| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer (SCLC) |
| Estadio extendido de cáncer de pulmón microcítico (CPMC) |
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| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Lung Cancer |
| Cancer de pulmón |
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| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10041068 |
| E.1.2 | Term | Small cell lung cancer extensive stage |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
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| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Assess the DLTs and define the Phase 2 dose of G1T28 administered with E/P therapy.
Assess the safety and tolerability of G1T28 administered with E/P therapy. |
Evaluar la TLD y definir la dosis de G1T28 administrado con tratamiento con E/P para la parte 2
Evaluar la seguridad y tolerabilidad del G1T28 administrado con tratamiento con E/P |
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| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
| Assess the PK profile of G1T28, Assess the PK profile of etoposide and carboplatin when administered with G1T28, Assess the hematologic profile (kinetics and incidence/duration/frequency of toxicities) of G1T28 administered with E/P therapy, Assess the incidence of febrile neutropenia, Assess the incidence of infections, Assess the utilization of RBC and platelet transfusions, Assess the utilization of hematopoietic growth factors, Assess the utilization of systemic antibiotics, Assess the incidence of chemotherapy dose reductions and dose interruptions overall, Assess the incidence of Grade 2 or greater nephrotoxicity, Assess tumor response based on RECIST, Version 1.1, Assess PFS and overall survival |
| Evaluar el perfil FC del G1T28, Evaluar el perfil FC del etopósido y el carboplatino administrados con G1T28, Evaluar el perfil hematológico (cinética e incidencia/duración/frecuencia de las reacciones adversas) del G1T28 administrados con tratamiento con E/P, Evaluar la incidencia de neutropenia febril, Evaluar la incidencia de infecciones, Evaluar la utilización de transfusiones de ERI y trombocitos, Evaluar la utilización de factores de crecimiento hematopoyéticos, Evaluar la utilización de antibióticos sistémicos, Evaluar la incidencia de las reducciones de dosis de quimioterapia y las interrupciones de dosis en total, Evaluar la incidencia de nefrotoxicidad de grado 2 o superior , Evaluar la respuesta del tumor según los RECIST, versión 1.1, Evaluar la SSP y la supervivencia global. |
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| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
1. Age ≥ 18 years
2. Unequivocally confirmed diagnosis of SCLC by histology or cytology, preferably including the presence of neuroendocrine features by immunohistochemistry
3. Extensive-stage disease
4. At least 1 target lesion that is unirradiated and measurable by RECIST, Version 1.1 (Eisenhauer 2009)
5. Hemoglobin ≥ 9.0 g/dL
6. Absolute neutrophil count ≥ 1.5 × 109/L
7. Platelet count ≥ 100 × 109/L
8. Creatinine ≤ 1.5 mg/dL OR glomerular filtration rate (GFR) of ≥ 60 mL/min (by Cockcroft-Gault formula [Cockcroft and Gault 1976]); creatinine clearance calculated from an isotopic method or a 24-hour urine collection may be used instead of an estimated GFR by the Cockcroft-Gault formula
9. Total bilirubin ≤ 1.5 × upper limit of normal (ULN)
10. AST and ALT ≤ 2.5 × ULN; ≤ 5 × ULN in the presence of liver metastases
11. Serum albumin ≥ 3 g/dL
12. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status of 0 to 2
13. Predicted life expectancy of ≥ 3 months
14. Contraception:
a. For females: All females of childbearing potential must have a negative serum beta human chorionic gonadotropin (β-hCG) test result at screening and at baseline. Females must be either postmenopausal, surgically sterile, or using an acceptable method of contraception. Acceptable surgical sterilization techniques are hysterectomy, bilateral tubal ligation with surgery at least 6 months prior to dosing, and bilateral oophorectomy, with surgery at least 2 months prior to dosing. Acceptable methods of contraception are an intrauterine device, contraceptive implant, oral contraceptive (stable dose of the same hormonal contraceptive product for at least 3 months prior to dosing), a vasectomized partner, and a barrier method (condom or diaphragm) during the study and for 3 months after discontinuation of treatment
b. For males: Patients with female partner of childbearing potential must agree to use a highly effective form of birth control, which entails the use of oral, injected, or implanted hormonal methods of contraception or an intrauterine device/system by the female partner, in combination with a barrier method (eg, condom, diaphragm, cervical cap) during the study and for 3 months after discontinuation of treatment, and will also refrain from sperm donation for 3 months following completion of the study
15. Able to understand and sign an informed consent. |
Edad ≥ 18 años
2. Diagnóstico confirmado rotundamente de CPMC mediante histología o citología, que incluya preferiblemente la presencia de manifestaciones neuroendocrinas mediante inmunohistoquímica
3. Enfermedad en estadio extendido
4. Al menos 1 lesión diana que no ha recibido radioterapia y es mensurable mediante los RECIST, versión 1.1 (Eisenhauer 2009)
5. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
6. Cifra absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/l
7. Cifra de trombocitos ≥ 100 × 109/l
8. Creatinina ≤ 1,5 mg/dl O velocidad de filtración glomerular (VFG) ≥ 60 ml/min (según la fórmula de Cockcroft-Gault [Cockcroft y Gault 1976]); el aclaramiento de creatinina se calcula con un método isotópico; alternativamente podrá usarse la recogida de orina de 24 horas en lugar de la VFG estimada según la fórmula de Cockcroft-Gault
9. Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior de la normalidad (LSN)
10. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN; ≤ 5 × LSN en presencia de metástasis hepáticas
11. Albúmina sérica ≥ 3 g/dl
12. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de entre 0 y 2
13. Esperanza de vida predicha ≥ 3 meses
14. Anticoncepción:
a. Para mujeres: Todas las mujeres en edad fértil deben obtener un resultado negativo de una prueba de gonadotropina coriónica humana beta en suero (β-hCG) en la selección y al inicio del estudio. Las mujeres deben ser posmenopáusicas o quirúrgicamente estériles o usar un método anticonceptivo aceptable. Son técnicas de esterilización quirúrgica aceptables la histerectomía, la ligadura de trompas bilateral con cirugía al menos 6 meses antes de la administración y la ovariectomía bilateral con cirugía al menos 2 meses antes administración. Son métodos anticonceptivos aceptables el dispositivo intrauterino, el implante anticonceptivo, los anticonceptivos orales (dosis estable del mismo anticonceptivo hormonal durante al menos 3 meses antes de la administración), tener una pareja vasectomizada y un método de barrera (preservativo o diafragma) durante el estudio y los 3 meses posteriores a la suspensión del tratamiento
b. Para los hombres: Los pacientes con una compañera de sexo femenino en edad fértil deben acceder a usar un tipo de control de la natalidad de gran eficacia, lo que implica el uso de métodos anticonceptivos orales, inyectados o implantados o de un dispositivo/sistema intrauterino por parte de la pareja de sexo femenino, en combinación con un método de barrera (p. ej., preservativo, diafragma, capuchón cervical) durante el estudio y los 3 meses posteriores a la suspensión del tratamiento, así como a abstenerse de donar semen durante 3 meses tras la finalización del estudio
15. Capaz de entender y firmar un consentimiento informado |
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| E.4 | Principal exclusion criteria |
1. Prior chemotherapy for limited or extensive-stage SCLC
2. Presence of symptomatic brain metastases requiring immediate treatment with radiation therapy or steroids.
3. History of other malignancies, except for the following: (1) adequately treated basal or squamous cell carcinoma of the skin; (2) curatively treated a) in situ carcinoma of the uterine cervix, b) prostate cancer, or c) superficial bladder cancer; or (3) other curatively treated solid tumor with no evidence of disease for ≥ 3 years
4. Uncontrolled ischemic heart disease or uncontrolled symptomatic congestive heart failure (Class III or IV as defined by the New York Heart Association [NYHA] functional classification system)
5. Known history of stroke or cerebrovascular accident within 6 months prior to enrollment
6. Serious active infection
7. Psychiatric illness/social situations that would limit study compliance
8. Other uncontrolled serious chronic disease or conditions that in the investigator’s opinion could affect compliance or follow-up in the protocol
9. Known human immunodeficiency virus (HIV), known hepatitis B virus (HBV), or known hepatitis C virus (HCV) positive that is symptomatic or requiring active therapy
10. Concurrent radiotherapy to any site or radiotherapy within 2 weeks prior to enrollment or previous radiotherapy to the target lesion sites (the sites that are to be followed for determination of a response)
11. Receipt of any investigational medication within 4 weeks prior to enrollment
12. Hypersensitivity to any of the components of the formulation of etoposide or etoposide phosphate
13. Hypersensitivity to cisplatin or other platinum-containing compounds, or mannitol
14. Legal incapacity or limited legal capacity
15. Pregnant or lactating women |
1. Quimioterapia previa para CPMC confinado o en estadio extendido
2. Presencia de metástasis cerebrales sintomáticas que requieren tratamiento inmediato con radioterapia o esteroides
3. Antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto por las siguientes: (1) carcinoma basocelular o espinocelular de la piel tratado adecuadamente; (2) a) carcinoma localizado de cuello uterino, b) cáncer de próstata o c) cáncer vesical superficial tratado de manera curativa; o (3) otro tumor sólido tratado de manera curativa sin signos de enfermedad durante ≥ 3 años
4. Cardiopatía isquémica no controlada o insuficiencia cardíaca congestiva sintomática no controlada (clase III o IV según la definición del sistema de clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York [New York Heart Association, NYHA])
5. Antecedentes conocidos de ictus o accidente cerebrovascular en los 6 meses anteriores a la inscripción
6. Infección activa grave
7. Enfermedad psiquiátrica o problemas sociales que limitarían el cumplimiento del estudio
8. Otra enfermedad o trastorno crónico grave no controlado que, en opinión del investigador, podría afectar al cumplimiento o seguimiento del protocolo
9. Virus de inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis B (VHB) o virus de la hepatitis C (VHC) positivo conocido que es sintomático o requiere tratamiento activo
10. Radioterapia concurrente en cualquier lugar, radioterapia en las 2 semanas anteriores a la inscripción o radioterapia anterior en el emplazamiento de las lesiones diana (los lugares de los que se efectuará un seguimiento para determinar la respuesta)
11. Uso de algún medicamento en fase de investigación en las 4 semanas anteriores a la inscripción
12. Hipersensibilidad a alguno de los componentes de la formulación de etopósido o al fosfato de etopósido
13. Hipersensibilidad al cisplatino u otros compuestos con platino o al manitol
14. Incapacidad legal o capacidad legal limitada
15. Mujeres embarazadas o lactantes |
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| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
Efficacy evaluation will be based on the following endpoints: hematologic kinetics, hematologic toxicities, chemotherapy exposure and compliance, other efficacy endpoints and exploratory efficacy.
Safety will be assessed by evaluation of AEs, infusion-related reactions, vital signs, physical examination, ECG readings, clinical hematology, chemistry and urinalysis results, concomitant medications, tumour response and best overall response based on RECIST, Version 1.1, progression-free survival and overall survival.
Exploratory analyses examining the relationship between hematologic toxicity rates and hematologic changes with study drug exposure will be performed based on rate of chemotherapy interruptions and rate of chemotherapy reductions.
Exploratory analyses will be performed to assess the impact of hematologic kinetics on overall survival, PFS, and best overall response rate. Similarly, exploratory analyses will be performed to assess the impact of cumulative chemotherapy exposure on overall survival, PFS, and best overall response rate. Exploratory analyses will be described in the SAP.
The relationship between G1T28 plasma concentration and hematologic parameter values will be assessed with the Pearson product-moment correlation statistics.
During Part 1 of the study, serial blood samples will be collected on Days 1 and 3 of Cycle 1 to determine G1T28, etoposide, and carboplatin plasma concentrations.
To evaluate the impact of G1T28 administration on chemotherapy-induced changes of the immune system, peripheral blood immune subsets will be characterized in patients enrolled into Part 2 of the study. The immunophenotypic change from baseline will be listed and summarized by treatment arm, if data warrant.
Additional exploratory analyses on the relationship between the immunophenotypic changes and safety and efficacy findings may be performed. |
La evaluación de la eficacia se basará en los siguientes criterios de valoración: cinética hematológica, toxicidades hematológicas, exposición y cumplimiento de la quimioterapia, otros criterios de valoración de la eficacia y eficacia exploratoria.
La seguridad se valorará mediante la evaluación de los AA, reacciones relacionadas con la infusión, constantes vitales, exploración física, lecturas de ECG, hematología clínica, resultados de análisis bioquímicos y de orina, medicaciones concomitantes, respuesta tumoral y mejor respuesta global en función de los criterios RECIST, versión 1.1, supervivencia sin progresión y supervivencia global.
Se realizarán análisis exploratorios que examinen la relación entre las tasas de toxicidad hematológica y los cambios hematológicos con la exposición al fármaco del estudio, que se basarán en la tasa de interrupciones de la quimioterapia y la tasa de reducciones de quimioterapia.
Se realizarán análisis exploratorios para evaluar el impacto de la cinética hematológica sobre la supervivencia global, SSP y mejor tasa de respuesta global. Igualmente, se realizarán análisis exploratorios para evaluar el impacto de la exposición acumulada a la quimioterapia sobre la supervivencia global, SSP y mejor tasa de respuesta global. En el PAE se describirán los análisis exploratorios.
Se valorará la relación entre las concentraciones plasmáticas de G1T28 y los valores de los parámetros hematológicos con el coeficiente de correlación producto-momento de Pearson.
Durante la Parte 1 del estudio, se obtendrán muestras de sangre los días 1 y 3 del ciclo 1 para determinar de las concentraciones plasmáticas de G1T28, etopósido y carboplatino.
Para evaluar el impacto de la administración de G1T28 sobre los cambios del sistema inmune inducidos por la quimioterapia, se caracterizarán subconjuntos inmunes en sangre periférica en pacientes registrados en la Parte 2 del estudio. El cambio inmunofenotípico desde el inicio se listará y resumirá por grupo de tratamiento si los datos lo permiten.
Se podrán realizar análisis exploratorios adicionales de la relación entre los cambios inmunofenotípicos y los hallazgos sobre la eficacia y la seguridad. |
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| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
| The defined time points of evaluation of endpoints will occur when the last patient completes the treatment phase of the study. We kindly refer you to section 13.2.2.2 of the study protocol, Section: Final Analysis, it states “Final Analysis will occur when the last patient complete the Post-Treatment Visit. All study data collected up through the time of the final analysis data cut, including Follow-Up Survival Phase results, will be included in the final analysis. Unblinding will occur at the time of the final analysis.” |
| Los puntos temporales definidos de la evaluación de los criterios de valoración se producirán cuando el último paciente complete la fase de tratamiento del estudio. Según la sección 13.2.2.2 del protocolo del estudio, sección: Análisis final, recoge que “El análisis final se producirá cuando el último paciente complete la visita posterior al tratamiento. Todos los datos del estudio recopilados hasta la fecha del cierre de datos del análisis final, incluidos los resultados de la fase de seguimiento de supervivencia, se incluirán en el análisis final. El desenmascaramiento se producirá en el momento del análisis final”. |
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| E.5.2 | Secondary end point(s) |
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| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
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| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| Dose-finding study to assess the safety, dose-limiting toxicities and pharmacokinetics of G1T28 |
| Búsqueda de dosis para evaluar seguridad,toxicidad limitante de las dosis y farmacocinética de G1T28 |
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| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | No |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | Yes |
| E.8.1.7.1 | Other trial design description |
| Parte 1 del estudio es abierta. La Parte 2 es un doble ciego, aleatorizado controlado con placebo |
| Part 1 of the study is open label. Part 2 is a randomised, double-blind, placebo-controlled design |
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| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | Yes |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 11 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Czech Republic |
| France |
| Georgia |
| Hungary |
| Moldova, Republic of |
| Poland |
| Romania |
| Spain |
| United Kingdom |
| United States |
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| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| Survival follow up will continue until a minimum of 50% patients in Part 2 have died. Final analysis will be completed when last patient completed Post Treatment Visit (PTV). If survival follow up continues past last patient PTV then end of study analysis will be completed as a supplementary analysis. |
| La fase de seguimiento de la supervivencia seguirá hasta que haya muerto al menos el 50 % de los pacientes aleatorizados en la parte 2. El análisis final se llevará a cabo una vez que todos los pacientes hayan realizado la visita postratamiento. Si la supervivencia continúa más allá de la última visita postratamiento, entonces el análisis fimal del estudio se completará como análisis complementario. |
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| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
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