| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Relapsing Multiple Sclerosis |
| Esclerosis múltiple recidivante |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Relapsing Multiple Sclerosis |
| Esclerosis múltiple recidivante |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10028245 |
| E.1.2 | Term | Multiple sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10048393 |
| E.1.2 | Term | Multiple sclerosis relapse |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective is to evaluate the efficacy and dose-response of M2951 on the number of gadolinium-positive (Gd+) T1 MRI lesions versus placebo after 24 weeks of treatment. |
| El objetivo principal es evaluar la eficacia y la respuesta a la dosis de M2951 en la serie de lesiones observadas mediante resonancia magnética (RM) en T1 positivas para gadolinio (Gd+) en comparación con placebo tras 24 semanas de tratamiento. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The key secondary objectives are as follows:
- To evaluate the efficacy and dose-response of M2951 on clinical endpoints over 24 weeks versus placebo
- To evaluate the safety of M2951
Additional secondary objectives are as follows:
- To evaluate the efficacy of M2951 on additional MRI parameters over 24 weeks versus placebo
- To evaluate the efficacy of M2951 on clinical and MRI endpoints from Weeks 24 to 48
- To evaluate the efficacy of Tecfidera on clinical and MRI endpoints over 24 weeks
- To evaluate the efficacy of Tecfidera on clinical and MRI endpoints from Weeks 24 to 48
- To evaluate the safety of Tecfidera |
Los objetivos secundarios principales son los siguientes:
- Evaluar la eficacia y la respuesta a la dosis de M2951 en los criterios de valoración clínicos durante 24 semanas en comparación con placebo.
- Evaluar la seguridad de M2951.
El resto de objetivos secundarios son los siguientes:
- Evaluar la eficacia de M2951 en parámetros de RM adicionales durante 24 semanas en comparación con placebo.
• Evaluar la eficacia de M2951 en los criterios de valoración clínicos y de RM desde la semana 24 a la semana 48.
• Evaluar la eficacia de Tecfidera en los criterios de valoración clínicos y de RM durante 24 semanas.
• Evaluar la eficacia de Tecfidera en los criterios de valoración clínicos y de RM desde la semana 24 a la semana 48.
• Evaluar la seguridad de Tecfidera. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacodynamics Bruton’s tyrosine kinase (BTK) occupancy (version and date as per current protocol).
Bruton’s tyrosine kinase (BTK) occupancy samples will be taken from a subset of approximately 30 evaluable subjects treated with M2951 or placebo from selected sites capable of providing samples.
Objective: To determine the Change from Baseline in percent BTK occupancy to predose on Days 28, 84 and 168 and 2 hours postdose on Days 1, 28, 84 and 168. |
farmacodinámica de la ocupación de la tirosina quinasa de Bruton (BTK)(versión y la fecha según el protocolo actual).
Muestras de ocupación de tirosina quinasaB de ruton (BTK) se tomará a partir de un subconjunto de aproximadamente 30 sujetos evaluables tratados con placebo o M2951 de los centros sitios seleccionados capaces de proporcionar muestras.
Objetivo: Determinar el cambio desde el inicio en el por ciento de ocupación de BTK antes de la dosis en los días 28, 84 y 168 y 2 horas después de la dosis en los días 1, 28, 84 y 168. |
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Subjects with a diagnosis of relapsing multiple sclerosis (may include subjects with Secondary PMS [SPMS] with superimposed relapses provided they meet the other criteria) in accordance with revised McDonald criteria for MS and Lublin and Reingold
2. Male or female aged 18 to 65 years
3. One or more documented relapses within the 2 years before Screening with either: a) One relapse which occurred within the last year prior to randomization or b) the presence of at least 1 Gd+ T1 lesion within 6 months prior to randomization would make the patient eligible.
4. Expanded Disability Status Scale score of 0 to 6 at Baseline
5. Women of childbearing potential must use a supplementary barrier method together with a highly effective method of contraception for 4 weeks prior to randomization, throughout the trial, and for 90 days after the last dose of IMP. Male subjects and their female partners must also use the above.
6. Signed and dated informed consent (subject must be able to understand the informed consent) indicating that the subject has been informed of all the pertinent aspects of the trial prior to enrolment and will comply with the requirements of the protocol. |
1. Los sujetos con un diagnóstico de la esclerosis múltiple recidivante (pueden incluir sujetos con síndrome premenstrual secundarios [EMSP] con recaídas superpuestas siempre que cumplan los demás criterios) de acuerdo con los criterios revisados de McDonald para la EM y Lublin y Reingold
2. Hombre o mujer de entre 18 a 65 años
3. Una o más recaídas documentadas en los 2 años antes de la selección, ya sea con: a) Una recaída que se produjo en el último año antes de la aleatorización o b) la presencia de al menos 1 lesión en T1 con gandolinio dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización.
4. El sujeto debe contar con puntuación en la EDSS de 0 a 6 en la línea basal
5. Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método de barrera complementario junto con un método anticonceptivo muy eficaz durante 4 semanas antes de la aleatorización, durante todo el ensayo, y durante 90 días después de la última dosis de IMP. Los sujetos masculinos y sus parejas femeninas deben utilizar también los métodos anteriores.
6. Firmar y fechar el consentimiento informado (sujeto debe ser capaz de entender el consentimiento informado) que indica que el sujeto ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio antes de la aceptación y cumplirá con los requisitos del protocolo. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Progressive MS
• Disease duration > 15 years in subjects with EDSS of 2 or less
• Use of the following, as determined in the protocol ; rituximab, ocrelizumab, mitoxantrone, or lymphocyte-depleting therapies, lymphocyte trafficking blockers (eg, natalizumab, fingolimod), intravenous (IV) immunoglobulins (Ig), plasmapheresis, immunosuppressive treatments, B-interferons or glatiramer acetate, Systemic glucocorticoids, teriflunomide, daclizumab
• Exposure to Tecfidera within 6 months prior to randomization
• Any allergy, contraindication, or inability to tolerate Tecfidera
• Treatment with dalfampridine (fampridine, Ampyra) unless on a stable dose for ≥ 30 days prior to randomization
• Inability to comply with MRI scanning
• Immunologic disorder other than MS, with the exception of secondary well-controlled diabetes or thyroid disorder, or any other condition requiring oral, IV, intramuscular, or intra-articular corticosteroid therapy
• Vaccination with live or live-attenuated virus vaccine within 1 month prior to Screening
• Severe drug allergy or history of anaphylaxis, or allergy to the IMP or any of its incipients
• Active, clinically significant viral, bacterial, or fungal infection, or any major episode of infection requiring hospitalization or treatment with parenteral anti-infectives within 4 weeks of Screening, or completion of oral anti-infectives within 2 weeks before or during Screening, or a history of recurrent infections (ie, 3 or more of the same type of infection in a 12-month rolling period). Vaginal candidiasis, onychomycosis, and genital or oral herpes simplex virus considered by the Investigator to be sufficiently controlled would not be exclusionary.
• History of or positive testing for human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis C (HCV) antibody and/or polymerase chain reaction, hepatitis B surface antigen (HBsAg) (+) and/or hepatitis B core total, and/or IgM antibody (+) at Screening.
• The subject: • Has a history of or current diagnosis of active tuberculosis (TB) or • Is currently undergoing treatment for latent TB infection (LTBI) or • Has an untreated LTBI or • Has a positive QuantiFERON®-TB test at Screening.
• Indeterminate QuantiFERON®
• Subjects with current household contacts with active TB will also be excluded
• History of splenectomy or any major surgery within 2 months prior to Screening
• History of myocardial infarction or cerebrovascular event as per the protocol
• History of attempted suicide within 6 months prior to Screening or a positive response to items 4 or 5 of Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS)
• An episode of major depression within the last 6 months prior to Screening
• On anticoagulation, fish oil supplements, or antiplatelet therapy other than daily aspirin for cardioprotection and treatment of Tecfidera induced flushing
• History of cancer, except adequately treated basal cell or squamous cell carcinoma of the skin
• Breastfeeding/lactating or pregnant women
• Participation in any investigational drug trial within 1 month or 5 half-lives of the investigational drug, whichever is longest, prior to Screening
• Subjects currently receiving (or unable to stop using prior to receiving the first dose of IMP) medications or herbal supplements known to be potent inhibitors of cytochrome P450 3A (CYP3A)
• History of or current alcohol or substance abuse
• Clinically significant abnormality on electrocardiogram or screening chest X-ray
• Clinically significant laboratory abnormality |
• EM progresiva
• duración de la enfermedad> 15 años en sujetos con EDSS de 2 o menos
• Uso de los siguientes, según lo determinado en el protocolo; rituximab, ocrelizumab, mitoxantrona, o terapias de linfocitos de ozono, los bloqueadores de tráfico de linfocitos (por ejemplo, el natalizumab, fingolimod), intravenosa (iv) las inmunoglobulinas (Ig), plasmaféresis, tratamientos inmunosupresores, B-interferones o acetato de glatiramer, glucocorticoides sistémicos, teriflunomida, daclizumab
• La exposición a Tecfidera en los 6 meses anteriores a la aleatorización
• Cualquier alergia, contraindicación, o la incapacidad de tolerar Tecfidera
• El tratamiento con dalfampridina (Fampridine, Ampyra) a menos que en una dosis estable durante ≥ 30 días antes de la aleatorización
• Incapacidad para cumplir con la RM
• trastorno inmunológico que no sea MS, con la excepción del trastorno de la diabetes o la tiroides bien controlado secundaria, o cualquier otra condición que requiera IV, intramuscular, o tratamiento con corticosteroides orales, intraarticular
• La vacunación con la vacuna de virus vivo o viva atenuada dentro de 1 mes antes de la selección
• Alergia grave de drogas o antecedentes de anafilaxia, o alergia a la PMI o cualquiera de sus incipientes
• La infección activa, clínicamente significativa viral, bacteriana o micótica, o cualquier episodio de infección que requiere hospitalización o tratamiento con parenterales antiinfecciosos en el plazo de 4 semanas de seleccion, o la terminación de antiinfecciosos orales dentro de 2 semanas antes o durante el ensayo, o antecedentes de infecciones recurrentes (es decir, 3 o más del mismo tipo de infección en un período de 12 meses). La candidiasis vaginal, onicomicosis, y el virus del herpes simple genital u oral considerados por el investigador como suficientemente controlados no sería excluyente.
• Historial de/o las pruebas positivas para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), la hepatitis C (VHC) anticuerpos y / o reacción en cadena de la polimerasa, antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) (+) y / o hepatitis B total del núcleo, anticuerpos y / o IgM (+) en la selección.
• El sujeto: • Tiene antecedentes o diagnóstico actual de la tuberculosis (TB) activa o • se encuentra actualmente en tratamiento para la infección tuberculosa latente (ITL) o • Tiene una infección latente no tratada o • Tiene una prueba de QuantiFERON-TB positiva en la selección.
• Indeterminado QuantiFERON®
• También deben excluirse los sujetos con datos actuales de TB activa
• Historia de esplenectomía o cualquier cirugía mayor dentro de los 2 meses anteriores a la selección
• Antecedentes de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular según el protocolo
• Historial de intentos de suicidio en los 6 meses anteriores a la selección o una respuesta positiva a los artículos 4 o 5 del Columbia-suicidio Gravedad de la Escala (C-SSRS)
• Episodio de depresión mayor en los últimos 6 meses anteriores a la selección
• En la anticoagulación, los suplementos de aceite de pescado, o la terapia antiplaquetaria que no sea una aspirina diaria por la cardioprotección y el tratamiento de lavado Tecfidera inducida
• Antecedentes de cáncer, excepto células basales tratado adecuadamente o carcinoma de células escamosas de la piel
• La lactancia materna/lactantes o mujeres embarazadas
• La participación en cualquier ensayo clinico dentro de 1 mes o 5 vidas medias del fármaco en investigación, el que sea más largo, antes de la selección
• Los sujetos que reciben actualmente (o que no pueden dejar de usar antes de recibir la primera dosis de IMP) medicamentos o suplementos herbales conocidos por ser potentes inhibidores del citocromo P450 3A (CYP3A)
• Historial de abuso de determinadas sustancias o alcohol
• anormalidad clínicamente significativa en el electrocardiograma o prueba de la radiografía de tórax
• anormalidades de laboratorio clínicamente significativas |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Total number of gadolinium-enhancing T1 lesions at Weeks 12, 16, 20, and 24 |
| Número total de lesiones T1 realizadas con gadolinio en las semanas 12, 16, 20 y 24 |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Weeks 12, 16, 20 and 24 |
| Semanas 12, 16, 20 y 24 |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Key secondary endpoints to evaluate the efficacy and safety of M2951 compared to placebo:
• Annualized relapse rate (ARR), based on protocol-defined qualified relapses, at Week 24
• Proportion of subjects who remain qualified relapse-free at Week 24
• Change from Baseline in Expanded Disability Status Scale (EDSS) at Week 24
• Safety as assessed by the nature, severity, and incidence of adverse events (AEs); vital signs; electrocardiograms (ECGs); absolute concentrations and change from Baseline in immunoglobulin (Ig) levels; absolute numbers and change from Baseline in B cells; and clinical laboratory safety parameters (duration of placebo treatment group is limited to 24 weeks). |
criterios de valoración secundarios clave para evaluar la eficacia y seguridad de M2951 en comparación con el placebo:
• tasa anualizada de recaídas (ARR), sobre la base de las recaídas cualificados definidos en el protocolo, en la semana 24
• La proporción de sujetos que conservar la etiqueta libre de recaída en la semana 24
• cambio desde el inicio en Escala Ampliada del Estado de Discapacidad (EDSS) en la semana 24
• Seguridad según la evaluación de la naturaleza, la gravedad y la incidencia de acontecimientos adversos (AA); signos vitales; electrocardiogramas (ECG); concentraciones absolutas y el cambio de línea de base en los niveles de inmunoglobulina (Ig); números absolutos y cambio desde el inicio en las células B; y los parámetros de seguridad de laboratorio clínico (duración del grupo de tratamiento con placebo se limita a 24 semanas). |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Week 24 for the key secondary endpoints |
| Semana 24 para los criterios de valoración secundarios clave |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| tolerability; determine the potential correlation between gene expression signatures and PD/efficacy |
| tolerabilidad; determinar la correlación potencial entre las firmas de expresión génica y PD / eficacia |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 5 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 6 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 59 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Bulgaria |
| Croatia |
| Czech Republic |
| Poland |
| Russian Federation |
| Serbia |
| Slovakia |
| Spain |
| Turkey |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 4 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 2 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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