E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Acute Myeloid Leukemia |
Leucemia Mieloide Acuta |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Cancer of the myeloid line of blood cells, characterized by the rapid growth of abnormal white blood cells that accumulate in the bone marrow and interfere with the production of normal blood cells. |
Cancro della linea mieloide di cellule del sangue, caratterizzata dalla rapida crescita di globuli bianchi anormali che si accumulano nel midollo osseo e interferiscono con la produzione di cellule em |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 21.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10000886 |
E.1.2 | Term | Acute myeloid leukemia |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate if venetoclax in combination with azacitidine will improve overall survival (OS) and composite complete remission rate (complete remission + complete remission with incomplete marrow recovery; CR/CRi) versus placebo in combination with azacitidine, in treatment naïve subjects with acute myeloid leukemia (AML). |
Valutare se venetoclax in combinazione con azacitidina sia in grado di migliorare la sopravvivenza globale (OS) e il tasso di remissione completa composita (remissione completa + remissione completa con recupero midollare incompleto; CR + CRi) rispetto a placebo in combinazione con azacitidina, in soggetti affetti da leucemia mieloide acuta (LMA). |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
The secondary objectives of the study are: • To evaluate if venetoclax in combination with azacitidine will improve, event-free survival (EFS). • To evaluate if venetoclax in combination with azacitidine will improve the proportion of subjects achieving composite complete remission (CR or CRi) by the initiation of Cycle 2. • To evaluate if venetoclax in combination with azacitidine reduces fatigue and improves global health status/quality of life (GHS/QoL) based on patient reported outcome (PRO) assessments (Patient Reported Outcomes Measurement Information System [PROMIS] Cancer Fatigue Short Form [SF] 7a and European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core [EORTC QLQC30]). |
Gli obiettivi secondari della sperimentazione sono: • Valutare se venetoclax in combinazione con azacitidina sia in grado di migliorare la sopravvivenza libera da eventi (EFS) • Valutare se venetoclax in combinazione con azacitidina sia in grado di migliorare la percentuale di soggetti che ottengono la remissione completa composita (CR o CRi) entro l’inizio del Ciclo 2. • Valutare se venetoclax in combinazione con azacitidina sia in grado di ridurre la faticabilità e migliorare lo stato globale di salute/qualità di vita (GHS/QoL) in base agli esiti segnalati dai pazienti (PRO), mediante appositi strumenti (Patient Reported Outcomes Measurement Information System [PROMIS] Cancer Fatigue Short Form [SF] 7a e European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnare Core [EORTC QLQ-C30]) |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
A subject will be eligible for study participation if he/she meets the following criteria within 21 days prior to randomization. ¿ Subject must have confirmation of AML by WHO criteria and be ineligible for treatment with a standard cytarabine and anthracycline induction regimen due age or comorbidities. ¿ Subject must be = 18 years of age. ¿ Subject must have a projected life expectancy of at least 12 weeks ¿ Subject must be considered ineligible for induction therapy defined by the following: - = 75 years of age; OR - = 18 to 74 years of age with at least one of the following comorbidities: ¿ ECOG Performance Status of 2 or 3; ¿ Cardiac history of CHF requiring treatment or Ejection Fraction = 50% or chronic stable angina; ¿ DLCO = 65% or FEV1 = 65%; ¿ Creatinine clearance = 30 mL/min to < 45 ml/min; ¿ Moderate hepatic impairment with total bilirubin > 1.5 to = 3.0 × ULN; ¿ Any other comorbidity that the physician judges to be incompatible with intensive chemotherapy must be reviewed and approved by the AbbVie TA MD before study enrollment. ¿ Subject must have an Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance status: - 0 to 2 for subjects = 75 years of age OR - 0 to 3 for subjects = 18 to 74 years of age. ¿ Subject must have adequate renal function as demonstrated by a creatinine clearance = 30 mL/min; calculated by the Cockcroft Gault formula or measured by 24 hours urine collection. ¿ Subject must have adequate liver function as demonstrated by: - aspartate aminotransferase (AST) = 3.0 × ULN* - alanine aminotransferase (ALT) = 3.0 × ULN* - bilirubin = 1.5 × ULN* * Unless considered to be due to leukemic organ involvement o Subjects who are < 75 years of age may have a bilirubin of = 3.0 × ULN ¿ Female subjects must be either postmenopausal defined as: - Age > 55 years with no menses for 12 or more months without an alternative medical cause - Age = 55 years with no menses for 12 or more months without an alternative medical cause AND an FSH level > 40 IU/L. OR - Permanently surgical sterile (bilateral oophorectomy, bilateral salpingectomy or hysterectomy). OR - Women of Childbearing Potential (WOCBP) practicing at least one protocol specified method of birth control, starting at Study Day 1 through at least 90 days after the last dose of study drug. ¿ Male subjects who are sexually active, must agree, from Study Day 1 through at least 90 days after the last dose of study drug, to practice the protocol specified contraception. Male subjects must agree to refrain from sperm donation from initial study drug administration through at least 90 days after the last dose of study drug. ¿ Female subjects of childbearing potential must have negative results for pregnancy test performed: - At Screening with a serum sample obtained within 14 days prior to the first study drug administration, and - Prior to dosing with urine sample obtained on Cycle 1 Day 1, if it has been > 7 days since obtaining the serum pregnancy test results. ¿ Subject must voluntarily sign and date an informed consent, approved by an Independent Ethics Committee (IEC)/Institutional Review Board (IRB), prior to the initiation of any screening or study-specific procedures. |
Saranno considerati eleggibili a partecipare alla sperimentazione i soggetti che soddisfano tutti i seguenti criteri nei 21 giorni precedenti la randomizzazione: 1. Soggetto con diagnosi confermata di LMA in base ai criteri WHO che non è idoneo al trattamento con un regime standard di induzione con citarabina e antraciclina a causa dell’età o di comorbilità 2. Soggetto di età = 18 anni 3. Soggetto con aspettativa di vita prevista di almeno 12 settimane. 4. Soggetto deve essere considerato non idoneo a ricevere la terapia di induzione in base a uno dei seguenti criteri: • Età = 75 anni OPPURE • Età compresa fra = 18 e 74 anni, con almeno una delle seguenti comorbilità o Punteggio dello stato funzionale ECOG pari a 2 o 3 o Storia cardiologica di scompenso cardiaco congestizio (CHF) che necessita di trattamento oppure frazione di eiezione = 50% oppure angina stabile cronica; o DLCO (diffusione alveolo-capillare del monossido di carbonio) = 65% oppure FEV1 (volume espiratorio forzato) = 65% o Clearance della creatinina compresa fra = 30 mL/min e < 45 ml/min o Compromissione epatica moderata con valori di bilirubina totale compresi fra > 1,5 e = 3.0 xULN o Qualsiasi altra comorbilità che lo sperimentatore ritenga incompatibile con la chemioterapia intensiva dovrà essere discussa e approvata dal responsabile medico dell’area terapeutica di AbbVie prima dell’arruolamento nella sperimentazione 5. Soggetto con punteggio ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) • da 0 a 2 per soggetti di età = 75 anni OPPURE • da 0 a 3 per soggetti di età compresa fra = 18 e 74 anni. 6. Soggetto con funzione renale adeguata confermata da un valore di clearance della creatinina = 30 mL/min, calcolata in base alla formula di Cockcroft Gault oppure misurata su un campione di urine delle 24 ore. 7. Soggetto con funzione epatica adeguata confermata da: • aspartato aminotransferasi (AST) = 3.0 x ULN* • alanina aminotransferasi (ALT) = 3.0 x ULN* • bilirubina = 1,5 x ULN* * Eccetto se considerato secondario all’interessamento leucemico a carico dell’organo o Nei soggetti di età < 75 anni è ammesso un valore di bilirubina = 3.0 x ULN 8. I soggetti di sesso femminile devono essere in menopausa, definita come: • Età > 55 anni in assenza di ciclo mestruale da almeno 12 mesi, senza che l’amenorrea sia altrimenti giustificata da un punto di vista medico. • Età = 55 anni in assenza di ciclo mestruale da almeno 12 mesi senza che l’amenorrea sia altrimenti giustificata da un punto di vista medico IN AGGIUNTA a livelli di FSH > 40 UI/L. OPPURE • Sterilità chirurgica permanente (ovariectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale oppure isterectomia) OPPURE • I soggetti di sesso femminile in età fertile dovranno fare uso di almeno un metodo contraccettivo specificato dal protocollo a partire dal Giorno 1 della sperimentazione fino ad almeno 90 giorni dopo l’ultima dose del medicinale sperimentale. 9. I soggetti di sesso maschile sessualmente attivi dovranno acconsentire a fare uso del metodo contraccettivo specificato dal protocollo a partire dal Giorno 1 della sperimentazione fino ad almeno 90 giorni dopo l’ultima dose del medicinale sperimentale. I soggetti di sesso maschile dovranno acconsentire ad astenersi dalla donazione di sperma a partire dalla prima somministrazione del medicinale sperimentale fino ad almeno 90 giorni dopo l’ultima dose del medicinale sperimentale. 10. I soggetti di sesso femminile in età fertile dovranno avere un risultato negativo al test di gravidanza eseguito: • Allo Screening su un campione di siero prelevato nei 14 giorni precedenti la prima somministrazione del medicinale sperimentale, e • Prima della somministrazione su un campione di urine raccolto il Ciclo 1 Giorno 1, se siano trascorsi > 7 giorni dalla data in cui sono stati ottenuti i risultati del test di gravidanza su siero 11. Il soggetto deve volontariamente firmare e datare un modulo di consenso informato approvato dal Comitato Etico Indipendente (CE), prima che venga eseguita qualsiasi procedura per lo screening o specifica per la sperimentazione. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
¿ Subject has received treatment with the following: - A hypomethylating agent and/or chemo therapeutic agent for Myelodysplastic syndrome (MDS). - CAR-T cell therapy - Experimental therapies for MDS or AML. ¿ Subject has history of myeloproliferative neoplasm (MPN). ¿ Subject has the following: - Favorable risk cytogenetics such as t(8;21), inv(16) or t(16;16) or t(15;;17) as per the NCCN Guidelines Version 2, 2016 for Acute Myeloid Leukemia. ¿ Subject has acute promyelocytic leukemia ¿ Subject has known active CNS involvement with AML. ¿ Subject is known to be positive for HIV (HIV testing is not required.) ¿ Subject is known to be positive for hepatitis B or C infection with the exception of those with an undetectable viral load within 3 months. (Hepatitis B or C testing is not required). Subjects with serologic evidence of prior vaccination to HBV [i.e., HBs Ag-, and anti-HBs+] may participate. ¿ Subject has received strong and/or moderate CYP3A inducers within 7 days prior to the initiation of study treatment. ¿ Subject has consumed grapefruit, grapefruit products, Seville oranges (including marmalade containing Seville oranges) or Starfruit within 3 days prior to the initiation of study treatment. ¿ Subject has a cardiovascular disability status of New York Heart Association Class > 2. Class 2 is defined as cardiac disease in which patients are comfortable at rest but ordinary physical activity results in fatigue, palpitations, dyspnea, or anginal pain. ¿ Subject has chronic respiratory disease that requires continuous oxygen, or significant history of renal, neurologic, psychiatric, endocrinologic, metabolic, immunologic, hepatic, cardiovascular disease, or any other medical condition that in the opinion of the investigator would adversely affect his/her participating in this study. ¿ Subject has a malabsorption syndrome or other condition that precludes enteral route of administration. ¿ Subject exhibits evidence of other clinically significant uncontrolled systemic infection requiring therapy (viral, bacterial or fungal). ¿ Subject has a history of other malignancies within 2 years prior to study entry, with the exception of: - Adequately treated in situ carcinoma of the cervix uteri or carcinoma in situ of breast; - Basal cell carcinoma of the skin or localized squamous cell carcinoma of the skin; - Previous malignancy confined and surgically resected (or treated with other modalities) with curative intent. ¿ Subject has a white blood cell count > 25 × 109/L. (Hydroxyurea is permitted to meet this criterion.) |
1. Soggetto che ha ricevuto trattamento con uno dei seguenti: • Un agente ipometilante e/o qualsiasi agente chemioterapico per il trattamento della sindrome mielodisplastica (MDS) • Terapia cellulare CAR-T • Terapie sperimentali per MDS o LMA 2. Soggetto con storia di neoplasia mieloproliferativa [MPN] . 3. Soggetto che presenta: • Rischio citogenetico favorevole, ad esempio t(8;21); inv(16), t(16;16) oppure t(15;17) secondo le linee guida NCCN, Versione 2, 2016 per la leucemia mieloide acuta 4. Soggetto affetto da leucemia promielocitica acuta 5. Soggetto con noto interessamento in fase attiva a carico del SNC secondario a LMA 6. Soggetto con nota positività per HIV (non è richiesto lo screening per HIV) 7. Soggetto con nota positività al virus dell’epatite B o epatite C, ad eccezione dei soggetti con carica virale non rilevabile nei precedenti 3 mesi (non è richiesto lo screening per epatite B o C). Sono ammessi alla partecipazione i soggetti con evidenza sierologica di pregressa vaccinazione per HBV [ovvero HBs Ag- e anti-HBs+-]. 8. Soggetto che ha ricevuto induttori potenti o moderati del CYP3A nei 7 giorni precedenti l’inizio del trattamento sperimentale 9. Soggetto che ha consumato, nei 3 giorni precedenti l’inizio del trattamento sperimentale pompelmi o prodotti alimentari a base di pompelmo, arance amare dette anche arance di Siviglia (compresa la marmellata di questo frutto), o il frutto chiamato carambola detto anche ‘star fruit’ 10. Soggetto che presenta una patologia cardiovascolare di classe NYHA (New York Heart Association) = 2. Sono considerate di classe 2 le cardiopatie che non si associano ad alcun disturbo a riposo ma in cui l’attività fisica abituale provoca affaticamento, palpitazioni, dispnea o dolore anginoso. 11. Soggetto con patologia respiratoria cronica che necessita di supplementazione continua di ossigeno, oppure soggetto con storia significativa di patologia renale, neurologica, psichiatrica, endocrinologica, metabolica, immunologica, epatica, cardiovascolare, o qualsiasi altra condizione medica o nota ipersensibilità verso uno dei medicinali sperimentali inclusi gli eccipienti di azacitidina che a giudizio dello sperimentatore avrebbe un impatto avverso sulla partecipazione del soggetto alla sperimentazione 12. Soggetto con sindrome da malassorbimento oppure altra condizione che impedisce la via enterale di somministrazione. 13. Soggetto che presenta evidenza di altre infezioni (virali, batteriche o micotiche) sistemiche non controllate e clinicamente significative che necessitano di terapia 14. Soggetto con storie di altre neoplasie nei 2 anni precedenti l’arruolamento nella sperimentazione, ad eccezione dei seguenti. • Carcinoma in situ della cervice uterina o carcinoma mammario in situ adeguatamente trattati • Carcinoma cutaneo basocellulare oppure carcinoma cutaneo squamocellulare localizzato • Pregressa neoplasia circoscritta e sottoposta a exeresi chirurgica (oppure trattata con altre modalità) con intento curativo 15. Soggetto con livelli di globuli bianchi > 25 x 199/L (E’ ammesso il trattamento con idrossiurea per soddisfare questo criterio.)
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
1. Rate of complete remission (CR) or complete remission with incomplete marrow recovery (CRi) 2. Overall Survival (OS) |
1. La proporzione di soggetti con remissione completa (CR) oppure con remissione completa e recupero midollare incompleto (CRi) 2. Sopravvivenza globale (OS) |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Up to 6 months after the first 225 subjects are randomized 2. Measured up to 2 years after the last participant is randomized |
1. Fino a 6 mesi dopo la randomizzazione dei primi 225 soggetti 2. Misurata fino a due anni dopo la randomizzazione dell'ultimo partecipante |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Event-Free Survival (EFS) 2. CR + CRi rate by the initiation of Cycle 2 3. Patient Reported Outcomes Measurement Information System (PROMIS) Cancer Fatigue Short Form [SF] 7a and European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core [EORTC QLQ-C30]). |
1. Sopravvivenza Libera da Eventi (EFS) 2. Risposta CR + CRi all'inizio del ciclo 2 3. Esiti Segnalati dai Pazienti misurata mediante lo strumento PROMIS e Cancer Fatigue SF 7a) e European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core (EORTC QLQ-C30 ed EQ-5D-5L.) |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1. Measured up to 2 years after the last participant is randomized 2. 6 months after the last participant is randomized 3. Measured at participant's Day 1 of Cycle 1 and at Day 1 of every Cycle thereafter for up to 3 years following the last subject last visit |
1. Misurata fino a 2 anni dopo la randomizzazione dell'ultimo partecipante 2. 6 mesi dopo la la randomizzazione dell'ultimo partecipante 3. Misurata al Giorno 1 del Ciclo1 e al Giorno 1 di ogni Ciclo successivo fino a tre anni dopo l'ultima visita dell'ultimo soggetto |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Biomarker, Exploratory |
Biomarker, Esploratorio |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 8 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 82 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Australia |
Brazil |
Canada |
China |
Israel |
Japan |
Korea, Democratic People's Republic of |
Puerto Rico |
Russian Federation |
South Africa |
Taiwan |
Turkey |
Ukraine |
United States |
Norway |
European Union |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 4 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |