| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF THE HEAD AND NECK (SCCHN) |
| CARCINOMA EPIDERMOIDE DE CABEZA Y CUELLO (CECC) |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Cancer of the head and neck |
| Cáncer de cabeza y cuello |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10060121 |
| E.1.2 | Term | Squamous cell carcinoma of head and neck |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To demonstrate that treatment with avelumab in combination with SOC CRT is superior to SOC CRT alone in prolonging PFS in front-line patients with high risk (as defined in Inclusion Criterion 2 [Section 4.1] of the protocol), locally advanced SCCHN who are candidates for definitive CRT with cisplatin |
| Mostrar que el tratamiento de primera línea con avelumab combinado con el tratamiento de referencia (TR) es superior al TR solamente para prolongar la supervivencia sin progresión (SSP), en pacientes con CECC localmente avanzado de riesgo alto (definido en el criterio de inclusión n.º 2) que son candidatos para la QRT definitiva con cisplatino. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To compare the OS of avelumab in combination with SOC CRT vs SOC CRT alone.
- To evaluate the anti-tumor activity of avelumab in combination with SOC CRT and SOC CRT alone.
- To evaluate the overall safety and tolerability profile of of avelumab in combination with SOC CRT and SOC CRT alone.
- To evaluate the PK of avelumab.
- To evaluate the PK of cisplatin (total and free).
- To assess avelumab ADAs.
- To evaluate the effect of avelumab in combination with SOC CRT and SOC CRT alone on patient-reported outcomes (PROs) of disease-related symptoms and healthrelated quality of life.
- To evaluate candidate immune-related predictive biomarkers of sensitivity or insensitivity to treatment with avelumab in combination with SOC CRT in pre-treatment tumor samples (eg, PD-L1 expression). |
- Evaluar la supervivencia general (SG) con avelumab más la quimiorradioterapia de referencia (QRTR) en comparación con solo la QRTR.
- Evaluar la actividad antitumoral de avelumab en combinación con la QRTR y la de la QRTR sola.
- Evaluar el perfil general de seguridad y tolerabilidad de avelumab en combinación con la QRTR y el de la QRTR sola.
- Evaluar la farmacocinética (FC) de avelumab.
- Evaluar la FC de cisplatino (total y libre).
- Evaluar los anticuerpos contra el fármaco (ACF), es decir, contra avelumab.
- Evaluar el efecto de avelumab en combinación con la QRTR y de la QRTR sola sobre los resultados comunicados por el paciente (RCP) relativos a los síntomas asociados a la enfermedad y a la calidad de vida relacionada con la salud.
- Evaluar posibles biomarcadores inmunitarios predictivos de la sensibilidad o insensibilidad al tratamiento con avelumab en combinación con la QRTR, en muestras tumorales pretratamiento (p. ej., expresión de PD-L1). |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histological diagnosis of squamous cell carcinoma of the oral cavity, oropharynx, hypopharynx, or larynx with tissue available.
2. High-risk disease as defined by:
- HPV-negative disease, Stage III, IVa, IVb per tumor/nodes/metastasis (TNM) guidelines for head and neck sites ,or
- Non-oropharyngeal HPV-positive disease, Stage III, IVa, IVb per TNM guidelines for head and neck sites, or
- HPV-positive oropharyngeal disease T4, N2c, or N3 per TNM guidelines for head and neck sites
- where HPV status will be determined per institutional standard using p16 immunohistochemistry (IHC).
3. No prior therapy for advanced stage SCCHN; eligible for definitive CRT with curative intent.
4. Available tumor samples for submission or willing to undergo further tumor biopsies:
- Availability of a formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tumor tissue block from primary tumor or nodal biopsy. If an FFPE tissue block cannot be provided, 15 unstained slides (10 minimum) will be acceptable.
5. Age ≥18 years (≥20 years in Japan).
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0 or 1
7. Adequate bone marrow function, including:
- Absolute Neutrophil Count (ANC) ≥1,800/μL or ≥1.8 x 109/L.
- Platelets ≥100,000/μL or ≥100 x 109/L.- Hemoglobin ≥9 g/dL (may have been transfused).
8. Adequate renal function, including:
- Estimated creatinine clearance ≥50 mL/min as calculated using the Cockcroft-Gault (CG) equation.
9. Adequate liver function, including:
- Total serum bilirubin ≤1.5 x upper limit of normal (ULN).
- Aspartate and alanine aminotransferase (AST and ALT) ≤2.5 x ULN.
10. Pregnancy test (for patients of childbearing potential) negative at screening.
11. Male patients able to father children and female patients of childbearing potential and at risk for pregnancy must agree to use two highly effective methods of contraception throughout the study and for at least 6 months after the last dose of cisplatin and 60 days after the last dose of avelumab/placebo (whichever is later). Female patients who are not of childbearing potential (ie, meet at least one of the
following criteria):
a. Have undergone a documented hysterectomy and/or bilateral oophorectomy; or
b. Have medically confirmed ovarian failure; or
Achieved postmenopausal status, defined as follows: cessation of regular menses for at least 12 consecutive months with no alternative pathological or physiological cause and have a serum follicle-stimulating hormone (FSH) level confirming the post-menopausal state.
12. Evidence of a signed and dated informed consent document indicating that the patient (or a legally acceptable representative, as allowed by local guideline/practice) has been informed of all pertinent aspects of the study.
13. Patients who are willing and able to comply with scheduled visits, treatment plans, laboratory tests, and other study procedures |
1. Diagnóstico histológico de carcinoma epidermoide de la cavidad bucal, la orofaringe, la hipofaringe o la laringe, con tejido disponible.
2. Enfermedad de riesgo algo, definida por lo siguiente:
- enfermedad sin VPH, en estadio III, IVa o IVb según las directrices de estadificación TNM (tumor, ganglios y metástasis) para el cáncer de cabeza y cuello, o
- enfermedad con VPH no orofaríngea en estadio III, IVa o IVb según las directrices de estadificación TNM para el cáncer de cabeza y cuello, o
- enfermedad con VPH orofaríngea en estadio T4, N2c o N3 según las directrices de estadificación TNM para el cáncer de cabeza y cuello
- donde la presencia del VPH se determinará de acuerdo con las prácticas institucionales mediante inmunohistoquímica (IHQ) de p16.
3. Sin tratamiento previo para el CECC en estadio avanzado; aptos para QRT definitiva con intención curativa.
4. Con muestras tumorales disponibles para su envío o disposición a someterse a biopsias tumorales adicionales:
- Disponibilidad de un bloque de tejido tumoral fijado en formol e incluido en parafina (FFIP) procedente de una biopsia del tumor primario o de una biopsia ganglionar. Si no se puede aportar un bloque de tejido FFIP, se aceptarán 15 cortes (mínimo 10) sin teñir.
5. Edad ≥18 años (≥20 años en Japón).
6. Estado funcional (EF) según el Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
7. Funcionamiento adecuado de la médula ósea, lo que incluye:
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1800/μl o ≥1,8 × 109/l.
- Plaquetas ≥100 000/μl o ≥100 × 109/l.
- Hemoglobina ≥9 g/dl (se puede haber transfundido).
8. Funcionamiento renal adecuado, lo que incluye:
- Aclaramiento de creatinina estimado ≥50 ml/min, calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault (CG).
9. Funcionamiento hepático adecuado, lo que incluye:
- Bilirrubina sérica total ≤1,5 × límite superior de la normalidad (LSN).
- Aspartato y alanina aminotransferasa (AST y ALT) 2,5 × LSN.
10. Prueba de embarazo (pacientes con capacidad de concebir) negativa en la selección.
11. Los pacientes varones con capacidad para tener hijos y las pacientes con capacidad de concebir y en riesgo de embarazo deben aceptar el uso de dos métodos anticonceptivos muy eficaces durante todo el estudio y, como mínimo, durante 6 meses tras la última dosis de cisplatino o 60 días tras la última dosis de avelumab/placebo (lo que sea posterior). Pacientes sin capacidad de concebir (esto es, que satisfagan al menos uno de los criterios
siguientes):
a. con insuficiencia ovárica médicamente confirmada; en estado posmenopáusico, definido como el cese de la menstruación periódica durante al menos 12 meses consecutivos sin una causa patológica o fisiológica alternativa, y concentración sérica de folitropina (FSH) que confirme este estado posmenopáusico; o
b. con histerectomía u ovariectomía bilateral confirmadas.
12. Constancia de un documento de consentimiento informado firmado y fechado que indique que se ha informado al paciente (o a un representante legal, según permitan las directrices/prácticas locales) de todos los aspectos pertinentes del estudio.
13. Voluntad y posibilidad de cumplir con las visitas programadas, los planes de tratamiento, las analíticas y los demás procedimientos del estudio. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior immunotherapy with an anti PD 1, anti PD L1, anti PD L2, anti CD137, or anti CTLA 4 antibody (including ipilimumab), or any other antibody or drug specifically targeting T cell co stimulation or immune checkpoint pathways.
2. Major surgery 4 weeks prior to randomization.
3. Diagnosis of any other malignancy within 5 years prior to randomization, except for superficial esophageal cancer (TIS or T1a) fully resected by endoscopy, prostate cancer (Gleason score ≤6) either curatively treated or deemed to not require treatment, ductal in situ carcinoma of the breast that has completed curative treatment, adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer, or carcinoma in situ of the cervix or bladder.
4. Active autoimmune disease that might deteriorate when receiving an immunostimulatory agent. Patients with diabetes type I, vitiligo, psoriasis, or hypo- or hyperthyroid disease not requiring immunosuppressive treatment are eligible.
5. Any of the following in the 6 months prior to randomization: myocardial infarction, severe/unstable angina, coronary/peripheral artery bypass graft, symptomatic congestive heart failure, cerebrovascular accident, transient ischemic attack, or symptomatic pulmonary embolism.
6. Active infection requiring systemic therapy.
7. Known prior severe hypersensitivity to investigational products or any component in the formulations, including known severe hypersensitivity reactions to mAbs, cisplatin, or platinum-related compounds (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3).
8. Use of immunosuppressive medication at time of randomization, except the following:
a. Intranasal, inhaled, topical steroids, or local steroid injections (eg, intra-articular injection);
b. Systemic corticosteroids at physiologic doses ≤10 mg/day of prednisone or equivalent;
c. Steroids as premedication for hypersensitivity reactions (eg, CT scan premedication).
9. Prior organ transplantation including allogenic stem-cell transplantation.
10. Diagnosis of prior immunodeficiency or known human immunodeficiency virus (HIV) or acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) related illness.
11. Hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV) infection at screening (positive HBV surface antigen or HCV RNA [ribonucleic acid] if anti-HCV antibody screening test positive).
12. Vaccination within 4 weeks prior to randomization except for administration of inactivated vaccines.
13. Current use of or anticipated need for treatment with other anti-cancer drugs.
14. Pregnant female patients, breastfeeding female patients, and male patients able to father children and female patients of childbearing potential who are unwilling or unable to use 2 highly effective methods of contraception as outlined in the protocol for the duration of the study and for at least 6 months after the last dose of cisplatin and 60 days after the last dose of avelumab/placebo (whichever is later).
15. Other severe acute or chronic medical conditions including: colitis, inflammatory bowel disease, pneumonitis, pulmonary fibrosis, or psychiatric condition including recent (within the past year) or active suicidal ideation or behavior; or laboratory abnormality that may increase the risk associated with study participation or study treatment administration or may interfere with the interpretation of study results and, in the judgment of the investigator, would make the patient inappropriate for entry into this study.
16. Patients who are investigational site staff members directly involved in the conduct of the study and their family members, site staff members otherwise supervised by the investigator, or patients who are Pfizer employees directly involved in the conduct of the study.
17. Participation in other interventional studies involving investigational drug(s) within 4 weeks prior to randomization. |
1. Inmunoterapia previa con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 (incluido ipilimumab) o con cualquier otro anticuerpo o fármaco que actúe de manera específica sobre la coestimulación de linfocitos T o las vías de los
puntos de control inmunitario.
2. Cirugía mayor 4 semanas antes de la aleatorización.
3. Diagnóstico de alguna otra neoplasia maligna en los 5 años previos a la aleatorización, exceptuando el cáncer de esófago superficial (TIS o T1a) resecado totalmente por endoscopia, cáncer de próstata (puntuación de Gleason ≤6) tratado con intención curativa o cuyo tratamiento se consideró innecesario, carcinoma ductal in situ de la mama con tratamiento curativo finalizado, carcinoma basocelular o espinocelular tratado adecuadamente, o carcinoma in situ del cuello uterino o de la vejiga.
4. Enfermedad autoinmune activa que podría empeorar al recibir un inmunoestimulador. Los pacientes con diabetes tipo 1, vitíligo, psoriasis, hipotiroidismo o hipertiroidismo que no requieran tratamiento con inmunodepresores son aptos para participar.
5. Alguno de los siguientes trastornos en los 6 meses anteriores a la aleatorización: infarto de miocardio, angina grave/inestable, derivación coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, accidente cerebrovascular, accidente isquémico
transitorio o embolia pulmonar sintomática.
6. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
7. Hipersensibilidad grave previa a los productos en investigación o a algún componente de las formulaciones, incluidas las reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos monoclonales, cisplatino o compuestos relacionados con el platino (grado ≥3 según los
CTCAE del NCI v4.03).
8. Uso de inmunodepresores en el momento de la aleatorización, excepto en los casos siguientes:
a. Corticoesteroides tópicos, inhalados o intranasales, o inyecciones de corticoesteroides locales (p. ej., inyección intrarticular).
b. Corticoesteroides sistémicos en dosis fisiológicas ≤10 mg/día de prednisona o equivalente.
c. Corticoesteroides como premedicación para las reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para TAC).
9. Trasplante de órganos previo, incluido el trasplante alogénico de células madre.
10. Diagnóstico de una inmunodeficiencia previa, infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
11. Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o de la hepatitis C (VHC) en la selección (detección del antígeno de superficie del VHB o de ARN [ácido ribonucleico] del VHC, si el resultado de la prueba de detección de anticuerpos contra el VHC es positivo).
12. Vacunación en las 4 semanas anteriores a la aleatorización, excepto en casos de administración de vacunas inactivadas.
13. Uso en curso o necesidad prevista de un tratamiento con otros fármacos antineoplásicos.
14. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, y hombres y mujeres fértiles que no deseen o no puedan utilizar 2 métodos anticonceptivos muy eficaces descritos en el protocolo durante todo el estudio y durante un mínimo de 6 meses después de la última dosis de cisplatino o 60 días después de la última dosis de avelumab/placebo (lo que sea posterior).
15. Otras enfermedades graves agudas o crónicas, como colitis, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis o fibrosis pulmonar, trastornos psiquiátricos, incluido conductas o
pensamientos suicidas activos o recientes (en el último año); o anomalías analíticas que puedan aumentar el riesgo asociado a la participación en el estudio o a la administración del tratamiento del estudio, o que puedan interferir en la interpretación de los resultados del estudio y que, en opinión del investigador, hagan que la inclusión del paciente no sea lo adecuado.
16. Pacientes que sean miembros del personal del centro de investigación implicados directamente en la realización del estudio, así como sus familiares, miembros del personal del centro supervisados de cualquier otro modo por el investigador o pacientes que sean empleados de Pfizer implicados directamente en la realización del estudio.
17. Participación en otros estudios de intervención con fármacos en investigación en las 4 semanas previas a la aleatorización. |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| PFS per modified RECIST v1.1 (see Appendix 3 of the protocol for specific modifications, including pathologic confirmation) by investigator assessment. |
| SSP evaluada por el investigador conforme a la versión 1.1 de los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) modificados (véanse en el anexo 3 en el Protocolo las modificaciones específicas, incluida la confirmación anatomopatológica). |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| As per protocol |
| De acuerdo al protocolo |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- OS.
- Antitumor activity: Pathologic complete response in any resected specimens, neck dissection.
- Antitumor activity: Locoregional failure, objective response, distant metastatic failure, and duration of response, per modified RECIST v1.1 by investigator assessment.
- Safety: Adverse events and laboratory abnormalities as graded by National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.03; vital signs (blood pressure, pulse rate).
- Pharmacokinetics:
- Cmax and Ctrough for avelumab;
- Area under the concentration-time curve extrapolated to infinity (AUCinf),Cmax, clearance (CL), time to maximum plasma concentration (Tmax), elimination half-life (t1/2), and volume of distribution (Vz) for cisplatin (total
and free), as data permit.
- Immunogenicity: ADA (neutralizing antibody) against avelumab.
- Patient-Reported Outcomes: Disease-related symptoms and Health-Related Quality of Life as measured by the National Cancer Comprehensive Network (NCCN) Head and Neck Symptom Index-22 items (FHNSI-22), and the EuroQoL Group 5- Dimension 5- Level Self-Report Questionnaire (EQ-5D-5L).
- Biomarkers: Tumor tissue biomarkers includi |
- SG.
- Actividad antitumoral: respuesta anatomopatológica completa en cualquier muestra resecada en la disección cervical.
- Actividad antitumoral: fracaso locorregional, respuesta objetiva, fracaso por metástasis a distancia y duración de la respuesta evaluados por el investigador conforme a los criterios RECIST v1.1 modificados.
- Seguridad: acontecimientos adversos y anomalías analíticas conforme a la v4.03 de los Criterios Terminológicos Comunes para Acontecimientos Adversos (CTCAE, Common Terminology Criteria for Adverse Events) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) estadounidense; constantes vitales (presión arterial, pulso).
-Farmacocinética:
- Concentración máxima (Cmáx) y valle (Cvalle) de avelumab.
- Área bajo la curva de concentración frente al tiempo extrapolada al infinito (AUCinf), Cmáx, aclaramiento (acl.), tiempo hasta la concentración plasmática máxima (Tmáx), semivida de eliminación (t1/2) y volumen de distribución (Vz) de cisplatino (total y libre), según permitan los datos.
- Inmunogenia: incidencia de ACF (anticuerpos neutralizantes) frente a avelumab.
- Resultados comunicados por el paciente: síntomas asociados a la enfermedad y calidad de vida relacionada con la salud, determinados mediante el índice FHNSI (Head and Neck Symptom Index) de 22 ítems (FHNSI-22) de la red oncológica nacional estadounidense (NCCN, National Cancer Comprehensive Network) y el Cuestionario EuroQoL de 5 dimensiones y 5 niveles (EQ-5D-5L).
- Biomarcadores: biomarcadores en tejido tumoral, entre otros, expresión de PD-L1 y linfocitos T CD8+ infiltrantes del tumor. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| As per protocol |
| De acuerdo al protocolo |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | Yes |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 12 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 80 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Australia |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| France |
| Germany |
| Greece |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Republic of |
| Netherlands |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| Switzerland |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| La última visita del último paciente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 14 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 14 |
Print
