E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Hereditary severe von Willebrand Disease in children |
Enfermedad grave de von Willebrand hereditaria |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Inherited severe bleeding disorder (von Willebrand Disease) in children. |
Trastorno hemorrágico grave hereditario (enfermedad de von Willebrand) en niños. |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 19.0 |
E.1.2 | Level | LLT |
E.1.2 | Classification code | 10055168 |
E.1.2 | Term | Von Willebrand's factor deficiency |
E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the hemostatic efficacy and safety of rVWF, with or without ADVATE, in the treatment and control of nonsurgical bleeding events in pediatric subjects (<18 years of age) diagnosed with severe, hereditary VWD. |
Evaluar la eficacia y la seguridad hemostática del rVWF, con o sin ADVATE, en el tratamiento y control de hemorragias no quirúrgicas en sujetos pediátricos (<18 años de edad) a los que se ha diagnosticado VWD grave y hereditaria. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Elective or emergency surgery:to evaluate the of hemostatic efficacy after the last perioperative rVWF infusion. 2.To evaluate the safety of Safety of rVWF. 3. To evaluate the PK parameters of rVWF. |
1. Cirugía programada o de urgencia: evaluar la eficacia hemostática tras la última infusión perioperatoria del rVWF. 2. SeguridadEvaluar la seguridad del rVWF. 3. Evaluar los parámetros FC del rVWF |
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects who meet ALL of the following criteria are eligible for this study: 1. Diagnosis of severe VWD (defined as VWF:RCo <20%): a. Type 1 (VWF:RCo <20 IU/dL); or b. Type 2A (VWF:RCo <20 IU/dL), Type 2B (as diagnosed by genotype), Type 2N (FVIII:C <10% and historically documented genetics), Type 2M; or c. Type 3 (VWF:Ag ≤3 IU/dL). 2. Age 0 to <18 years at the time of screening 3. The subject has provided assent (if appropriate) and legally authorized representative(s) has provided informed consent 4. If female of childbearing potential, subject presents with a negative serum pregnancy test 5. If applicable, subject agrees to employ adequate birth control measures for the duration of the study 6. The subject and/or the legal representative is willing and able to comply with the requirements of the protocol.
Additional inclusion criteria for previously treated subjects and subjects undergoing surgery are as follows: 1. Unable to tolerate or are inadequately responsive to deamino-delta-D-arginine vasopressin 2. The subject has had a minimum of 1 documented bleed requiring VWF coagulation factor replacement therapy during the previous 12 months prior to enrollment and overall historically 3 or more EDs to plasma-derived VWF.
Additional inclusion criterion for previously untreated subjects are as follows: 1. The subject has not received prior VWF coagulation factor replacement therapy |
Los sujetos que cumplan TODOS los criterios siguientes serán aptos para este estudio: 1. Diagnóstico de VWD grave (definida como VWF:RCo <20 %): a. Tipo 1 (VWF:RCo <20 UI/dl); o b. Tipo 2A (VWF:RCo <20 UI/dl), tipo 2B (diagnosticado por el genotipo), tipo 2N (FVIII:C <10 % y genética históricamente documentada), tipo 2M; o c. Tipo 3 (VWF:Ag ≤3 UI/dl). 2. Edad entre 0 y <18 años en el momento de la selección. 3. El sujeto ha proporcionado su asentimiento (en su caso) y los representantes legales han proporcionado el consentimiento informado. 4. Si se trata de una mujer en edad fértil, presentar una prueba de embarazo en suero con resultado negativo. 5. En su caso, el sujeto debe aceptar el uso de medidas anticonceptivas adecuadas durante el estudio. 6. El sujeto o el representante legal están dispuestos y son capaces de cumplir los requisitos del protocolo. Los criterios de inclusión adicionales para los sujetos con tratamiento previo y los sujetos que se someten a cirugía son los siguientes: 1. Incapaz de tolerar o no responde de forma adecuada a la vasopresina desamino-delta-D-arginina. 2. El sujeto ha tenido un mínimo de 1 sangrado documentado que requiere tratamiento de restitución con el factor de coagulación VWF durante los 12 meses anteriores a la inscripción y, en general, 3 o más dosis efectivas de VWF derivado de plasma. El criterio de inclusión adicional para los sujetos sin tratamiento previo es el siguiente: 1. El sujeto no ha recibido tratamiento de restitución con el factor de coagulación VWF. |
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E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects who meet ANY of the following criteria are not eligible for this study: 1. Diagnosis of pseudo-VWD or another hereditary or acquired coagulation disorder (eg, qualitative and quantitative platelet disorders or elevated prothrombin time/international normalized ratio >1.4) 2. History or presence of a VWF inhibitor at Screening 3. History or presence of a FVIII inhibitor with a titer ≥0.4 Bethesda units (BU) (by Nijmegen assay) or ≥0.6 BU (by Bethesda assay) 4. Documented history of a VWF:RCo half-life <6 hours 5. Known hypersensitivity to any of the components of the study drug, such as mouse or hamster proteins 6. Medical history of immunological disorders, excluding seasonal allergic rhinitis/ conjunctivitis/ asthma, food allergies, or animal allergies 7. Medical history of a thromboembolic event 8. Human immunodeficiency virus positive, with an absolute CD4 count 200/mm3 9. In the judgment of the Investigator, the subject has another clinically significant concomitant disease (eg, uncontrolled hypertension, cancer) that may pose additional risks for the subject 10. Diagnosis of significant liver disease, as evidenced by, but not limited to, any of the following: serum alanine aminotransferase 5 times the upper limit of normal; hypoalbuminemia; portal vein hypertension (eg, presence of otherwise unexplained splenomegaly, history of esophageal varices) or liver cirrhosis classified as Child B or C 11. Diagnosis of renal disease, with a serum creatinine level ≥2.5 mg/dL 12. Immunomodulatory drug treatment other than anti-retroviral chemotherapy (eg, α-interferon, or corticosteroid agents at a dose equivalent to hydrocortisone greater than 10 mg/day (excluding topical treatment [eg, ointments, nasal sprays]), within 30 days prior to signing the informed consent (or assent, if appropriate) 13. If female, subject is pregnant or lactating at the time informed consent (or assent, if appropriate) is obtained 14. Subject has participated in another clinical study involving an IP, other than rVWF with or without ADVATE, or investigational device within 30 days prior to enrollment or is scheduled to participate in another clinical study involving an IP or investigational device during the course of this study 15. Subject’s legal representative is a family member or employee of the Investigator |
Los sujetos que cumplan ALGUNO de los criterios siguientes no serán aptos para este estudio: 1. Diagnóstico de seudo-VWD u otro trastorno de la coagulación, hereditario o adquirido (p. ej., trastornos plaquetarios cualitativos y cuantitativos o elevación del tiempo de protrombina o del índice internacional normalizado >1,4). 2. Antecedentes o presencia de un inhibidor del VWF en la selección. 3. Antecedentes o presencia de un inhibidor del FVIII con un valor de ≥0,4 unidades de Bethesda (UB) (según el ensayo de Nijmegen) o de ≥0,6 UB (según el ensayo de Bethesda). 4. Antecedentes documentados de una semivida de VWF:RCo <6 horas. 5. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del fármaco del estudio, por ejemplo, a las proteínas de hámster o de ratón. 6. Antecedentes médicos de trastornos inmunitarios, excluidos la rinitis/conjuntivitis/asma alérgicas estacionales, las alergias alimentarias o las alergias a animales. 7. Antecedentes médicos de un acontecimiento tromboembólico. 8. Positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana, con un recuento absoluto de CD4 <200/mm3. 9. A juicio del investigador, el sujeto tiene otra enfermedad concomitante clínicamente significativa (p. ej., hipertensión no controlada, cáncer) que pueda suponer riesgos adicionales para el sujeto. 10. Diagnóstico de enfermedad hepática significativa, probada, entre otros, por cualquiera de los siguientes datos: nivel de alanina aminotransferasa sérica 5 veces el límite superior de la normalidad; hipoalbuminemia; hipertensión de la vena porta (p. ej., existencia de esplenomegalia sin otra explicación, antecedentes de varices esofágicas) o cirrosis hepática clasificada como Child B o C. 11. Diagnóstico de enfermedad renal con un nivel de creatinina sérica de ≥2,5 mg/dl. 12. Tratamiento con un fármaco inmunomodulador diferente de la quimioterapia anti-retrovírica (p. ej., interferón α o corticoesteroides a una dosis equivalente a hidrocortisona mayor que 10 mg/día (excluido el tratamiento tópico [p. ej., pomadas, aerosoles nasales]), en los 30 días anteriores a la firma del consentimiento informado (o asentimiento, en su caso). 13. En caso de ser mujer, la participante está embarazada o en periodo de lactancia en el momento en que se obtiene el consentimiento informado (o asentimiento, en su caso). 14. El sujeto ha participado en otro estudio clínico con un PEI distinto de rVWF con o sin ADVATE, o con un dispositivo en investigación, durante los 30 días anteriores a la inscripción, o está previsto que participe en otro estudio clínico con un PEI o un dispositivo en investigación durante este estudio. 15. El representante legal del sujeto es un familiar o empleado del investigador. |
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary outcome measure is hemostatic efficacy, defined as the number of pediatric subjects with treatment success for rVWF-treated nonsurgical bleeding episodes (using a 4-point scale). Bleeding episode treatment success is defined as a mean efficacy rating score of <2.5. |
El criterio de valoración principal es la Eficacia hemostática definida por el número de sujetos pediátricos con éxito en el tratamiento para las hemorragias no quirúrgicas tratadas con rVWF (utilizando una escala de 4 puntos). El éxito del tratamiento de las hemorragias se define como una puntuación de evaluación media de la eficacia de <2,5. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Timepoint of assessment is within 24 hrs after onset of each bleeding episode and infusion of study drug, recording is made after resolution of each bleeding episode. |
El punto temporal de la valoración es dentro de 24 horas después del inicio de cada episodio de sangrado y la infusión de fármaco de estudio, registrándose después de la resolución de cada episodio de sangrado. |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy 1. Number of treated nonsurgical bleeding episodes with an efficacy rating of ‘excellent’ or ‘good’. 2. Number of infusions, rVWF units, and ADVATE units (if needed), per bleeding episode. 3. For elective surgery: an overall assessment of hemostatic efficacy 24 hours after the last perioperative infusion of rVWF, assessed by the Investigator (hematologist) on a 4-point scale.
Safety 1. Incidence and severity of adverse events (AEs) by system organ class (SOC) and preferred term. 2. Incidence of thrombotic events. 3. Incidence of severe hypersensitivity reactions. 4. Development of neutralizing antibodies to VWF and FVIII. 5. Development of total binding antibodies to VWF. 6. Development of antibodies to CHO proteins, murine IgG, and rFurin.
Pharmacokinetics 1.Area under the plasma concentration/time curve from 0 to 96 hours post-infusion (AUC0-96h), area under the plasma concentration/time curve from time 0 to infinity (AUC0-∞), mean residence time (MRT), clearance (CL), incremental recovery (IR), in-vivo recovery (IVR), elimination phase half-life (T1/2), and volume of distribution at steady state (Vss) for VWF:RCo. 2. Area under the plasma concentration/time curve from 0 to 96 hours post-infusion (AUC0-96h) for VWF:Ag and VWF:CB. Point estimates per age cohort will be presented. 3. Area under the plasma concentration/time curve from 0 to 96 hours post-infusion (AUC0-96h) for FVIII activity. Point estimates per age cohort will be presented. |
Eficacia 1. Número de hemorragias no quirúrgicas tratadas, con una evaluación de la eficacia de “excelente” o “buena”. 2. Número de infusiones, unidades de rVWF y unidades de ADVATE (en caso necesario) por hemorragia. 3. Para la cirugía programada: una evaluación general de la eficacia hemostática 24 horas tras la última infusión perioperatoria de rVWF, evaluada por el investigador (hematólogo) en una escala de 4 puntos. 1. Incidencia e intensidad de los acontecimientos adversos (AA) según la clasificación por órgano y sistema y término preferido. 2. Incidencia de acontecimientos trombóticos. 3. Incidencia de las reacciones de hipersensibilidad intensas. 4. Desarrollo de anticuerpos neutralizantes para el VWF y el factor VIII (FVIII). 5. Desarrollo de anticuerpos totales de unión al VWF. 6. Desarrollo de anticuerpos para las proteínas de ovario de hámster chino (Chinese Hamster Ovary, CHO), la inmunoglobulina G (IgG) murina y la furina-r. Farmacocinética 1. Área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde 0 hasta 96 horas tras la infusión (AUC0-96 h). área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo desde 0 hasta el infinito (AUC0-∞), tiempo medio de residencia (TMR), aclaramiento (Acl), recuperación incremental (RI), recuperación in vivo (RIV), semivida de fase de eliminación (T1/2), volumen de distribución en estado estacionario (Vee). 2. Área bajo la curva de concentración plasmática / tiempo de 0 a 96 horas después de la infusión (AUC0-96h) para VWF: Ag y VWF: CB. Se presentarán estimaciones puntuales por cohorte de edad. 3. Área bajo la curva de concentración plasmática / tiempo de 0 a 96 horas después de la infusión (AUC0-96h) para la actividad de FVIII. Se presentarán estimaciones puntuales por cohorte de edad. |
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Hemostatic Efficacy Assessments for surgeries are performed immediately after surgery by operating surgeon and then 24 hours after last perioperative rVWF infusion, Day 7 and Day 14 by the investigator. (See section 11 of protocol for reference) |
Evaluaciones de eficacia hemostática para las cirugías que se realizan inmediatamente después de la cirugía por el cirujano operativo y luego 24 horas después de la última infusión perioperatoria rVWF, y Día 7 y Día 14 por el investigador. (Véase la sección 11 del protocolo para referencia) |
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | Yes |
E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
Tolerability |
Tolerabilidad |
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E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | No |
E.8.1.1 | Randomised | No |
E.8.1.2 | Open | Yes |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | No |
E.8.1.5 | Parallel group | No |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | No |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 2 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Austria |
Belgium |
Canada |
Czech Republic |
Finland |
France |
Germany |
Italy |
Netherlands |
Poland |
Russian Federation |
Spain |
Turkey |
Ukraine |
United Kingdom |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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LVLS |
Última visita último paciente |
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |