E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
SQUAMOUS CELL CARCINOMA OF THE HEAD AND NECK (SCCHN) |
CARCINOMA A CELLULE SQUAMOSE LOCALMENTE AVANZATO DI TESTA E COLLO (SCCHN) |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Cancer of the head and neck |
CARCINOMA DI TESTA E COLLO |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10060121 |
E.1.2 | Term | Squamous cell carcinoma of head and neck |
E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To demonstrate that treatment with avelumab in combination with SOC CRT is superior to SOC CRT alone in prolonging PFS in front-line patients with high risk (as defined in Inclusion Criterion 2 [Section 4.1] of the protocol), locally advanced SCCHN who are candidates for definitive CRT with cisplatin |
Dimostrare che il trattamento con avelumab in combinazione con la CRT prevista dalla terapia standard (Standard of Care, SOC) sia superiore alla sola chemioradioterapia prevista dalla terapia standard nel prolungare la PFS di pazienti sottoposti a terapia di prima linea affetti da SCCHN localmente avanzato ad alto rischio (definito nel Criterio di inclusione 2) che sono candidati a ricevere CRT definitiva con cisplatino. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To compare the OS of avelumab in combination with SOC CRT vs SOC CRT alone. - To evaluate the anti-tumor activity of avelumab in combination with SOC CRT and SOC CRT alone. - To evaluate the overall safety and tolerability profile of of avelumab in combination with SOC CRT and SOC CRT alone. - To evaluate the PK of avelumab. - To evaluate the PK of cisplatin (total and free). - To assess avelumab ADAs. - To evaluate the effect of avelumab in combination with SOC CRT and SOC CRT alone on patient-reported outcomes (PROs) of disease-related symptoms and healthrelated quality of life. - To evaluate candidate immune-related predictive biomarkers of sensitivity or insensitivity to treatment with avelumab in combination with SOC CRT in pre-treatment tumor samples (eg, PD-L1 expression).
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•Confrontare sopravvivenza complessiva di avelumab con chemioradioterapia standard rispetto la chemioradioterapia std in monoterapia •Valutare attività antitumorale di avelumab con chemioradioterapia std e di chemioradioterapia std in monoterapia •Valutare profilo complessivo di sicurezza e tollerabilità di avelumab con la chemioradioterapia std e della chemioradioterapia std in monoterapia •Valutare farmacocinetica di avelumab e di cisplatino (totale e libero) •Valutare gli anticorpi anti-farmaco diretti contro avelumab •Valutare l’effetto di avelumab con la chemioradioterapia std e della chemioradioterapia std in monoterapia sugli esiti riferiti dal pazientedei sintomi correlati alla malattia e della qualità della vita correlata alla salute •Valutare biomarcatori candidati immuno-correlati predittivi della sensibilità o insensibilità al trattamento con avelumab con la chemioradioterapia std in campioni tumorali pre-trattamento (per es. l’espressione di PD-L1) |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Histological diagnosis of squamous cell carcinoma of the oral cavity, oropharynx, hypopharynx, or larynx with tissue available. 2. High-risk disease as defined by American Joint Comittee on Cancer [Ajcc] Guideline 7th edition : - HPV-negative disease, Stage III, IVa, IVb per tumor/nodes/metastasis (TNM) guidelines for head and neck sites ,or - Non-oropharyngeal HPV-positive disease, Stage III, IVa, IVb per TNM guidelines for head and neck sites, or - HPV-positive oropharyngeal disease T4, OR N2c, OR N3 per TNM guidelines for head and neck sites - where HPV status will be determined per institutional standard using p16 immunohistochemistry (IHC). 3. No prior therapy for advanced stage SCCHN; eligible for definitive CRT with curative intent. 4. Available tumor samples for submission or willing to undergo further tumor biopsies: - Availability of a formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tumor tissue block from primary tumor or nodal biopsy. If an FFPE tissue block cannot be provided, 15 unstained slides (10 minimum) will be acceptable. 5. Age =18 years (=20 years in Japan). 6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) 0 or 1 7. Adequate bone marrow function, including: - Absolute Neutrophil Count (ANC) =1,800/µL or =1.8 x 109/L. - Platelets =100,000/µL or =100 x 109/L.- Hemoglobin =9 g/dL (may have been transfused). 8. Adequate renal function, including: - Estimated creatinine clearance =50 mL/min as calculated using the Cockcroft-Gault (CG) equation o: - a creatinine clearance of at least 60 ml/min if this value is described in the .contraubdications for cisplatin as per country's local labeling. 9. Adequate liver function, including: - Total serum bilirubin =1.5 x upper limit of normal (ULN). - Aspartate and alanine aminotransferase (AST and ALT) =2.5 x ULN. 10. Pregnancy test (for patients of childbearing potential) negative at screening. 11. Male patients able to father children and female patients of childbearing potential and at risk for pregnancy must agree to use two methods of contraception (at least one of which is considered to be highly effective as defined in section 4.3 of the protocol) throughout the study and for at least 6 months after the last dose of cisplatin and 30 days after the last dose of avelumab/placebo (whichever is later). Female patients who are not of childbearing potential (ie, meet at least one of the following criteria): a. Have undergone a documented hysterectomy and/or bilateral oophorectomy; or b. Have medically confirmed ovarian failure; c. have achieved postmenopausal status, defined as follows: cessation of regular menses for at least 12 consecutive months with no alternative pathological or physiological cause. Status may be confirmed by a serum follicle-stimulating hormone (FSH) level consistent with the postmenopausal state. 12. Evidence of a signed and dated informed consent document indicating that the patient (or a legally acceptable representative, as allowed by local guideline/practice) has been informed of all pertinent aspects of the study. For full list please refer to Protocol |
1. Diagnosi istologica di carcinoma a cellule squamose della cavità orale, dell’orofaringe, dell’ipofaringe o della laringe con tessuto disponibile. 2. Malattia ad alto rischio, definita dalla settima edizione delle lineeguida American Joint Comittee on Cancer [Ajcc] Guideline come: • Malattia negativa all’HPV, allo Stadio III, IVa, IVb secondo le linee guida tumore/nosi/metastasi (TNM) per sedi che interessano testa e collo (AJCC, 7a Edizione);42 oppure • Malattia non orofaringea positiva all’HPV, allo Stadio III, IVa, IVB secondo le linee guida TNM per sedi che interessano testa e collo (AJCC 7a Edizione);42 oppure • Malattia orofaringea positiva all’HPV, allo Stadio T4 o N2c o N3 secondo le linee guida TNM per sedi che interessano testa e collo (AJCC 7a Edizione);42 • laddove lo stato dell’HPV sarà determinato secondo gli standard istituzionali utilizzando l’IHC per p16. 3. Nessuna precedente terapia per carcinoma della testa e del collo a cellule squamose (SCCHN) in stadio avanzato; idoneità alla chemioradioterapia (CRT) definitiva con intento curativo. 4. Disponibilità a fornire campioni tumorali o a sottoporsi a ulteriori biopsie tumorali: • Disponibilità di un blocchetto di tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (formalin-fixed paraffin-embedded, FFPE) dal tumore primario o dalla biopsia nodale. Qualora non possa essere fornito un blocchetto di tessuto FFPE, saranno accettabili 15 vetrini (minimo 10) non colorati. 5. Età =18 anni (=20 anni in Giappone). 6. Stato di validità (PS) di 0 o 1 secondo il Gruppo cooperativo orientale di oncologia (ECOG) (Appendice 2). 7. Funzione del midollo osseo adeguata, che comprenda: • Conta assoluta dei neutrofili (Absolute Neutrophil Count, ANC) =1.800/µl o =1,8 x 109/l. • Piastrine =100.000/µl o =100 x 109/l. • Emoglobina =9 g/dl (è consentita la terapia trasfusionale). 8. Adeguata funzionalità renale, comprendente: • Clearance della creatinina stimata =50 ml/min, calcolata mediante l’equazione di Cockcroft-Gault (CG) or: • clearance della creatinina di almeno 60ml/min se questo valore è descritto nella controindicazione per cisplatino in base alla regolamentazione locale del paese sull'etichettatura. 9. Funzione epatica adeguata, comprendente: • Bilirubina sierica totale =1,5 x il limite superiore della normalità (ULN). • Aspartato e alanina aminotransferasi (AST e ALT) =2,5 x ULN. 10. Test di gravidanza (per donne in età fertile) negativo allo screening. 11. I pazienti di sesso maschile in grado di procreare e i pazienti di sesso femminile in età fertile e a rischio di gravidanza devono accettare di utilizzare due metodi contraccettivi (di cui almeno uno considerati altamente efficace come definito nella sezione 4.3 del protocollo ) per tutta la durata dello studio e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose di cisplatino e 30 giorni dopo l’ultima dose di avelumab/placebo (a seconda di quale evento si verifichi dopo). Pazienti di sesso femminile che non sono in età fertile (ovvero, che soddisfano almeno uno dei seguenti criteri): a. presentare insufficienza ovarica clinicamente confermata; o essere in fase postmenopausale, definita dalla cessazione del regolare ciclo mestruale da almeno 12 mesi consecutivi in assenza di altra causa patologica o fisiologica e dalla presenza di un livello sierico di ormone follicolo-stimolante (FSH) che conferma lo stato di postmenopausa. b. essersi sottoposte a un’isterectomia e/o un’ovariectomia bilaterale documentate. Lo stato può essere confermato dai livelli sierici dell'ormonr follico stimolante (FSH) che deve corrispondere a quello della post essere coerente con la condizione di post-menopausa. 12. Evidenza di un documento di consenso informato firmato e datato, indicante che il paziente (o un rappresentante legalmente accettabile, secondo quanto previsto dalle linee guida/pratiche locali) è stato informato su tutti gli aspetti pertinenti allo studio. per elenco completo fare riferimento al protocollo |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior immunotherapy with an anti PD 1, anti PD L1, anti PD L2, anti CD137, or anti CTLA 4 antibody (including ipilimumab), or any other antibody or drug specifically targeting T cell co stimulation or immune checkpoint pathways. 2. Major surgery ¿4 weeks prior to randomization. 3. Prior malignancy (other than the current Head and Neck cancer or in situ disease) requiring tumor-directed therapy within the last 2 years prior to enrollment, or concurrent malignancy associated with clinical instability. Exceptions for disease within the 2 years are superficial esophageal cancer (TIS or T1a) fully resected by endoscopy, prostate cancer (Gleason score =6) either curatively treated or deemed to not require treatment, ductal in situ carcinoma of the breast that has completed curative treatment, adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer. 4. Active autoimmune disease that might deteriorate when receiving an immunostimulatory agent. Patients with diabetes type I, vitiligo, psoriasis, or hypo- or hyperthyroid disease not requiring immunosuppressive treatment are eligible. 5. Any of the following in the 6 months prior to randomization: myocardial infarction, severe/unstable angina, coronary/peripheral artery bypass graft, symptomatic congestive heart failure, cerebrovascular accident, transient ischemic attack, or symptomatic pulmonary embolism. 6. Active infection requiring systemic therapy. 7. Known prior severe hypersensitivity to investigational products or any component in the formulations, including known severe hypersensitivity reactions to mAbs, cisplatin, or platinum-related compounds (NCI CTCAE v4.03 Grade = 3). 8. Use of immunosuppressive medication at time of randomization, except the following: a. Intranasal, inhaled, topical steroids, or local steroid injections (eg, intra-articular injection); b. Systemic corticosteroids at physiologic doses =10 mg/day of prednisone or equivalent; c. Steroids as premedication for hypersensitivity reactions (eg, CT scan premedication). 9. Prior organ transplantation including allogenic stem-cell transplantation. 10. Diagnosis of prior immunodeficiency or known human immunodeficiency virus (HIV) or acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) related illness. 11. Hepatitis B virus (HBV) or hepatitis C virus (HCV) infection at screening (positive HBV surface antigen or HCV RNA [ribonucleic acid] if anti-HCV antibody screening test positive). 12. Vaccination within 4 weeks prior to randomization except for administration of inactivated vaccines. 13. Current use of or anticipated need for treatment with other anticancer drugs. 14. Pregnant female patients, breastfeeding female patients, and male patients able to father children and female patients of childbearing potential who are unwilling or unable to use two methods of contraception h(at least one of which is considered to be highly effective) as outlined in the protocol for the duration of the study and for at least 6 months after the last dose of cisplatin and 60 days after the last dose of avelumab/placebo (whichever is later). For full list please refer to Protocol |
1. Precedente immunoterapia con anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-antigene 4 associato ai linfociti T citotossici (anti-CTLA-4) (incluso ipilimumab) o qualunque altro anticorpo o farmaco diretto specificamente contro la co-stimolazione delle cellule T o i pathway dei checkpoint immunitari. 2. Intervento di chirurgia maggiore ¿nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione. 3. Tumore maligno pregresso (diverso dall'attuale carcinoma della testa e del collo o della malattia in situ) trattati nei due anni precedenti all'arruolamento con terapia diretta contro il tumore o tumore maligno associato a instabilità clinica. Fanno eccezione ientro i due anni, l cancro superficiale dell'esofago (TIS o T1a) completamente resecato tramite endoscopia, il cancro alla prostata (Gleason score =6) sia se trattato sia che non abbia necessitato di trattamento, carcinoma duttale in situ della mammella che sia stato completamento trattato, carcinoma della pelle a cellule basali o a cellule squamose. adeguatamente trattato. 4. Patologia autoimmune in fase attiva che potrebbe peggiorare in caso di trattamento con agenti immunostimolanti. I pazienti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi, ipo- o ipertiroidismo che non richiedono un trattamento immunosoppressivo sono considerati eleggibili. 5. Uno qualsiasi degli eventi seguenti verificatosi nei 6 mesi precedenti la randomizzazione: infarto miocardico, angina grave/instabile, impianto di bypass in una coronaria o arteria periferica, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ictus cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio o embolia polmonare sintomatica. 6. Infezione attiva che richieda una terapia sistemica. 7. Nota precedente ipersensibilità grave ai prodotti sperimentali o ad uno qualsiasi dei componenti della rispettive formulazioni, incluse note reazioni gravi di ipersensibilità agli anticorpi monoclonali, al cisplatino o a composti correlati al platino (di Grado =3 secondo i criteri NCI CTCAE v 4.03). 8. Uso di un farmaco immunosoppressivo al momento della randomizzazione, con le seguenti eccezioni: a. Steroidi intranasali, inalatori o topici, o iniezioni locali di steroidi (per es. iniezione intrarticolare); b. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche =10 mg/die di prednisone o equivalente; c. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (per es. premedicazione per l’esame TC). 9. Precedente trapianto d’organo, incluso trapianto allogenico di cellule staminali. 10. Diagnosi di precedente immunodeficienza o infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o patologia correlata alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS). 11. Infezione dal virus dell’epatite B (HBV) o C (HCV) allo screening (positività dell’antigene di superficie dell’HBV o dell’RNA [acido ribonucleico] di HCV in caso di positività del test di screening per gli anticorpi anti-HCV). 12. Vaccinazione nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione, esclusa la somministrazione di vaccini inattivati. 13. Uso concomitante o necessità prevista di trattamento con altri farmaci antitumorali. 14. Pazienti di sesso femminile in stato di gravidanza e in allattamento, pazienti di sesso maschile in grado di procreare e pazienti di sesso femminile in età fertile non disposti o non in grado di usare 2 metodi contraccettivi (di cui almeno uno considerato altamente efficaci) tra quelli descritti nel protocollo per l’intera durata dello studio e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose di cisplatino e 60 giorni dopo l’ultima dose di avelumab/placebo (a seconda di quale evento si verifichi dopo). per elenco completo fare riferimento al protocollo |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
PFS per modified RECIST v1.1 (see Appendix 3 of the protocol for specific modifications, including pathologic confirmation) by investigator assessment. |
• Sopravvivevanza libera da progressione (PFS) in base alla valutazione dello sperimentatore secondo la versione 1.1 dei Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) modificati (vedere l’Appendice 3 per le modifiche specifiche, compresa la conferma patologica) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
As per protocol |
Come da protocollo |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
OS. - Antitumor activity: Pathologic complete response in any resected specimens, neck dissection. - Antitumor activity: Locoregional failure, objective response, distant metastatic failure, and duration of response, per modified RECIST v1.1 by investigator assessment. - Safety: Adverse events and laboratory abnormalities as graded by National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.03; vital signs (blood pressure, pulse rate). - Pharmacokinetics: - Cmax and Ctrough for avelumab; - Area under the concentration-time curve extrapolated to infinity (AUCinf),Cmax, clearance (CL), time to maximum plasma concentration (Tmax), elimination half-life (t1/2), and volume of distribution (Vz) for cisplatin (total and free), as data permit. - Immunogenicity: ADA (neutralizing antibody) against avelumab. - Patient-Reported Outcomes: Disease-related symptoms and Health-Related Quality of Life as measured by the National Cancer Comprehensive Network (NCCN) Head and Neck Symptom Index-22 items (FHNSI-22), and the EuroQoL Group 5- Dimension 5- Level Self-Report Questionnaire (EQ-5D-5L). - Biomarkers: Tumor tissue biomarkers includi |
•Sopravvivenza complessiva (OS). •Attività antitumorale: risposta patologica completa in tutti i campioni resecati e nella dissezione del collo. •Attività antitumorale: fallimento locoregionale, risposta obiettiva, fallimento con metastasi a distanza e durata della risposta, in base alla valutazione dello sperimentatore secondo i criteri RECIST v1.1 (Appendice 3). •Sicurezza: eventi avversi (EA) e anomalie di laboratorio, classificati in base ai Criteri terminologici comuni di tossicità per gli eventi avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) del National Cancer Institute (NCI) v4.03; segni vitali (pressione arteriosa, frequenza cardiaca). •Farmacocinetica: •Concentrazioni massime (Cmax) e concentrazioni minime (Cmin) per avelumab. •Area sotto la curva di concentrazione-tempo estrapolata a infinito (AUCinf), Cmax, clearance (CL), tempo alla concentrazione plasmatica massima (Tmax), emivita di eliminazione (t1/2) e volume di distribuzione (Vz) per il cisplatino (totale e libero), in base ai dati disponibili. •Immunogenicità: incidenza di ADA (anticorpo neutralizzante) contro avelumab. •Esiti riferiti dal paziente: sintomi correlati alla malattia e qualità della vita correlata alla salute, misurati tramite l’Indice dei sintomi relativi a testa e collo a 22 voci (FHNSI-22) del National Cancer Comprehensive Network (NCCN) e il Questionario europeo auto-riferito sulla qualità della vita a 5 dimensioni e 5 livelli (EQ-5D-5L). •Biomarcatori: biomarcatori nel tessuto tumorale compresi, ma non limitati a espressione di PD-L1 e linfociti T CD8+ infiltranti il tumore. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
As per protocol |
Come da protocollo |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | Yes |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 15 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 115 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Canada |
China |
Israel |
Japan |
Korea, Republic of |
Russian Federation |
Taiwan |
United States |
Austria |
Belgium |
France |
Germany |
Greece |
Hungary |
Ireland |
Italy |
Netherlands |
Poland |
Portugal |
Spain |
Switzerland |
United Kingdom |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 14 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 14 |