| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hereditary severe von Willebrand Disease in children |
| Soggetti pediatrici affetti da una grave forma di malattia di von Willebrand (VWD) ereditaria |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Inherited severe bleeding disorder (von Willebrand Disease) in children. |
| disturbo della coagulazione grave ereditaria (di von Willebrand Disease) nei bambini |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10055168 |
| E.1.2 | Term | Von Willebrand's factor deficiency |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004850 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| To evaluate the hemostatic efficacy and safety of rVWF, with or without ADVATE, in the treatment and control of nonsurgical bleeding events in pediatric subjects (<18 years of age) diagnosed with severe, hereditary VWD. |
| Valutare l’efficacia emostatica e la sicurezza di rVWF, con o senza ADVATE, nel trattamento e controllo di eventi di sanguinamento non chirurgico in soggetti pediatrici (di età <18 anni) con diagnosi di VWD ereditaria grave |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
1. Elective or emergency surgery:to evaluate the of hemostatic efficacy after the last perioperative rVWF infusion.
2.To evaluate the safety of Safety of rVWF.
3. To evaluate the PK parameters of rVWF. |
1. Intervento chirurgico elettivo o di emergenza: per valutare l’efficacia emostatica dopo l’ultima infusione perioperatoria di rVWF
2. Valutare la sicurezza di rVWF
3. Valutare i parametri PK di rVWF
|
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects who meet ALL of the following criteria are eligible for this study:
1. Diagnosis of severe VWD (defined as VWF:RCo <20%):
a. Type 1 (VWF:RCo <20 IU/dL); or
b. Type 2A (VWF:RCo <20 IU/dL), Type 2B (as diagnosed by genotype), Type 2N (FVIII:C
<10% and historically documented genetics), Type 2M; or
c. Type 3 (VWF:Ag ≤3 IU/dL).
2. Age 0 to <18 years at the time of screening
3. The subject has provided assent (if appropriate) and legally authorized representative(s) has
provided informed consent
4. If female of childbearing potential, subject presents with a negative serum pregnancy test
5. If applicable, subject agrees to employ adequate birth control measures for the duration of the study
6. The subject and/or the legal representative is willing and able to comply with the requirements of
the protocol.
Additional inclusion criteria for previously treated subjects and subjects undergoing surgery are as follows:
1. Unable to tolerate or are inadequately responsive to deamino-delta-D-arginine vasopressin
2. The subject has had a minimum of 1 documented bleed requiring VWF coagulation factor
replacement therapy during the previous 12 months prior to enrollment and overall historically
3 or more EDs to plasma-derived VWF.
Additional inclusion criterion for previously untreated subjects are as follows:
1. The subject has not received prior VWF coagulation factor replacement therapy |
Saranno considerati idonei a entrare in questo studio i soggetti che soddisfano TUTTI i seguenti criteri:
1. Diagnosi di VWD grave (definita come VWF:RCo <20%):
a. Tipo 1 (VWF:RCo <20 UI/dl); oppure
b. Tipo 2A (VWF:RCo <20 UI/dl), Tipo 2B (diagnosticato in base al genotipo), Tipo 2N (FVIII:C <10% con una genetica documentata nell’anamnesi), Tipo 2M; oppure
c. Tipo 3 (fattore di von Willebrand-antigene [VWF:Ag] ≤3 UI/dl).
2. Età da 0 a <18 anni al momento dello screening
3. Il soggetto deve aver fornito l’assenso (se pertinente) e il(i) rappresentante(i) legalmente autorizzato(i) deve(ono) aver fornito il consenso informato
4. Per le donne potenzialmente fertili sarà necessario un test di gravidanza su siero con esito negativo
5. Laddove applicabile, i soggetti dovranno accettare di adottare adeguate misure contraccettive per tutta la durata dello studio.
6. Il soggetto e/o il rappresentante legale deve essere disposto e in grado di attenersi ai requisiti del protocollo
Di seguito sono riportati criteri di inclusione aggiuntivi per i soggetti precedentemente trattati e per quelli che si sottopongono a intervento chirurgico:
1. Il soggetto non è in grado di tollerare o non risponde in maniera adeguata alla deamino-delta-D-arginina vasopressina
2. Il soggetto ha avuto un minimo di 1 evento di sanguinamento documentato che ha richiesto una terapia sostitutiva con il fattore di coagulazione VWF nei 12 mesi precedenti l’arruolamento e un totale di 3 o più giorni di esposizione (ED) al VWF plasma-derivato riportati in anamnesi
Di seguito è riportato un criterio di inclusione aggiuntivo per i soggetti precedentemente non trattati:
1. Il soggetto non ha ricevuto una pregressa terapia sostitutiva con il fattore di coagulazione VWF
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects who meet ANY of the following criteria are not eligible for this study:
1. Diagnosis of pseudo-VWD or another hereditary or acquired coagulation disorder (eg, qualitative
and quantitative platelet disorders or elevated prothrombin time/international normalized ratio
>1.4)
2. History or presence of a VWF inhibitor at Screening
3. History or presence of a FVIII inhibitor with a titer ≥0.4 Bethesda units (BU) (by Nijmegen assay)
or ≥0.6 BU (by Bethesda assay)
4. Documented history of a VWF:RCo half-life <6 hours
5. Known hypersensitivity to any of the components of the study drug, such as mouse or hamster
proteins
6. Medical history of immunological disorders, excluding seasonal allergic rhinitis/ conjunctivitis/
asthma, food allergies, or animal allergies
7. Medical history of a thromboembolic event
8. Human immunodeficiency virus positive, with an absolute CD4 count 200/mm3
9. In the judgment of the Investigator, the subject has another clinically significant concomitant
disease (eg, uncontrolled hypertension, cancer) that may pose additional risks for the subject
10. Diagnosis of significant liver disease, as evidenced by, but not limited to, any of the following:
serum alanine aminotransferase 5 times the upper limit of normal; hypoalbuminemia; portal vein
hypertension (eg, presence of otherwise unexplained splenomegaly, history of esophageal varices)
or liver cirrhosis classified as Child B or C
11. Diagnosis of renal disease, with a serum creatinine level ≥2.5 mg/dL
12. Immunomodulatory drug treatment other than anti-retroviral chemotherapy (eg, α-interferon, or
corticosteroid agents at a dose equivalent to hydrocortisone greater than 10 mg/day (excluding
topical treatment [eg, ointments, nasal sprays]), within 30 days prior to signing the informed
consent (or assent, if appropriate)
13. If female, subject is pregnant or lactating at the time informed consent (or assent, if appropriate) is
obtained
14. Subject has participated in another clinical study involving an IP, other than rVWF with or
without ADVATE, or investigational device within 30 days prior to enrollment or is scheduled to
participate in another clinical study involving an IP or investigational device during the course of
this study
15. Subject’s legal representative is a family member or employee of the Investigator |
Non sono idonei a entrare nello studio i soggetti che soddisfano UNO QUALUNQUE dei criteri seguenti:
1. Diagnosi di pseudo-VWD o altro disturbo della coagulazione ereditario o acquisito (es. disturbi piastrinici qualitativi e quantitativi oppure tempo di protrombina elevato/rapporto internazionale normalizzato >1,4)
2. Anamnesi o presenza di un inibitore di VWF allo screening
3. Anamnesi o presenza di un inibitore di FVIII con titolazione ≥0,4 unità Bethesda (UB) (in base al saggio Nijmegen) o ≥0,6 UB (in base al saggio Bethesda)
4. Anamnesi documentata di un’emivita di VWF:RCo <6 ore
5. Ipersensibilità nota a qualunque componente del farmaco dello studio, come le proteine di topo o criceto
6. Anamnesi medica di disturbi immunologici, a esclusione di rinite allergica stagionale/congiuntivite/asma, allergie alimentari o allergie ad animali
7. Anamnesi medica di eventi tromboembolici
8. Positività al virus dell’immunodeficienza umana, con una conta dei CD4 assoluti <200/mm3
9. In base all’opinione dello sperimentatore, il soggetto è affetto da un’altra malattia concomitante clinicamente significativa (ad es. ipertensione non controllata, tumore) che potrebbe comportare ulteriori rischi per il soggetto
10. Diagnosi di malattia epatica significativa, come evidenziato da, ma non limitatamente a, uno dei seguenti parametri: alanina aminotransferasi sierica 5 volte oltre il limite superiore della norma, ipoalbuminemia, ipertensione della vena porta (ad es. presenza di splenomegalia altrimenti inspiegabile, anamnesi di varici esofagee) o cirrosi epatica classificata di stadio Child B o C
11. Diagnosi di malattia renale, con un livello di creatinina sierica ≥ 2,5 mg/dl
12. Trattamento con farmaci immunomodulatori diversi dalla chemioterapia anti-retrovirale (ad es. interferone α o agenti corticosteroidei) a una dose maggiore di 10 mg/giorno di idrocortisone (esclusi i trattamenti topici [ad es. unguenti, spray nasali]), nei 30 giorni precedenti la firma del consenso informato (o il soggetto è assente, a seconda dei casi)
13. Se il soggetto di sesso femminile è incinta o sta allattando al momento della firma del consenso informato (o assenso, se pertinente)
14. Il soggetto ha già partecipato a un altro studio clinico che prevedeva l’impiego di un prodotto sperimentale (IP) diverso da rVWF con o senza ADVATE, o di un dispositivo sperimentale nei 30 giorni precedenti l’arruolamento o ha programmato di partecipare, durante questo studio, a un altro studio clinico che prevede l’uso di un IP o un dispositivo sperimentale
15. Il rappresentante legale del soggetto è un familiare o un dipendente dello sperimentatore
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
The primary outcome measure is hemostatic efficacy, defined as the number of pediatric subjects with treatment success for rVWF-treated nonsurgical bleeding episodes (using a 4-point scale). Bleeding episode treatment success is defined as a mean efficacy rating
score of <2.5. |
| Efficacia emostatica definita in base al numero di soggetti pediatrici con successo di trattamento per episodi di sanguinamento non chirurgico trattati con rVWF (utilizzando una scala a 4 valori). Il successo del trattamento degli episodi di sanguinamento è definito da un punteggio medio di valutazione dell’efficacia <2,5. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Timepoint of assessment is within 24 hrs after onset of each bleeding episode an infusion of study drug, recording is made after resolution of each bleeding episode. |
| il tempo di valutazione è entro 24 ore dopo l'inizio di ogni episodio di sanguinamento un’ infusione di farmaco in studio, la registrazione viene effettuata dopo la risoluzione di ogni episodio di sanguinamento. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy
1. Number of treated nonsurgical bleeding episodes with an efficacy rating of ‘excellent’ or ‘good’.
2. Number of infusions, rVWF units, and ADVATE units (if needed), per bleeding episode.
3. For elective surgery: an overall assessment of hemostatic efficacy 24 hours after the last perioperative infusion of rVWF, assessed by the Investigator (hematologist) on a 4-point scale.
Safety
1. Incidence and severity of adverse events (AEs) by system organ class (SOC) and preferred term.
2. Incidence of thrombotic events.
3. Incidence of severe hypersensitivity reactions.
4. Development of neutralizing antibodies to VWF and FVIII.
5. Development of total binding antibodies to VWF.
6. Development of antibodies to CHO proteins, murine IgG, and rFurin.
Pharmacokinetics
1.Area under the plasma concentration/time curve from 0 to 96 hours post-infusion
(AUC0-96h), area under the plasma concentration/time curve from time 0 to infinity
(AUC0-∞), mean residence time (MRT), clearance (CL), incremental recovery
(IR), in-vivo recovery (IVR), elimination phase half-life (T1/2), and volume of
distribution at steady state (Vss) for VWF:RCo.
2. Area under the plasma concentration/time curve from 0 to 96 hours post-infusion
(AUC0-96h) for VWF:Ag and VWF:CB. Point estimates per age cohort will be
presented.
3. Area under the plasma concentration/time curve from 0 to 96 hours post-infusion
(AUC0-96h) for FVIII activity. Point estimates per age cohort will be presented.
|
Efficacia
1. Numero di episodi di sanguinamento non chirurgico trattati, con una valutazione dell’efficacia di “eccellente” o “buona”
2. Numero di infusioni, unità di rVWF e unità di ADVATE (se necessario) per episodio di sanguinamento
3. Per interventi chirurgici elettivi: una valutazione complessiva dell’efficacia emostatica 24 ore dopo l’ultima infusione perioperatoria di rVWF, valutata dallo sperimentatore (ematologo) su una scala a 4 valori
Sicurezza
1. Incidenza e gravità degli eventi avversi (EA) in base alla classe organico-sistemica e al termine preferito
2. Incidenza degli eventi trombotici
3. Incidenza delle reazioni da ipersensibilità grave
4. Sviluppo di anticorpi neutralizzanti contro VWF e il fattore VIII (FVIII)
5. Sviluppo di anticorpi leganti totali contro VWF
6. Sviluppo di anticorpi contro le proteine prodotte dalle cellule ovariche del criceto cinese (CHO), le immunoglobuline G (IgG) murine e la furina ricombinante
Farmacocinetica
Area sotto la curva (AUC) concentrazione plasmatica/tempo da 0 a 96 ore dopo l’infusione (AUC0-96h), area sotto la curva concentrazione plasmatica/tempo dal tempo 0 a infinito (AUC0-∞), tempo medio di permanenza (MRT), clearance (CL), recupero incrementale (IR), recupero in-vivo (IVR), emivita della fase di eliminazione (T1/2), volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss)
|
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| Hemostatic Efficacy Assessments for surgeries are performed immediately after surgery by operating surgeon and then 24 hours after last perioperative rVWF infusion, Day 7 and Day 14 by the investigator. (See section 11 of protocol for reference) |
| le valutazioni di efficacia emostatica per interventi chirurgici vengono eseguite immediatamente dopo l'intervento da chirurgo e poi 24 ore dopo l’ultima infusione rVWF perioperatoria, giorno 7 e giorno 14 dallo sperimentatore (Si veda la sezione 11 del protocollo per riferimento). |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Tolerability |
| Tollerabilità |
|
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 20 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Belgium |
| Canada |
| Czech Republic |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Poland |
| Russian Federation |
| Spain |
| Turkey |
| Ukraine |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| ultima visita ultimo paziente |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
Print
