| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| RELAPSING-REMITTING MULTIPLE SCLEROSIS |
| SCLEROSI MULTIPLA REMITTENTE RECIDIVANTE |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Nervous System Diseases [C10] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 20.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10063399 |
| E.1.2 | Term | Relapsing-remitting multiple sclerosis |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029205 - Nervous system disorders |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
The immunological profile of patients with multiple sclerosis is defined by the mutual balance of subpopulations of effector T cells, expressed as a sum of subpopulations of effector pro-inflammatory T cells and anti-inflammatory T cells (% Th1 +% TC1 +% Th17 +% Tc17-% Th2) .
Immunomodulatory drugs are able to modulate the immune response by altering the ratio of these T cell subpopulation.
The primary objective of the study is to evaluate the immunological profile at baseline and its variation during the early stages of treatment with teriflunomide that might be a predictor of clinical and radiological response to therapy. Specifically, a regulatory pattern of lymphocyte subtypes represented by a higher ratio of regulatory T cells than the effector T cells, may be an optimal response markers during therapy with teriflunomide.
|
| L’obiettivo primario dello studio è valutare il profilo immunologico al basale e la sua variazione durante le fasi precoci di trattamento con teriflunomide che potrebbero rappresentare un fattore predittivo della risposta clinica e radiologica alla terapia. Nello specifico, un pattern regolatorio dei sottotipi linfocitari rappresentato da un più alto rapporto delle cellule T regolatorie rispetto alle cellule T effettrici, potrebbe essere un marker di risposta ottimale durante terapia con teriflunomide. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| To evaluate the effect of teriflunomide on the immune response, to better characterize which phenotype of immune response is principally involved in the drug mechanism of action. In particular, this study will evaluate the effects of teriflunomide on the ratio of pro-inflammatory cells (Th1 / Th17) and anti-inflammatory cells (Th2 / Treg) in peripheral blood of patients with RRMS. |
| Come obiettivo secondario verrà valutato l'effetto della teriflunomide sulla risposta immunitaria, per caratterizzare quale fenotipo di risposta immunitaria sia principalmente coinvolto nel meccanismo di azione del farmaco. In particolare questo studio cercherà di valutare gli effetti della teriflunomide sul rapporto tra cellule pro-infiammatorie (Th1/Th17) e cellule anti-infiammatorie (Th2/Treg) nel sangue periferico dei pazienti affetti da SMRR. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Patients of male or female aged> 18 years, with relapsing remitting multiple sclerosis diagnosed according to the McDonald criteria 2010. Only patients candidates to treatment with teriflunomide will be enrolled
Aged between 18-55 years
EDSS between 0-5,5
Patients relapse free for ≥ 30 days prior to study entry
No treatment with immunomodulatory drugs in the last 3 months
Ability to provide written informed consent and be compliant with the timing of the evaluations required by the Protocol
Women of childbearing potential and not complianti highly effective contraceptive measures defined in accordance with the recommendations of the Clinical Trial Facilitation Group (http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf)
Male patients with partners of childbearing age who do not belong to highly effective contraceptive measures defined in accordance with the recommendations of Clinical Trial Facilitation Group
Women who are pregnant or breast-feeding (in all women of childbearing age before you start treatment with Teriflunomide will be made the dosage of beta-HCG in serum, and also will be made a urinary pregnancy test every month during treatment as required by the recommendations of the Clinical Trial Facilitation Group)
Highly effective contraceptive measures under specific CTFG the recommendations are as follows:
-patients who use combined hormonal contraceptives (containing estrogen and progesterone) associated with inhibition of ovulation or oral, intravaginal that transdermal
- Patients who use hormonal contraceptives based only progesterone that inhibit ovulation, whether oral, injectable or implantable
- Patients with placement of IUD (intrauterine device)
-patients with positioning of hormone releasing intrauterine systems
- Patients with bilateral tubal occlusion
- Patients with vasectomized partner
- Patients who practice sexual abstinence
|
Saranno inclusi nello studio pazienti di sesso femminile o maschile con età > di 18 anni, con diagnosi di Sclerosi multipla remittente recidivante secondo i criteri di Mc Donald 2010. Solo i pazienti candidabili alla terapia con teriflunomide sono arruolabili.
Età compresa tra i 18-55 anni
EDSS compreso tra 0-5,5
Stabilità neurologica senza ricadute cliniche per ≥ 30 giorni prima dell'ingresso nello studio
Nessun trattamento con farmaci immunomodulatori negli ultimi 3 mesi
Capacità di fornire un consenso informato scritto e di essere complianti con il calendario delle valutazioni previste dal protocollo
Le donne in età fertile saranno arruolate solo se fanno uso di misure contraccetive altamente efficaci. L’uso di misure contraccettive devono essere estese anche ai pazienti di sesso maschile che hanno partner in età fertile.
Le misure contraccettive ritenute altamente efficaci, in riferimento alle specifiche raccomandazioni del CTFG sono le seguenti:
-Pazienti che fanno uso di contraccettivi ormonali combinati (contenenti estrogeni e progesterone ) associati ad inibizione dell’ovulazione sia orali, intravaginali che transdermici
- Pazienti che fanno uso di contaccettivi ormonali a base di solo progesterone che inibiscono l’ovulazione , sia orali, iniettabili o impiantabili
- Pazienti con posizionamento di IUD (intrauterine device )
-Pazienti con posizionamento di sistemi di rilascio ormonale intrauterini
- Pazienti con occlusione bilaterale delle tube
- Pazienti con partner vasectomizzato
- Pazienti che praticano astinenza sessuale
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
<18 years of age; > 55 years of age.
Patients diagnosed with progressive multiple sclerosis
Onset of disease relapse or treatment with corticosteroids within 30 days prior to study entry
Hypersensitivity to the active substance or to any of the excipients
Patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh Class C).
Patients with pre-existing acute or chronic liver disease, or patients with levels of ALT (alanine aminotransferase) greater than 2 times the upper normal limit ULN).
Women of childbearing potential and not compliant to highly effective contraceptive measures defined in accordance with the recommendations of the Clinical Trial Facilitation Group(http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf). A ll women of childbearing age before starting treatment with teriflunomide it will be made the dosage of beta-HCG in serum; Also a urine pregnancy test will be performed monthly during treatment as provided by the recommendations of the Clinical Trial Facilitation Group)
Women lactating
Male patients with partners of childbearing age and not complianti highly effective contraceptive measures defined in accordance with the recommendations of the Clinical Trial Facilitation Group
Patients with severe immunodeficiency, such as AIDS (the determination of IgG and IgM serology for HIV type 1 and 2 will be conducted prior to initiating treatment with teriflunomide)
Any patients with severe active infection until resolution.
Patients with latent or active tuberculosis (before starting treatment with teriflunomide will be assayed the Quantiferon test)
Patients with severe renal failure requiring dialysis, there are not adequate clinical experience in this patient group.
Patients with significantly impaired bone marrow function or with anemia, leucopenia, neutropenia or thrombocytopenia.
Patients with severe hypoproteinaemia, eg nephrotic syndrome.
Previous course of treatment with teriflunomide.
Previous treatment with leflunomide (within 6 months prior to baseline).
Concomitant treatment with other immunosuppressive drugs
Medical or psychiatric conditions that compromise the patient's ability to give informed consent, to comply with the evaluation required under the Protocol or to complete the study.
diagnosis of dementia
history of malignancy, including solid tumors and hematologic malignancies
History or laboratory evidence of coagulation disorders
Patients with history or known presence of HBV infection, HCV (before starting treatment with teriflunomide should be performed the following serological tests: HBsAg, HBcAb confirmed by a positive research of HBV-DNA by PCR, anti HCV antibodies).
Patients with history or known presence of syphilis (in the period of screening will be carried out serological tests to determine anti-VDRL antibodies)
Comorbid for other neurological disorders that may mimic multiple sclerosis as neuromyelitis optica, Lyme disease, vitamin B12 deficiency is not treated, neurosarcoidosis and cerebrovascular disorders
abuse of alcohol or drugs.
Any contraindication to perform the Nuclear Magnetic Resonance such as: patients with cardiac pacemakers, insulin infusion pump, medication infusion device, cochlear implants, otological implants, transdermal patch of medications (nitro, hormones), which can cause problems if removed, even temporarily, any metal implants or objects piercing (s), bearers of screws, nails, bone plates, wire sutures or surgical staples, shunts; cerebral aneurysm clips, or otherwise; psychological contraindications (e.g., claustrophobia).
Patients with hereditary problems of lactose intolerance, the Lapp lactase deficiency or glucose-galactose malabsorption
Patients with abnormal laboratory values: platelet count <100,000 / mL (<100 x 10 9 / L) or the absolute neutrophil count <1.5 x 10 3 / mL
Patients treated with live vaccines within 30 days prior to screening
Patients who have discontinued treatment with Teriflunomide for lack of efficacy
|
<18 anni di età; > 55 anni di età.
Pazienti con diagnosi di Sclerosi Multipla progressiva
Ricaduta di malattia o trattamento con corticosteroidi entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti
Pazienti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh classe C).
Pazienti con preesistente malattia epatica acuta o cronica, o pazienti con livelli di ALT (alanina aminotransferasi) maggiore di 2 volte il limite superiore del valore normale (ULN).
Donne potenzialmente fertili e non complianti a misure contraccettive altamente efficaci definite secondo le raccomandazioni del Clinical Trial Facilitation Group (http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01About_HMA/Working_Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf)
In tutte le donne in età fertile prima di iniziare il trattamento con teriflunomide sarà effettuato il dosaggio della beta-HCG su siero; inoltre sarà effettuato un test di gravidanza urinario mensilmente durante il trattamento come previsto dalle raccomandazioni del Clinical Trial Facilitation Group)
Donne in fase di allattamento
Pazienti di sesso maschile che hanno partner in età fertile e non complianti a misure contraccettive altamente efficaci definite secondo le raccomandazioni del Clinical Trial Facilitation Group
Pazienti con immunodeficienza grave, ad esempio AIDS (la determinazione della sierologia IgG e IgM per HIV tipo 1 e 2 sarà condotta prima di iniziare il trattamento con teriflunomide)
Pazienti con qualsiasi infezione attiva grave fino alla risoluzione.
Pazienti con tubercolosi latente o attiva (prima di iniziare il trattamento con teriflunomide sarà eseguito il dosaggio del test Quantiferon)
Pazienti con grave insufficienza renale sottoposti a dialisi poiché non è disponibile una sufficiente esperienza clinica in questo gruppo di pazienti.
Pazienti con significativa compromissione della funzione del midollo osseo o con anemia, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia.
Pazienti con grave ipoproteinemia, ad esempio sindrome nefrosica.
Precedente ciclo di trattamento con teriflunomide.
Precedente trattamento con leflunomide (entro 6 mesi prima del baseline).
Trattamento concomitante con altri farmaci immunosoppressori.
Condizioni mediche o psichiatriche che compromettono la capacità di del paziente di dare un consenso informato, di rispettare le valutazioni previste dal protocollo o di completare lo studio.
Diagnosi di demenza
Storia di tumore maligno, compresi i tumori solidi e le neoplasie ematologiche
Storia o evidenza laboratoristica di disturbi della coagulazione
Pazienti con storia o presenza nota di infezione da HBV, HCV (prima di iniziare il trattamento con teriflunomide devono essere eseguiti i seguenti test sierologici: HbsAg, HbcAb cioè anticorpi anti core confermata dalla positività della ricerca di HBV-DNA tramite PCR, anticorpi anti HCV).
Pazienti con storia o presenza nota di Sifilide (nel periodo di screening sarà effettuata test sierologico per determinazione anticorpi anti VDRL)
Comorbidità per altri disturbi neurologici che possono mimare la Sclerosi Multipla come la neuromielite ottica, la malattia di Lyme, la carenza di vitamina B12 non trattata, la neurosarcoidosi e disturbi cerebrovascolari
Abuso di alcool o droghe.
Qualsiasi controindicazione ad eseguire la Risonanza Magnetica Nucleare come ad esempio: pazienti portatori di pacemaker cardiaco, pompa di infusione di insulina, dispositivo di infusione di farmaco, impianti cocleare, impianti otologici, , cerotto transdermico di farmaci (nitro, ormoni), che può causare problemi se rimosso, anche temporaneamente, qualsiasi impianti metallici o oggetti, piercing (s), portatori di viti, chiodi, piatti ossei, suture di filo metallico o punti chirurgici, shunt; clip aneurisma cerebrale o altro; controindicazioni psicologiche (ad esempio, claustrofobia).
Pazienti con problemi ereditari di intolleranza al lattosio, di deficit di Lapp lattasi o di malassorbimento di glucosio-galattosio
Pazienti con parametri laboratoristici alla valutazione dell’emocromo con conta piastrinica <100.000 / mL (<100 x 10^9 / L) o conta i totale dei neutrofili <1,5 x 10^3 / mL
Pazienti trattati con vaccini vivi nei 30 giorni precedenti alla fase di screening.
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| To evaluate the correlation between hange of the subpopulations of effector pro-inflammatory and anti-inflammatory T cells (% Th1 +% TC1 +% Th17 +% Tc17-% Th2) characterized by flow cytometry analysis, at baseline and during the early stages of treatment with teriflunomide to clinical and radiological response in one year of therapy. |
| - valutare la correlazione tra la variazione delle sottopopolazioni di cellule T effettrici pro-infiammatorie e anti-infiammatorie (%Th1+%TC1+%Th17+%Tc17-%Th2) caratterizzate tramite analisi citofluorimetria, al basale e durante le fasi precoci di trattamento con teriflunomide e la risposta clinica e radiologica a un anno di terapia. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| To Assess the change from baseline in the subgroup of effector pro-inflammatory and anti-inflammatory T cells (% Th1 +% TC1 +% Th17 +% Tc17-% Th2) analyzed by flow cytometry, during treatment with teriflunomide to characterize which phenotype of immune response is primarily involved in the mechanism of action of the drug. |
| Valutare la variazione rispetto al basale delle sottopopolazioni di cellule T effettrici pro-infiammatorie e anti-infiammatorie (%Th1+%TC1+%Th17+%Tc17-%Th2) analizzate tramite citofluorimetria, durante il trattamento con teriflunomide per caratterizzare quale fenotipo di risposta immunitaria sia principalmente coinvolto nel meccanismo di azione del farmaco. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | No |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | Yes |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.6 | Cross over | Information not present in EudraCT |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 1 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 1 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | Information not present in EudraCT |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 1 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 1 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
