| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
Inoperable advanced, recurrent or metastatic esophageal squamous cell
carcinoma (ESCC). |
| carcinoma a cellule squamose dell’esofago non resecabile, avanzato, recidivante o metastatico precedentemente non trattato |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
Inoperable advanced, recurrent or metastatic esophageal squamous cell
carcinoma (ESCC). |
| carcinoma a cellule squamose dell’esofago inoperabile, avanzato, recidivante o metastatico |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 21.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10055476 |
| E.1.2 | Term | Esophageal squamous cell carcinoma |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | Yes |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The main purpose of this study is to compare how long subjects with
esophageal cancer live overall or live without disease progression after receiving nivolumab and ipilimumab or nivolumab combined with fluorouracil plus cisplatin versus fluorouracil plus cisplatin. |
| Lo scopo principale di questo studio è confrontare quanto a lungo i soggetti con cancro esofageo vivono in generale o vivono senza progressione della malattia dopo aver ricevuto nivolumab e ipilimumab o nivolumab combinato con fluorouracile più cisplatino rispetto a fluorouracile e cisplatino. |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- To compare the overall survival (OS) of nivolumab plus ipilimumab
(Arm A) and nivolumab combined with fluorouracil plus cisplatin (Arm B)
to fluorouracil and cisplatin combination (Arm C) in all randomized
subjects.
- To compare the Progression Free Survival (PFS) of nivolumab plus
ipilimumab (Arm A) and nivolumab combined with fluorouracil plus
cisplatin (Arm B) to fluorouracil and cisplatin combination (Arm C) as
assessed by a Blinded Independent Central Review (BICR) in all
randomized subjects.
- To compare the objective response rate (ORR) of nivolumab plus
ipilimumab (Arm A) and nivolumab combined with fluorouracil plus
cisplatin (Arm B) to fluorouracil and cisplatin combination (Arm C) as
assessed by a BICR in subjects with PD-L1 expression 1%.
- To compare the ORR of nivolumab plus ipilimumab (Arm A) and
nivolumab combined with fluorouracil plus cisplatin (Arm B) to
fluorouracil and cisplatin combination (Arm C) as assessed by a BICR in
all randomized subjects. |
• Confrontare l’OS di nivolumab più ipilimumab (Braccio A) e di nivolumab combinato con fluoruracile più cisplatino (Braccio B) con quella della combinazione di fluoruracile e cisplatino (Braccio C) in tutti i soggetti randomizzati.
• Confrontare la PFS di nivolumab più ipilimumab (Braccio A) e di nivolumab combinato con fluoruracile più cisplatino (Braccio B) con quella della combinazione di fluoruracile e cisplatino (Braccio C), valutata da un BICR in tutti i soggetti randomizzati.
• Confrontare il tasso di risposta obiettiva (Objective Response Rate, ORR) di nivolumab più ipilimumab (Braccio A) e di nivolumab combinato con fluoruracile più cisplatino (Braccio B) con quello della combinazione di fluoruracile e cisplatino (Braccio C), valutato da un BICR in soggetti con espressione di PD-L1 ¿ 1%.
• Confrontare l’ORR di nivolumab più ipilimumab (Braccio A) e di nivolumab combinato con fluoruracile più cisplatino (Braccio B) con quello della combinazione di fluoruracile e cisplatino ( |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacogenetics
Version: v. 01
Date: 21/12/2016
Title: See protocol section 5.8.: Additional Research Collection
Objectives: ooo
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Farmacogenetica
Versione: v. 01
Data: 21/12/2016
Titolo: Studio di fase III randomizzato sulla combinazione di nivolumab più ipilimumab o nivolumab con fluoruracile più cisplatino rispetto a fluoruracile più cisplatino in soggetti affetti da carcinoma a cellule squamose dell’esofago non resecabile, avanzato, recidivante o metastatico precedentemente non trattato se non disponibile, riportare il titolo del protocollo specificando la sezione che riporta l’additional research SEZIONE 5.8.: Additional Research Collection
Obiettivi: ooo
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| E.3 | Principal inclusion criteria |
- Must have histologically confirmed squamous cell carcinoma or
adenosquamous cell carcinoma of esophagus
XML File Identifier: z0hob9ePPKL5itreJDe8icUXh3g=
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- Male or Female at least 18 years of age
- Must have esophageal cancer that cannot be operated on, or treated
with definitive chemoradiation with curative intent, that is advanced,
reoccurring or has spread out
- Must have full activity or, if limited, must be able to walk and carry out
light activities such as light house work or office work
- Must agree to provide tumor tissue sample, either from a previous surgery or biopsy within 6 months or fresh, prior to the start of treatment in this study |
E.3 Criteri di inclusione principali
a) I soggetti devono presentare un carcinoma a cellule squamose o un carcinoma a cellule adenosquamose (differenziazione squamosa predominante) dell’esofago istologicamente confermato (ai sensi dei criteri AJCC 7a edizione, vedere Appendice 4).
b) I soggetti devono presentare un ESCC non resecabile, avanzato, recidivante o metastatico (ai sensi dei criteri AJCC 7a edizione 5.1, vedere Appendice 4).
c) I soggetti devono essere non candidabili ad approcci curativi, ad esempio chemioradioterapia e/o chirurgia definitiva
d) Nessuna precedente terapia antitumorale sistemica somministrata come terapia principale per la malattia metastatica o avanzata.
I. È consentita una precedente chemioterapia/radioterapia/chemioradioterapia adiuvante, neoadiuvante o definitiva per l’ESCC, se somministrata nell’ambito di un regime a intento curativo e completata prima dell’arruolamento. È richiesto un periodo libero da recidiva di 24 settimane dopo il completamento delle chemioterapie neoadiuvanti o adiuvanti o dopo il completamento di terapie multimodali (chemioterapie e chemioradioterapie) per malattie localmente avanzate.
e) Stato di validità ECOG di 0 o 1, vedere Appendice 3.
f) I soggetti devono presentare almeno una lesione misurabile alla TC o alla RM ai sensi dei criteri RECIST 1.1. La valutazione radiografica del tumore deve essere effettuata nei 28 giorni precedenti alla randomizzazione.
g) Deve essere fornito tessuto tumorale per le analisi dei biomarcatori. 1 blocco di tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (Formalin-Fixed, Paraffin-Embedded, FFPE) o 15 vetrini non colorati di tessuto tumorale, corredati dal referto patologico, se disponibile, devono essere inviati per la valutazione dei biomarcatori prima della somministrazione del farmaco in studio. Il campione di tessuto tumorale deve essere fresco o archiviato, se prelevato nei 6 mesi precedenti alla randomizzazione, e non può essere stata somministrata alcuna terapia sistemica (ad es. adiuvante) dopo il prelievo del campione. Il tessuto deve essere stato ottenuto mediante agobiopsia, biopsia escissionale o incisionale. Le biopsie con ago sottile o il drenaggio delle effusioni pleuriche con citospine non sono considerati adeguati per la revisione dei biomarcatori e la randomizzazione. Neanche le biopsie di lesioni ossee che non hanno componenti di tessuti molli o campioni tumorali ossei decalcificati sono accettabili.
h) Per essere randomizzato, un soggetto deve presentare un livello di espressione di PD-L1 = 1%, < 1% o indeterminato, stabilito dal laboratorio centrale.
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
- Presence of tumor cells in the brain or spinal cord which are
symptomatic or require treatment.
- Active known or suspected autoimmune disease
- Any serious or uncontrolled medical disorder or active infection
- Known history of positive test for human immunodeficiency virus (HIV)
or known acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)
- Any positive test result for hepatitis B or C indicating acute or chronic
infection and/or detectable virus. |
a) I soggetti devono essersi ripresi dagli effetti di un intervento di chirurgia maggiore o da una significativa lesione traumatica almeno 14 giorni prima della randomizzazione.
b) Pregressa neoplasia maligna che richieda il trattamento attivo nei 3 anni precedenti, eccetto tumori localmente curabili che risultino all’apparenza curati, come tumore cutaneo a cellule basali o squamose, tumore vescicale superficiale o carcinoma in situ della prostata, della cervice o della mammella.
c) Soggetti affetti da malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. È consentito l’arruolamento di soggetti con diabete mellito di tipo 1, ipotiroidismo residuo dovuto a tiroidite autoimmune che richieda solo terapia ormonale sostitutiva, disturbi cutanei (quali vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedano il trattamento sistemico. Nei casi incerti, si raccomanda di consultare un responsabile del monitoraggio medico di BMS prima della firma del consenso informato.
d) Soggetti con una condizione che richieda il trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg di equivalente del prednisone al giorno) o altri medicinali immunosoppressori nei 14 giorni precedenti all’inizio del trattamento dello studio. L’uso di steroidi per via inalatoria o topica e di steroidi per terapia sostitutiva dell’insufficienza surrenalica in dosi > 10 mg/die di equivalente del prednisone è consentito in assenza di malattia autoimmune attiva.
e) Precedente trattamento con anticorpi anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-CTLA-4 o con qualsiasi altro anticorpo o farmaco specificamente mirato contro la co-stimolazione o i percorsi di controllo delle cellule T.
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
- Overall survival (OS) in subjects with PD-L1 expressing tumors.
- Progression-free Survival (PFS) (as 1 assessed by blinded independent
central review committee {BICR)) in subjects with PD-L1 expressing tumors. |
1- Sopravvivenza complessiva (OS) in soggetti con tumori esprimenti PD-L1. L’OS è definita come il tempo che intercorre tra la data della randomizzazione e la data del decesso. Per i soggetti senza una documentazione del decesso, l’OS sarà censurata all’ultima data in cui era noto lo stato in vita del soggetto.
2- Sopravvivenza libera da progressione (PFS) (valutata dal BICR) in soggetti con tumori esprimenti PD-L1.
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Overall survival (OS) in subjects with PD-L1 expressing tumors --
approximately 49 months from time first patient is randomized
- Progression-free Survival (PFS) (as 1 assessed by blinded independent
central review committee (BICR)) in subjects with PD-L1 expressing
tumors -- approximately 33 months from time first patient is randomized |
1- circa 49 mesi dalla randomizzazione del primo paziente.
2- circa 33 mesi dalla randomizzazione del primo paziente.
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
- Overall survival (OS) in All Randomized subjects
- Progression-free Survival (PFS) (as assessed by BICR) in All
Randomized Subjects
- Objective Response Rate (ORR) (as assessed by BICR) in subjects with
PD-L1 expressing tumors and All Randomized subjects |
1- Sopravvivenza complessiva (OS) in tutti i soggetti randomizzati. La definizione di OS è la stessa dell’endpoint primario (per i soggetti con tumori esprimenti PD-L1).
2- Sopravvivenza libera da progressione (PFS) (valutata dal BICR) in tutti i soggetti randomizzati. La definizione di PFS è la stessa dell’endpoint primario (per i soggetti con tumori esprimenti PD-L1).
3- Tasso di risposta obiettiva (ORR) (valutato dal BICR) in soggetti con tumori esprimenti PD-L1 e in tutti i soggetti randomizzati.
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
- Overall survival (OS) in All Randomized subjects -- approximately 49
months from time first patient is randomized
- Progression-free Survival (PFS) (as assessed by BICR) in All
Randomized Subjects -- approximately 33 months from time first patient
is randomized
- Objective Response Rate (ORR) (as assessed by BICR) in subjects with
PD-L1 expressing tumors and All Randomized subjects -- --
approximately 33 months from time first patient is randomized |
1- circa 49 mesi dalla randomizzazione del primo paziente.
2- circa 33 mesi dalla randomizzazione del primo paziente.
3- circa 33 mesi dalla randomizzazione del primo paziente.
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | Yes |
| E.6.13.1 | Other scope of the trial description |
| Biomarker Assessments, Outcomes Research Assessments |
| Biomarker Assessments, Outcomes Research Assessments |
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| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 3 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 3 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 33 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Brazil |
| Canada |
| Chile |
| China |
| Colombia |
| Hong Kong |
| Japan |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Korea, Republic of |
| Mexico |
| Peru |
| Russian Federation |
| Singapore |
| Taiwan |
| Turkey |
| Denmark |
| France |
| Germany |
| Italy |
| Poland |
| Romania |
| United Kingdom |
| Czechia |
| Argentina |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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| Last follow-up visit of the last subject |
| ultima visita di follow up dell’ultimo paziente |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 8 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 4 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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