| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Hereditary severe von Willebrand Disease |
| Forme grave de la maladie de von Willebrand héréditaire |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Inherited severe bleeding disorder (von Willebrand Disease) |
| Forme grave d'une maladie hémorragique héréditaire (maladie de von Willebrand) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Blood and lymphatic diseases [C15] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10047715 |
| E.1.2 | Term | Von Willebrand's disease |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10055168 |
| E.1.2 | Term | Von Willebrand's factor deficiency |
| E.1.2 | System Organ Class | 10010331 - Congenital, familial and genetic disorders |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The primary objective of this study is to prospectively evaluate the annualized bleeding rate (ABR) for spontaneous bleeding episodes while on prophylactic treatment with rVWF and to compare it to the
subject’s historical ABR for spontaneous bleeding episodes during on-demand treatment. |
| L’objectif principal de cette étude est d’évaluer de manière prospective le taux annuel de saignement (TAS) pour les épisodes de saignement spontané se produisant durant le traitement prophylactique par un FvWr et de le comparer au TAS rétrospectif du patient pour les épisodes de saignement spontanés se produisant durant le traitement à la demande. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Secondary Objectives are:
- Additional efficacy assessments of prophylactic treatment
- Safety and immunogenicity
- Pharmacokinetics (PK)
- Efficacy of the treatment of bleeding episodes |
Les objectifs secondaires sont les suivants :
- Évaluations supplémentaires de l’efficacité du traitement prophylactique
- Innocuité et immunogénicité
- Pharmacocinétique (PK)
- Efficacité du traitement pour les épisodes de saignement |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Subjects who meet ALL of the following criteria are eligible for this study:
1. Subject has a documented diagnosis of severe VWD (baseline VWF:RCo <20 IU/dL) with a history of requiring substitution therapy with von Willebrand factor concentrate to control bleeding:
a. Type 1 (VWF:RCo <20 IU/dL) or,
b. Type 2A (as verified by multimer pattern), Type 2B (as diagnosed by genotype), Type 2M or,
c. Type 3 (VWF:Ag ≤3 IU/dL).
2. Diagnosis is confirmed by genetic testing and multimer analysis, documented in patient history or at screening.
3. Subject currently receiving on-demand treatment for whom prophylactic treatment is recommended according to standard of care at the center.
4. Has ≥3 documented spontaneous bleeds requiring VWF treatment during the past 12 months
5. Availability of records to reliably evaluate type, frequency and treatment of bleeding episodes during 12 months of on-demand treatment prior to enrollment.
6. Subject is ≥18 years old at the time of screening and has a body mass index ≥15 but <40 kg/m2.
7. If female of childbearing potential, subject presents with a negative blood/urine pregnancy test at screening and agrees to employ adequate birth control measures for the duration of the study.
8. Subject is willing and able to comply with the requirements of the protocol. |
Les patients qui remplissent TOUS les critères suivants sont éligibles à cette étude :
1. Patient(e) présentant un diagnostic documenté de forme grave de la MvW (visite de référence : FvW:RCo < 20 UI/dl) avec en antécédent la nécessité d’un traitement substitutif par un concentré du facteur de von Willebrand pour contrôler les saignements :
a. Type 1 (FvW:RCo < 20 UI/dl) ou
b. Type 2A (vérifié par le profil des multimères), Type 2B (diagnostiqué par le génotype), Type 2M ou
c. Type 3 (FvW:Ag ≤ 3 UI/dl).
2. Diagnostic confirmé par une analyse génétique et une analyse des multimères, documentées dans les antécédents du/de la patient(e) ou au moment de la sélection.
3. Patient(e) recevant actuellement un traitement à la demande pour lequel le traitement prophylactique est conseillé en fonction de la pratique courante du centre.
4. Patient(e) ayant présenté ≥ 3 saignements spontanés documentés nécessitant un traitement par FvW au cours des 12 derniers mois.
5. Patient(e) dont les données sont disponibles afin de faire une évaluation fiable du type, de la fréquence et du traitement des épisodes de saignement au cours des 12 mois de traitement à la demande avant l’inclusion.
6. Patient(e) âgé(e) d’au moins 18 ans au moment de la sélection et possédant un indice de masse corporelle ≥ 15 mais < 40 kg/m2.
7. S’il s’agit d’une patiente en âge d’avoir des enfants, elle doit présenter un test sanguin/urinaire de grossesse négatif au moment de la sélection et accepter l’utilisation d’une méthode de contraception adéquates durant toute la durée de l’étude.
8. Patient(e) acceptant et capable de respecter les exigences du protocole. |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
Subjects who meet ANY of the following criteria are not eligible for this study:
1. The subject has been diagnosed with Type 2N VWD, pseudo VWD, or another hereditary or acquired coagulation disorder other than VWD (e.g., qualitative and quantitative platelet disorders or elevated prothrombin time (PT)/international normalized ratio [INR] > 1.4).
2. The subject has received prophylaxis treatment in the 12 months prior to screening (including those who received treatment once a month for menorrhagia but were not treated for any other bleeds).
3. The subject is currently receiving prophylaxis treatment.
4. The subject has a history or presence of a VWF inhibitor at screening.
5. The subject has a history or presence of a FVIII inhibitor with a titer ≥0.4 BU (by Nijmegen modified Bethesda assay) or ≥0.6 BU (by Bethesda assay).
6. The subject has a known hypersensitivity to any of the components of the study drugs, such as to mouse or hamster proteins.
7. The subject has a medical history of immunological disorders, excluding seasonal allergic rhinitis/conjunctivitis, mild asthma, food allergies or animal allergies.
8. The subject has a medical history of a thromboembolic event.
9. The subject is HIV positive with an absolute Helper T cell (CD4) count <200/mm3.
10. The subject has been diagnosed with significant liver disease as evidenced by any of the following:
serum alanine aminotransferase (ALT) 5 times the upper limit of normal; hypoalbuminemia; portal vein hypertension (e.g., presence of otherwise unexplained splenomegaly, history of esophageal
varices).
11. The subject has been diagnosed with renal disease, with a serum creatinine level ≥2.5 mg/dL.
12. The subject has a platelet count <100,000/mL at screening.
13. The subject has been treated with an immunomodulatory drug, excluding topical treatment (e.g., ointments, nasal sprays), within 30 days prior to signing the informed consent.
14. The subject is pregnant or lactating at the time of enrollment.
15. Patient has cervical or uterine conditions causing menorrhagia or metrorrhagia (including infection, dysplasia).
16. The subject has participated in another clinical study involving another investigational product (IP) or investigational device within 30 days prior to enrollment or is scheduled to participate in another clinical study involving an IP or investigational device during the course of this study.
17. The subject has a progressive fatal disease and/or life expectancy of less than 15 months.
18. The subject is identified by the investigator as being unable or unwilling to cooperate with study procedures.
19. The subject has a mental condition rendering him/her unable to understand the nature, scope and possible consequences of the study and/or evidence of an uncooperative attitude.
20. The subject is in prison or compulsory detention by regulatory and/or juridical order
21. The subject is member of the study team or in a dependent relationship with one of the study team members which includes close relatives (i.e., children, partner/spouse, siblings and parents) as well
as employees.
Delay criteria
1. If the subject presents with an acute bleeding episodes or acute illness (e.g., influenza, flu-like syndrome, allergic rhinitis/conjunctivitis, non-seasonal asthma) the screening visit will be postponed until the subject has recovered. |
Les patients qui remplissent l’UN des critères suivants, quel qu’il soit, ne sont pas éligibles à cette étude :
1. Patient(e) présentant un diagnostic de MvW de type 2N, de pseudo-MvW ou d’un trouble de la coagulation héréditaire ou acquis autre que la MvW (par ex. troubles plaquettaires qualitatifs ou quantitatifs ou temps de prothrombine (TP) élevé/rapport normalisé international (INR) > 1,4)
2. Patient(e) ayant reçu un traitement prophylactique dans les 12 mois précédant la sélection (y compris les patients qui ont reçu un traitement une fois par mois pour une ménorragie mais qui n’étaient pas traités pour un autre saignement).
3. Patient(e) recevant actuellement un traitement prophylactique.
4. Patient(e) ayant des antécédents ou présentant des inhibiteurs du FvW au moment de la sélection.
5. Patient(e) ayant des antécédents ou présentant des inhibiteurs du FVIII avec un titre ≥ 0,4 UB (par dosage Bethesda modifié selon Nijmegen) ou ≥ 0,6 UB (par dosage Bethesda).
6. Patient(e) présentant une hypersensibilité connue à l’un des composants du produit expérimental, comme aux protéines de souris ou de hamster.
7. Patient(e) présentant des antécédents médicaux de troubles immunologiques, à l’exception de la rhinite allergique saisonnière/de la conjonctivite/de l’asthme léger, des allergies alimentaires ou des allergies aux animaux.
8. Patient(e) présentant des antécédents médicaux d’événements thromboembolique.
9. Patient(e) positif/ve au VIH avec une numération absolue des lymphocytes T (CD4) auxiliaires < 200/mm3.
10. Patient(e) présentant un diagnostic de maladie hépatique significative prouvé par les paramètres suivants : alanine aminotransférase (ALAT) sérique 5 fois supérieure à la limite normale ; hypoalbuminémie ; hypertension portale (par ex., présence de splénomégalie inexpliquée, antécédents de varices oesophagiennes).
11. Patient(e) présentant un diagnostic de maladie rénale, avec un taux de créatinine sérique ≥ 2,5 mg/dl.
12. Patient(e) présentant une numération plaquettaire < 100 000/ml au moment de la sélection.
13. Patient(e) ayant été traité(e) par un traitement immunomodulateur, à l’exception des traitements topique (par ex., pommade, pulvérisateur nasal) dans les 30 jours précédant la signature du consentement.
14. Patiente enceinte ou qui allaite lors de l’inclusion.
15. Patiente présentant une affection du col de l’utérus ou une affection utérine entraînant une ménorragie ou une métrorragie (y compris infection et dysplasie).
16. Patient(e) ayant participé à une étude clinique portant sur un produit expérimental (PE) ou un dispositif expérimental au cours des 30 jours précédant la date prévue de son inclusion, ou prévoyant de participer à une étude clinique portant sur un PE ou un dispositif expérimental au cours de cette étude.
17. Patient(e) présentant une maladie progressive mortelle et/ou ayant une espérance de vie de moins de 15 mois.
18. Patient(e) pour lequel/laquelle l’investigateur estime qu’il/elle n’est pas en mesure ou ne souhaite pas se conformer aux procédures de l’étude.
19. Patient(e) présentant une pathologie mentale le/la rendant inapte à comprendre la nature, la portée et les conséquences possibles de l’étude et/ou montrant des signes non coopératif.
20. Patient(e) en prison ou en détention obligatoire suite à une ordonnance réglementaire et/ou juridique.
21. Patient(e) membre de l’équipe de l’étude ou en relation de dépendance avec l’un des membres de l’équipe de l’étude, incluant les proches (c’est-à-dire, enfants, partenaire/époux(se), frères et soeurs et parents) ainsi que les salariés.
Critères entraînant un report
1. Si le/la patient(e) présente des épisodes de saignement aigus ou une maladie aiguë (par exemple grippe, syndrome pseudo-grippal, rhinite allergique/conjonctivite, asthme non saisonnier), la visite de sélection sera reportée jusqu’à ce que le/la patient(e) soit remis(e). |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| Prospectively recorded ABR for spontaneous (not related to trauma) bleeding episodes during prophylactic treatment with rVWF and the subjects’ historical ABR for spontaneous bleeding episodes during on-demand treatment. |
| Taux annuel de saignement (TAS) évalué de manière prospective pour les épisodes de saignement spontanés (qui ne sont pas liés à un traumatisme) se produisant durant le traitement prophylactique par un FvWr et TAS rétrospectif des patients pour les épisodes de saignement spontanés se produisant durant le traitement à la demande. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| On completion of 12 month prophylactic treatment. |
| A la fin du traitement prophylactique de 12 mois. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Efficacy
- Number (proportion) of subjects with reduction of ABR for spontaneous (not related to trauma) bleeding episodes during prophylaxis relative to the subjects’ own historical ABR during on-demand treatment.
- Number (proportion) of subjects with 0 bleeds during prophylactic treatment with rVWF.
- Number of infusions and total weight adjusted consumption of rVWF and ADVATE (recombinant factor VIII/rFVIII) per month and per year during on-demand treatment.
Safety
- Adverse events (AEs)
- Incidence of thromboembolic events
- Incidence of severe hypersensitivity reactions
- Development of neutralizing antibodies to VWF and FVIII
- Development of total binding antibodies to VWF and FVIII
- Development of antibodies to Chinese hamster ovary (CHO) proteins, mouse immunoglobulin G (IgG) and rFurin.
Pharmacokinetic
- Incremental recovery (IR), terminal half-life (T1/2), mean residence time (MRT), area under the curve/dose (AUC/dose), area under moment curve/dose (AUMC/dose), volume of distribution at steady state (Vss) and clearance (CL) based on Von Willebrand factor Ristocetin cofactor activity (VWF:RCo), Von Willebrand factor antigen (VWF:Ag), Von Willebrand collagen binding activity (VWF:CB) , INNOVANCE VWF Ac (exploratory assay) and time course (72 hours) of FVIII clotting activity (FVIII:C) levels.
Efficacy of the treatment of bleeding episodes
- Number of infusions of rVWF and ADVATE (rFVIII) per spontaneous bleeding episode.
- Number of infusions of rVWF and ADVATE (rFVIII) per traumatic bleeding episode.
- Weight-adjusted consumption of rVWF and ADVATE (rFVIII) per spontaneous bleeding episode.
- Weight-adjusted consumption of rVWF and ADVATE (rFVIII) per traumatic bleeding episode.
- Overall hemostatic efficacy rating at resolution of bleed |
Efficacité
- Nombre (proportion) de patients présentant une réduction du TAS pour les épisodes de saignement spontanés (qui ne sont pas liés à un traumatisme) se produisant durant le traitement prophylactique par rapport au TAS rétrospectif propre au patient se produisant durant le traitement à la demande.
- Nombre (proportion) de patients ne présentant aucun saignement durant le traitement prophylactique par un FvWr.
- Nombre de perfusions et consommation totale de FvWr et d’ADVATE ajustée au poids (facteur VIII recombinant/FVIIIr) par mois et par an durant le traitement à la demande.
Innocuité
- Événements indésirables (EI)
- Incidence des événements thromboemboliques
- Incidence des réactions d’hypersensibilité sévères
- Développement d’anticorps inhibiteur du FvW et du FVIII
- Développement d’anticorps se liant au FvW et au FVIII
- Développement d’anticorps contre les protéines d’ovaire de hamster chinois (Chinese Hamster Ovary, CHO), contre l’immunoglobuline G (IgG) de souris et contre la rFurine
Pharmacocinétique
- Récupération progressive (RP), demi-vie terminale (T1/2), temps de séjour moyen (TSM), aire sous la courbe/dose (ASC/dose), aire sous la courbe du moment/dose (ASCM/dose), volume de distribution à l’état d’équilibre (volume of distribution at steady state, Vss) et clairance (CL) en fonction de l’activité du cofacteur de la ristocétine du facteur de Willebrand (FvW:RCo), antigène du facteur de von Willebrand (FvW:Ag), activité de la liaison au collagène du facteur de von Willebrand (FvW:CB), test « INNOVANCE VWF Ac » (test exploratoire) et évolution (72 heures) des taux de l’activité coagulante du FVIII (FVIII:C).
Efficacité du traitement des épisodes de saignement
- Nombre de perfusions de FvWr et d’ADVATE (FVIIIr) par épisode de saignement spontané.
- Nombre de perfusions de FvWr et d’ADVATE (FVIIIr) par épisode de saignement traumatique.
- Consommation de FvWr et d’ADVATE (FVIIIr) ajustée au poids par épisode de saignement spontané.
- Consommation de FvWr et d’ADVATE (FVIIIr) ajustée au poids par épisode de saignement traumatique.
- Évaluation de l’efficacité hémostatique globale au moment de la résolution du saignement. |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Efficacy parameters evaluated at end of study.
Safety parameters evaluated within 24 hrs of awareness.
Overall hemostatic efficacy rating at resolution of each bleed within 24 hrs. |
Paramètres d'efficacité évalués à la fin de l'étude.
Paramètres d'innocuité évalués dans les 24 heures après la prise de connaissance.
Evaluation globale de l'efficacité hémostatique à la résolution de chaque saignement dans les 24 h. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | Yes |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 1 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 4 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Canada |
| Czech Republic |
| Denmark |
| Finland |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Netherlands |
| Sweden |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Dernière visite du dernier patient |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 10 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 10 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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