| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| newly diagnosed Diffuse Large B Cell Lymphoma (DLBCL) or high risk Follicular Lymphoma (FL) |
| Lymphome B Diffus à Grande Cellule (DLBCL) ou de lymphome folliculaire de risque élevé (LF) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Diffuse Large B Cell Lymphoma (DLBCL) or high risk Follicular Lymphoma (FL) |
| Lymphome B Diffus à Grande Cellule (DLBCL) ou de lymphome folliculaire de risque élevé (LF) |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | HLT |
| E.1.2 | Classification code | 10012819 |
| E.1.2 | Term | Diffuse large B-cell lymphomas |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004851 |
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| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 24.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10029473 |
| E.1.2 | Term | Nodular (follicular) lymphoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase Ib: to determine the recommended phase II dose (RP2D) for tazemetostat in patients treated with R-CHOP 21
Phase II – DLBCL cohort:
• to determine the Complete Response Rate (CRR) based on local assessment according to Cheson IWG 2014: Lugano Classification (i.e. categories 1- 3 on the 5 point Deauville scale) at the end of treatment or at permanent treatment discontinuation.End of treatment is defined as after 6 cycles of Epi-RCHOP 21 + 2 cycles of Tazemetostat and Rituximab.
Phase II – FL cohort:
• to determine the Complete Response Rate (CRR) based on local assessment at the end of induction or at permanent treatment discontinuation according to Cheson IWG 2014: Lugano Classification (i.e. Deauville scale 1-3). End of induction is defined as after 6 cycles of Epi-RCHOP 21 + 2 cycles of Tazemetostat and Rituximab. |
Phase Ib: déterminer la dose recommandée de phase II (RP2D) dutazemetostat chez les patients traités par R-CHOP 21
Phase II – cohorte DLBCL :
• Déterminer le taux de réponse complète basée sur l’évaluation locale selon Cheson 2014 (classification de Lugano (i.e. échelle de Deauville 1 à 3) en fin de traitement ou bien à l’arrêt définitif du traitement. La fin de traitement est définie après 6 cycles d’Epi-RCHOP + 2 cycles de Tazemetostat et Rituximab
Phase II – cohorte FL :
• Déterminer le taux de réponse complète basée sur l’évaluation locale selon Cheson 2014 (classification de Lugano (i.e. échelle de Deauville 1 à 3) en fin d’induction ou bien à l’arrêt définitif du traitement. La fin d’induction est définie après 6 cycles d’Epi-RCHOP + 2 cycles de Tazemetostat et Rituximab |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase Ib:
- to assess the pharmacokinetics of the CHOP 21 components +/- tazemetostat
- to assess the pharmacokinetics of tazemetostat and its metabolite, EPZ-6930 + R-CHOP 21
- to evaluate the preliminary anti-tumor activity of tazemetostat using Cheson IWG 2014
Phase II – DLBCL cohort:
• To determine the safety of tazemetostat
• To determine CRR by central review at the end of treatment
• To evaluate the overall response rate and progression free survival at 52 and 104 w and overall
• To evaluate duration of response and overall survival
• To evaluate the Best Overall Response
Phase II – FL cohort :
• To determine the safety of tazemetostat
• To determine PET EOI CRR rate
• To determine the complete response rate and overall response rate at the end of rituximab maintenance
• To evaluate progression free survival overall and at 24 months, event-free survival overall and at 24 months, and overall survival .
• To evaluate duration of response
• To evaluate BOR
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Phase Ib:
• évaluer la pharmacocinétique des composants du CHOP 21 +/-tazemetostat
• évaluer la pharmacocinétique du tazemetostat et de son métabolite, EPZ-6930 + R-CHOP 21
• évaluer l'activité anti-tumorale préliminaire du tazemetostat selon Cheson IWG 2014
Phase II– cohorte DLBCL:
• Déterminer la tolérance du tazemetostat
• Determiner le taux de réponse complète
• Evaluer le taux de réponse globale et la survie sans progression
• Evaluer la durée de la réponse et de la survie globale
• Evaluer la meilleure réponse globale
Phase II – cohorte LF:
• Déterminer la tolérance du tazemetostat
• Déterminer le taux de réponse complète à la fin de l’induction
• Déterminer le taux de réponse complete et le taux de réponse globale à la fin de la maintenance par rituximab
• Evaluer la survie sans progression globale et à 24 mois, la survie sans évènement globale et à 24 mois, et la survie globale
• Evaluer la durée de la reponse
• Evaluer la meilleure réponse globale |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
___Cohort DLBCL : 1. Patients with an untreated DLBCL de novo or transformed from indolent lymphoma (CD 20 positive) Or CD20+ Follicular lymphoma grade 3B with
- Phase Ib aaIPI ≥ 2
- Phase II: aaIPI ≥ 1
2. Age between 60 and 80 years included
____Cohort FOLLICULAR :
1. High Tumor Burden (at least one GELF criteria except isolated elevated LDH at baseline) frontline follicular lymphoma (FL) with high risk FLIPI 3-5
2.Aged between 18 years and 80 years included
11 bis. Females of childbearing potential (FCBP) must agree to use one reliable form of contraception or to practice complete abstinence from heterosexual contact during the following time periods related to this study: 1) for at least 28 days before starting study drug; 2) while participating in the study; 3) dose interruptions; and 4) for at least 12 months after discontinuation of any study treatment (R-CHOP, tazemetostat, Rituximab)
____Both cohorts DLBCL and Follicular :
1bis. For phase II patients: Bi-dimensionally measurable disease defined by at least one single node or tumor lesion > 1.5 cm assessed by CT scan and/or clinical examination AND a FDG avid disease by PETscan
3. ECOG performance status of 0, 1 or 2 (0 or 1 only for phase Ib)
4. Signed informed consent
5. Life expectancy of ≥ 90 days (3 months) before starting tazemetostat
6. Adequate renal function as calculated by a creatinine clearance > 40 mL/min by local institutional formula
7. Adequate bone marrow function as defined as:
- ANC ≥ 1500/mm3 (≥ 1.5 X 109/L)
- Platelets ≥ 75,000/mm3 (≥ 75 X 109/L) without platelet transfusion dependency during the last 7 days
-Hemoglobin ≥ 9 g/dL (may receive transfusion)
8. Adequate liver function as defined as:
- Total bilirubin ≤ 1.5 × the upper limit of normal (ULN) except for unconjugated hyperbilirubinemia of Gilbert’s syndrome
- Alkaline phosphatase (in absence of bone disease), alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) ≤ 3 X ULN (or ≤ 5 X ULN if related to lymphoma involvement)
-Patients with prior Hepatitis B and C are eligible if, for Hepatitis B detection, surface antigen is negative and/or HBV DNA is undetectable, and for Hepatitis C detection, if HCV RNA is undetectable.
- 9. Left ventricular ejection fraction (LVEF) > 50% of echocardiography or multiple gated acquisition (MUGA) scan
- 10. Adequate tissue (surgical excision is recommended) for central pathology review and biological caracterisation
11. Males with partners of childbearing potential must agree to use
reliable forms of contraception during 12 months after last treatment
administration
12. Patient covered by any social security system (for France only)
13. Patient who understands and speaks one of the country official languages
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___Cohorte DLBCL: 1. Patients atteints d’un lymphome diffus à grandes cellules B au diagnostic ou issu de la transformation d’un lymphome indolent (CD 20 positif) ou Lymphome folliculaire de grade 3b CD 20 positif avec
- Phase Ib aaIPI ≥ 2
- Phase II: aaIPI ≥ 1
2. Age compris entre 60 et 80 ans inclus
____Cohorte Folliculaire
1. Patient atteint d’un lymphome folliculaire à forte masse tumorale (défini par au moins un critère du GELF, un taux de LDH sérique élevée à la baseline ne peut pas être utilisé comme seul critère) et avec un FLIPI élevé 3 à 5, et requérant une 1ère ligne de traitement
2. Age compris entre 18 et 80 ans inclus
11 bis. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d’utiliser une forme de contraception acceptable ou de pratiquer une abstinence hétérosexuelle complète pendant les périodes suivantes relatives à l’étude : 1) au moins 28 jours avant le début du traitement expérimental, 2) pendant toute la participation à l’étude, 3) les interruptions de dose, 4) au moins 12 mois après l’arrêt de n’importe quel traitement de l’étude (R-CHOP, tazemetostat ou rituximab)
___Les 2 cohortes (DLBCL et folliculaire)
1bis. Pour les patients de la phase II: maladie bi-dimensionnelle mesurable définie par au moins un nodule ou une lésion tumorale > 1.5 cm évaluée par CT scan et/ou l’examen clinique ET une maladie « avide » de FDG au PETscan
3. ECOG (performance status) de 0, 1 ou 2 (0 ou 1 uniquement pour la phase I)
4. Consentement libre et éclairé signé
5. Espérance de vie ≥ 90 jours (3 mois) avant le début de traitement par tazemetostat
6. Fonction rénale adéquate, établie par le calcul local d’une clairance à la créatinine > 40 mL/min
7. Fonction médullaire adéquate telle que définie par:
- Neutrophiles ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5 X 109/L)
- Plaquettes ≥ 75,000/mm3 (≥ 75 X 109/L) sans support transfusionnel durant les 7 jours précédents
- Hémoglobine ≥ 9 g/dL (support transfusionnel possible)
8. Fonction hépatique adéquate telle que définie par:
- Bilirubine totale ≤ 1.5 X la normale supérieure, sauf en cas d’hyper bilirubinémie non conjuguée due à un syndrome de Gilbert’
- Phosphatase alcaline (en l’absence de maladie osseuse), alanine aminotransferase (ALT) et aspartate aminotransferase (AST)
≤ 3 X la normale supérieure, (ou ≤ 5 X la normale supérieure si lié à l’atteinte du lymphome)
- Les patients avec des antécédents d’hépatites B et C sont incluables, si, pour la détection de l’hépatite B, l’antigène de surface est négatif et /ou l’ADN HBV est indétectable, et si, pour la détection de l’hépatite C, l’ARN HCV est indétectable
9. Fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 50% à l’échocardiographie ou à la scintigraphie cardiaque (MUGA)
10. Matériel tumoral suffisant (exérèse chirurgicale recommandée) pour revue pathologique centralisée et caractérisation biologique
11. Les patients masculins avec des partenaires en âge de procréer doivent accepter d’utiliser des méthodes fiables de contraception pendant les 12 mois suivants la dernière administration de traitement
12. Patient couvert par un système de sécurité sociale (pour la France uniquement)
13. Patient qui comprend et parle une des langues officielles du pays |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
___Both cohorts:
1. Central nervous system or meningeal involvement
2. Contraindication to any drug contained in the chemotherapy regimen
3. Prior treatment with tazemetostat or other inhibitor of EZH2
4. Patients who are undergoing active treatment for another malignancy, exceptions include: A patient who has been disease free for 2 years, or a patient with a history of a completely resected non-melanoma skin cancer or successfully treated in situ carcinoma is eligible
Patients with prior history of myeloid malignancies, including myelodysplastic syndrome (MDS) or Acute Myeloid Leukemia(AML)or prior history of T-LBL/T-ALL are excluded whatever receiving treatment or not and whatever date of diagnosis of these pathologies
5. Patients taking medications that are known potent CYP3A4 inducers/inhibitors (including St. John’s wort)
6. Patients unwilling to exclude St. John’s wort, Seville oranges, grapefruit juice and/or grapefruit from diet
7. Major surgery within 4 weeks before first dose of study drug (minor procedures including transcutaneous biopsy, central line placement are permitted within 2 weeks of enrollment)
8. Inability to take oral medication or malabsorption syndrome or any other uncontrolled gastrointestinal condition that would impare ability to take tazemetostat
9. Significant cardiovascular impairment: congestive heart failure greater than New York Heart Association (NYHA) Class II, unstable angina, myocardial infarction or stroke within 6 months of first dose of tazemetostat or ventricular arrhythmia
10. NOt applicable
11. Active uncontrolled infection requiring systemic therapy
12. Congenital immunodeficiency or known HIV (human immunodeficiency virus infection)
13. Any other major illness, that in the investigator’s judgement, will substantially increase the risk associated with the patient’s participation in the study
14. Patients who have undergone a solid organ transplant
16. Treatment with any investigational drug or device within 30 days before planned first cycle of chemotherapy
18. Person deprived of his/her liberty by a judicial or administrative decision
19. Adult person under legal protection
20. Person hospitalized without consent
21. Adult person unabled to provide informed consent because of intellectual impairment, any serious medical condition, laboratory abnormality or psychiatric illness
___DLBCL cohort
15. Previous treatment for B cell lymphoma, except glucocorticoids (no more than 7 days before inclusion, 1 mg/kg/day max)
___ Follicular cohort
15. Prior therapy for lymphoma including radiotherapy except glucocorticoids (no more than 7 days before inclusion, 1mg/kg/day max)
17. Pregnant or lactating females |
___Les 2 cohortes (DLBCL et folliculaire) :
1. Envahissement du système nerveux central ou des méninges
2. Contre-indication à l’un des composants de l’immunochimiothérapie
3. Patient ayant déjà reçu du tazemetostat ou tout autre inhibiteur d’EZH2
4. Patients recevant un traitement actif pour toute autre tumeur maligne. Les patients en rémission depuis au moins 2 ans ou ayant un antécédent de cancer de la peau totalement réséqué (hors mélanome) ou de carcinome localisé traité localement avec succès sont éligibles.
Les patients ayant des antécédents de tumeurs malignes myéloïdes, y compris le syndrome myélodysplasique (SMD) ou leucémie aigüe myéloïdeou des antécédents de T-LBL/T-ALL sont exclus quel que soit le traitement reçu ou non et quelle que soit la date du diagnostic de ces pathologies
5. Patients prenant un traitement connu pour être potentiellement inducteur ou inhibiteur du CYP3A4 (dont le millepertuis)
6. Patients refusant d’exclure le millepertuis, les oranges amères et le pamplemousse de leur régime alimentaire
7. Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement (les procédures mineures dont les biopsies transcutanées, les poses de voie centrale sont autorisées pendant les 2 semaines précédant l’inclusion)
8. Incapacité à prendre un traitement par voie orale ou syndrome de malabsorption ou tout autre désordre gastro-intestinal non contrôlé qui pourrait impacter la capacité à prendre le tazemetostat
9. Désordre cardiovasculaire significatif: insuffisance cardiaque de grade supérieure à la classe II de la New York Heart Association (NYHA), angor instable, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédents la première dose de tazemetostat ou arythmie ventriculaire
10. Infection active non contrôlée nécessitant un traitement systémique
11. Immunodéficience congénitale ou VIH connu (infection par le virus de l’immunodéficience humaine)
12. Toute autre maladie grave qui, selon le jugement de l'investigateur, augmenterait significativement les risques du patient en cas de participation à cette étude
13. Patients avec un antécédent de transplantation d’un organe solide
15. Traitement par un medicament ou dispositif experimental dans les 30 jours précédents le démarrage de la chimiothérapie
17. Personne privée de liberté par décision judiciaire ou adminstrative
18. Personne adulte sous protection légale
19. Personne hospitalisée sans son consentement
20. Personne adulte incapable de donner son consentement éclairé en raison d’une déficience intellectuelle, d’un problème médical grave, d’une anomalie de laboratoire ou d’une maladie psychiatrique
___ Cohorte DLBCL:
14. Patient ayant déjà reçu un traitement pour le lymphome à cellules B, exceptédes glucocorticoïdes (pas plus de 7 jours avant inclusion, 1 mg/kg/jour max)
___Cohorte folliculaire:
14. Thérapie précédente pour le lymphome y compris radiothérapie excepté des glucocorticoïdes (pas plus de 7 jours avant inclusion, 1 mg/kg/jour max)
17. Femme enceinte ou allaitante |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Phase I :
- RP2D
Phase II - DLBCL cohort
- CRR
Phase II - Follicular lymphoma cohort
- CRR
Phase I :
- RP2D |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase I
- RP2D = 2 cycles
Phase II - DLBCL cohort
- CRR : 6 cycles of Epi-RCHOP 21 + 2 cycles of Tazemetostat and Rituximab.
Phase II - Follicular lymphoma cohort
- CRR : 6 cycles of Epi-RCHOP 21 + 2 cycles of Tazemetostat and Rituximab. |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
Phase I :
- PK CHOP21 +/- tazemetostat
- PK tazemetostat and EPZ-6930 + CHOP 21
- CR
Phase II
- ORR
- PFS
- PK CHOP21 +/- tazemetostat
- PK tazemetostat and EPZ-6930 + CHOP 21
- OS |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Phase I
- PK CHOP21 +/- tazemetostat = C1D1 and C2D1
- PK tazemetostat and EPZ-6930 + CHOP 21 = C1D1 and C2D1
- CR = 8 cycles
Phase II
- ORR = 52 and 104 days, end of study
- PFS = 52 and 104 days, end of study
- PK CHOP21 +/- tazemetostat = C1D1 and C2D1
- PK tazemetostat and EPZ-6930 + CHOP 21 = C1D1 and C2D1 |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| RP2D |
| Dose pour la phase II |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 25 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 25 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLP |
| Dernière visite du dernier patient |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 5 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 5 |
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