiency diseases, including a positive HIV test result.
16. Chronic renal insufficiency defined as estimated GFR < 30 mL/min/1.73m2.
17. History of cancer within the past 5 years, except for adequately treated basal cell skin cancer, squamous cell skin cancer, or in situ cervical cancer.
18. Previous organ transplantation.
19. Administration of an investigational drug within 12 weeks or 5 half-lives of the drug (whichever is longer) prior to the screening visit and until 52 weeks after receiving AAV8.TBG.hLDLR. Subjects are not prohibited from receiving investigational drugs after 52 weeks.
20. Any major surgical procedure occurring less than 3 months prior to the screening visit, or any planned future surgical procedure within 3 months of baseline.
21. Serious or unstable medical or psychological conditions that, in the opinion of the investigator, would compromise the subject’s safety or successful participation in the study.
22. Any other medical condition or finding that would make it not in the subject’s best interest to participate in the study
23. Study staff member or any direct family member. |
1. Rifiuto di interrompere i seguenti agenti ipolipidemizzanti per il periodo specificato:
-niacina > 250 mg/gg entro 6 settimane dalla prima visita
-fibrati, 4 settimane dalla prima visita
-lomitapide, 8 settimane dalla prima visita
-mipomersen, 24 settimane dalla prima visita
2. Problemi cardiaci definiti dalla classificazione NYHA come Classe III funzionali con storia pregressa di ospedalizzazioni entro le 12 settimane dalla prima visita o funzionale di classe IV
3. Infarto miocardico entro le 12 settimane dalla prima visita, angina instabile che richiede ospedalizzazione, bypass aorto-coronarico, angioplastica coronarica, aritmia cardiaca incontrollata, intervento alla carotide o applicazione stent, infarto, attacco ischemico transitorio, rivascolarizzazione della carotide, procedure endovascolari o interventi chirurgici.
4. Ipertensione non controllata definita come: pressione sanguigna sistolica > 180 mmHg, pressione sanguigna diastolica > 95 mmHg.
5. Diabete non controllato definito come HbA1c > 8.5% o come glucosio medio a digiuno >= 160 mg/dL
6. Nota ipersensibilità al prednisone
7. Pregressa cirrosi o cirrosi epatica cronica basata su valutazioni istologiche, imaging non invasivo o test.
8. Diagnosi documentata di una qualsiasi delle seguenti malattie:
a. steatoepatite non alcolica (confermata da biopsia)
b. epatopatia alcolica
c. epatite autoimmune
d. tumore al fegato
e. cirrosi delle vie biliari primarie
f. colangite sclerosante primitiva
g. malattia di Wilson
h. emocromatosi
i. deficit di Alfa-1-antitripsina
9. LFTs anomali allo screening (AST o ALT >2X oltre il limite normale) e/o bilirubina totale > 1.5x UNL a meno che il paziente non abbia iperbilirubinemia non coniugata a seguito di sindrome di Gilbert
10. Epatite b definite come test positivo per HepB SAg, o Hep B core Ab e/o DNA virale
11. Epatite c cronica attiva definita come test positivo per anticorpi contro HCV e RNA virale
12. Storia di abuso di alcool cronico entro 52 settimane dalla visita basale
13. Farmaci non consentiti con riconosciuto potenziale epatotossico, in particolare quelli in grado di indurre steatosi micro e macrovescicolare. Questi includono ma non sono limitati a. Accutane (Isotretinoina), amiodarone, farmaci HAART, utilizzo consistente di acetaminofene (2g/gg più di 3 volte a settimana), isoniazide, metotrexato, tetracicline, tamoxifene, acido valproico.
14. Tubercolosi attiva, malattia fungina sistemica o altre infezioni croniche.
15. Storia di malattie da immunodeficienza, incluso un risultato positivo al test HIV
16. insufficienza renale cronica definita come GFR < 30 ml/min/1.73m2
17. Cancro entro i precedenti 5 anni, ad eccezione di cancro della pelle a cellule basali adeguatamente trattato, cancro alla pelle a cellule squamose, o tumore in situ cervicale.
18. Precedente trapianto d’organo
19. Somministrazione di un farmaco sperimentale entro 12 settimane o 5 emivite del farmaco (a seconda di quale periodo sia più lungo) prima dello screening e fino a 52 settimane dopo aver ricevuto AAV8.TBG.hLDLR. I soggetti possono ricevere farmaci sperimentali 52 settimane dopo aver ricevuto AAV8.TBG.hLDLR.
20. Nessun intervento chirurgico maggiore entro 3 mesi dalla visita di screening, o nessun intervento chirurgico pianificato entro 3 mesi dalla visita basale.
21. Condizioni mediche o psicologiche serie o instabili che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero compromettere la sicurezza del paziente o la sua corretta partecipazione allo studio.
22. Qualsiasi altra condizione medica o problema che comporterebbe non essere nel miglior interesse del paziente partecipare allo studio
23. Membro o familiare diretto di un membro dello staff di studio
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Safety assessments up to 24 weeks post vector administration |
| Determinare la sicurezza del vettore fino a 24 settimane successive alla somministrazione del vettore |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Safety assessments up to the primary endpoint:
Days 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70, 77, 84
Week 14, 16, 18, 20, 22, 24 |
| Le visite per la sicurezza relative all’endpoint primario avverrano ai giorni 7, 14,21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70, 77, 84, e alla settimana 14, 16, 18, 20 22, 24. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- To assess the LDL-C reduction achieved with AAV8.TBG.hLDLR administration as defined by percent change in LDL-C at Week 12 (Cohort 1 only) or Week 18.
- To assess changes in other lipid parameters at Week 12 (Cohort 1 only) or Week 18 compared to baseline values, specifically percent change in total cholesterol (TC), non-high density lipoprotein cholesterol (non-HDL-C), HDL-C, fasting triglycerides (TG), very low density lipoprotein cholesterol (VLDL-C), lipoprotein(a) (Lp(a)), apolipoprotein B (apoB), and apolipoprotein A-I (apoA-I).
- To assess safety up to 104 weeks.
- To assess vector shedding in plasma and urine. |
- Determinare la riduzione delle LDL-C ottenuta con la somministrazione di AAV8.TBG.hLDLR definita come cambio percentuale nelle LDL-C a 12 settimane rispetto al basale (solo per la coorte 1) o alla settimana 18.
- Determinare i cambiamenti di altri parametri lipidici a 12 settimane comparati ai valori al basale (solo per la coorte 1) o alla settimana 18, specialmente in riferimento alla percentuale di colesterolo totale, colesterolo legato alle lipoproteine non ad alta densità (non HDL-C), HDL-C, trigliceridi a digiuno (TG), colesterolo legato alle lipoproteine a densità molto bassa (VLDL-C), lipoproteina a (Lp(a)), apolipoproteina B (apoB), apolipoproteina A.I (apoA-I)
- Determinare la sicurezza a lungo termine (fino a 104 settimane)
- Determinare il rilascio del vettore nel plasma o nelle urine |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Safety endpoints after primary endpoint:
Week 30, 36, 52, 78, 104
Efficacy timepoints:
Day 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70, 77, 84
Week 14, 16, 18, 20, 22, 24, 30, 36, 52, 78, 104 |
Endpoint di sicurezza: settimana 30, 36, 52, 78, 104
Endpoint di efficacia. Giorno 14,21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70, 77, 84 e alla settimana 14, 16, 18, 20 22, 24, 30, 36, 52, 78, 104.
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | Yes |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 4 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| United States |
| Italy |
| Netherlands |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| September 2022 |
| Settembre 2022 |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 9 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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