| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Malignant pleural mesothelioma |
| Maligne pleuraal mesothelioom |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Maligne pleural mesothelioma |
| Kwaadaardig longvlieskanker |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | LLT |
| E.1.2 | Classification code | 10027408 |
| E.1.2 | Term | Mesothelioma malignant advanced |
| E.1.2 | System Organ Class | 100000004864 |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
| The primary objective of the study is the disease control rate (DCR) at 12 weeks of the combination treatment of Nivolumab and Ipilimumab in patients with progressive MPM. |
| De primaire doelstelling van de studie is het bepalen van de DCR (ziekteaktiviteit) bij 12 weken combinatie behandeling met Nivolumab en Ipilimumab bij patienten met progressieve MPM. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
- to determine the safety profile of the combination treatment of Nivolumab plus Ipilimumab in patients with advanced MPM
- to determine DCR at 6 months, PFS and OS in the study population
- to determine objective response rate (ORR) as defined by modified RECIST criteria
- to determine the immunological changes of tumors before and after 6 weeks of treatment. This research will include PD-L1 status and other possible biomarkers.
|
- Het bepalen van het veiligheidsprofiel van de combinatie behandeling van Nivolumab met Ipilimumab bij patienten met gevorderd MPM
- Het bepalen van de DCR bij 6 maanden, PFS en OS in de studiepopulatie
- Het bepalen van de objectieve respons rate (ORR) zoals gedefinieerd in de gemodifieerde RECIST criteria
- Het bepalen van de immunologische veranderingen in de tumoren voor en na 6 weken behandeling. Dit onderzoek zal de PD-L1 status en andere mogelijke biomarkers bepalen. |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
| E.3 | Principal inclusion criteria |
• Signed informed consent form
• Age ≥ 18 years
• WHO-ECOG performance status 0 or 1
• Able to comply with the study protocol, in the investigator’s judgment
• Patients with histologically confirmed diagnosis of the recurrence of MPM. Any pleural MPM subtype is permitted for inclusion in the study.
• Progressive disease after at least one prior systemic treatment with a platinum-based doublet (both cisplatin and carboplatin are allowed) for unresectable MPM. All prior cytotoxic toxicities must have resolved to grade ≤ 1 prior to registration
• Measurable disease on CT scan, according to modified RECIST Criteria for Mesothelioma (Byrne MJ, 2004)
• Life expectancy ≥ 12 weeks
• Adequate hematologic and organ function, defined by the following laboratory results, obtained within 14 days prior to the first study treatment:
- Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1500 cells/µL (without granulocyte colony-stimulating factor support within 2 weeks prior to Cycle 1, Day 1)
- WBC count ≥ 3000 cells/µL
- Lymphocyte count ≥ 250 cells/µL
- Platelet count ≥ 100.000/µL (without transfusion within 2 weeks prior to Cycle 1, Day 1)
- Hemoglobin ≥ 5.6 mmol/L
- Serum albumin ≥ 25 gr/L
- AST, ALT and alkaline phosphatase ≤ 2.5 x ULN, with the following exceptions: patients with documented liver or bone metastases: alkaline phosphatase ≤ 5 x ULN
- Serum bilirubin ≤ 1.5 x ULN
Patients with known Gilbert disease who have serum bilirubin level ≤ 3 x ULN may be enrolled
- INR and aPTT ≤ 1.5 x ULN
Patients receiving therapeutic anticoagulation should be on a stable dose
- Creatinine clearance ≥ 45 mL/min
Cockcroft-Gault, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration or Modification of Diet in Renal Disease formulae may be used; 24-hour urine collection is not required
• Women who are not postmenopausal (≥ 12 months of non-therapy−induced amenorrhea) or surgically sterile (absence of ovaries and/or uterus) and men with partners of childbearing potential, must agree to use adequate contraception (double barrier birth control) for the whole duration of study treatment and for 3 months after the last dose of therapy
• Women of childbearing potential must have a negative serum or urine pregnancy test within 48 hours prior the first dose of treatment |
• Getekend informed consent formulier
• Leeftijd ≥ 18 jaar
• WHO-ECOG performance status 0 of 1
• Kunnen voldoen aan het studie protocol, als de uitspraak van de onderzoeker
• Patiënten met histologisch bewezen recidiverend maligne mesothelioom. Elk subtype van een pleurale maligne mesothelioom wordt toegestaan bij includering in de studie.
• Progressieve ziekte na minstens 1 eerdere systemische behandeling met een platinum-gebaseerd doublet (zowel cisplatin als carboplatin zijn toegestaan) voor niet-resecteerbaar MPM. Alle eerdere cytotoxische toxiciteiten moeten ≤ graad 1 zijn voor registratie.
• Meetbare ziekte op CT scan, volgens de gemodificeerde RECIST criteria voor mesothelioom
• Levensverwachting ≥ 12 weken
• Adequaat hematologisch en orgaan functioneren, gedefinieerd door de volgende laboratorium resultaten, die binnen 14 dagen voor de eerste onderzoeksbehandeling verkregen zijn
- Absolute neutrofielen (ANC) ≥ 1500 cells/µL (zonder GCSF ondersteuning binnen 2 weken voor de eerste dag van de eerste kuur)
- WBC ≥ 3000 cells/µL
- Lymfocyten ≥ 250 cells/µL
- Bloedplaatjes ≥ 100.000/µL (zonder transfusie binnen 2 weken voor kuur 1, dag 1)
- Hemoglobine ≥ 5.6 mmol/L
- Serum albumin ≥ 25 gr/L
- AST, ALT en alkalische fosfatase ≤ 2.5 x ULN, met de volgende uitzonderingen: patiënten met gedocumenteerde lever of botmetastasen: alkalische fosfatase ≤ 5 x ULN
- Serum bilirubine ≤ 1.5 x ULN
Patiënten die bekend zijn met de Gilbert ziekte en die een serum bilirubine level ≤ 3 x ULN, Mogen geincludeerd worden.
- INR en aPTT ≤ 1.5 x ULN
Patiënten die therapeutische anticoagulatie krijgen, moeten op een stabiele dosis zijn
- Kreatinine klaring ≥ 45 mL/min
Cockcroft-Gault, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration of Modification of Diet in Renal Disease formulae mogen gebruikt worden: 24-uurs urine verzameling is niet vereist
• Vrouwen die niet postmenopausal zijn (≥ 12 maanden niet-therapie-geinduceerd amenorrhea) of chirurgisch gesteriliseerd (afwezigheid van eierstokken en/of baarmoeder) en mannen met partners in de vruchtbare leeftijd moeten gebruik maken van adequate contraceptive (dubbele barriere geboorte controle) gedurende de onderzoeksbehandeling en tot en met 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksmiddel
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum of urine zwangerschapstest binnen 48 uur voor de eerste dosis van de behandeling hebben
|
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
• Medical or psychological impediment to comply with the protocol
• Patients with only peritoneal MPM
• Prior malignancy except adequately treated basal cell or squamous cell skin cancer, superficial or in-situ cancer of the bladder or other cancer for which the patient has been disease-free for at least five years
• Concomitant participation in another clinical trial (by the investigator’s judgement)
• Uncontrolled pleural/peritoneal effusion, pericardial effusion or ascites requiring recurrent drainage procedures (once monthly or more frequently)
• Uncontrolled tumor-related pain
Patients requiring pain medication must be on a stable regimen at study entry.
Symptomatic lesions amenable to palliative radiotherapy should be treated prior to enrolment.
• Previous treatment with any checkpoint inhibitor
• Pregnant or lactating women
• Patients with brain metastases
• History of or active autoimmune disease (e.g. pneumonitis; rheumatoid arthritis; severe form of psoriasis; uncontrolled type I diabetes or hypothyroidism)
• History of idiopathic pulmonary fibrosis (including pneumonitis) or unresolved drug-induced pneumonitis, organizing pneumonia, or active pneumonitis on screening chest CT scan
• History of relevant gastrointestinal disease, including, but not limited to, Crohn’s disease, ulcerative colitis, recurrent diverticulitis
• Prior allogenic bone marrow transplantation or prior solid organ transplantation
• History of HIV
• Patients with history of HBV infection are eligible if serological profile is compatible with past/resolved infection (defined as negative HBsAg test and positive antibody to HBV core antigen [anti-HBc] antibody test) and HBsAg test and HBV-DNA are both negative prior to Cycle 1, Day 1
• Patients with history of HCV infection must be screened for HCV-RNA PCR test prior to Cycle 1, Day 1, and are eligible if the test turns negative
• Other serious concomitant disease, including:
- Active tuberculosis
- Severe infections within 4 weeks prior to Cycle 1, Day 1
- Significant cardiovascular disease (NYHA class III or IV), myocardial infarction within the previous 6 months, unstable angina, or unstable arrhythmias
- Significant pulmonary (asthma or COPD) or hepatic disease or other illness considered by the investigator to constitute an unwarranted high risk for investigational treatment
• Major surgical procedures within 28 days prior to Cycle 1, Day 1
• Concurrent medications:
- Treatment with systemic immunosuppressive medications, including but not limited to prednisone (with specific exceptions; see below), cyclophosphamide, azathioprine, methotrexate, thalidomide, and anti−tumor necrosis factor [anti-TNF] agents) within 2 weeks prior to Cycle 1, Day 1.
- The use of inhaled corticosteroids and mineralocorticoids (e.g., fludrocortisone) is allowed.
- The use of systemic prednisone at the dosage of 10 mg/day or lower (or equivalent) is allowed.
• Administration of a live, attenuated vaccine within 4 weeks before Cycle 1, Day 1
|
• Medisch of psychologisch belemmerd om te voldoen aan het protocol
• Patiënten met alleen peritoneale MPM
• Eerdere maligniteit behalve adequaat behandelde basaalcellige of plaveiselcellige huidkanker, superficieel of in-situ blaaskanker of andere kanker waarvan de patient tenminste 5 jaar ziekte vrij is.
• Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie (naar de onderzoeker's oordeel)
• Ongecontroleerde pleurale/peritoneale effusie, percardiale effusie of ascites waarvoor terugkerende drainage noodzakelijk is (1 keer per maand of vaker)
• Ongecontroleerde tumor-gerelateerde pijn
Patiënten, die pijnmedicatie nodig hebben moeten een stabile regimen hebben bij start van de studie
Symptomatische lesies, die in aanmerking komen voor palliatieve radiotherapie moeten voor inclusie behandeld zijn.
• Eerdere behandeling met elke checkpoint inhibitor
• Zwangere en zogende vrouwen
• Patiënten met hersenmetastasen
• Actieve autoimmuun ziekte in de voorgeschiedenis (b.v. pneumonitis; rheumatische arthritis; ernstige vorm van psoriasis; ongecontroleerde diabetes type I of hypothyreoïdie)
• Idiopathische longfibrose (inclusief pneumonitis) in de voorgeschiedenis of onopgeloste geneesmiddel-geinduceerde pneumonitis, organizing pneumonie, of actieve pneumonitis die zichtbaar is op de screenings CT-thorax scan
• Relevante gastrointestinale ziekte in de voorgeschiedenis, inclusief, maar niet gelimiteerd tot de ziekte van Chrohn, ulcererende colitis, terugkerende diverticulitis
• Eerdere allogene beenmergtransplantatie of eerdere solide orgaantransplantatie
• Bekende voorgeschiedenis van HIV
• Patiënten met een HBV infectie in de voorgeschiedenis zijn eligible als het serologisch profile overeenkomt met een herstelde infectie (gedefinieerd als een negatieve HBsAg test en een positief antilichaam tegen HBV core antigen (anti-HBc) antilichaam test) en de HbsAG test en HBV-DNA zijn beide negatief voor kuur 1, dag 1)
• Patiënten met een HCV infectie in voorgeschiedenis moeten gescreend worden op HCV-RNA test voor kuur 1, dag 1 en zijn eligible als de test negatief blijkt te zijn
• Andere serieuze gelijktijdige ziekte, inclusief:
- Actieve tuberculose
- Ernstige infecties binnen 4 weken voor kuur 1, dag 1
- Significant cardiovasculaire ziekte (NYHA klasse III of IV), myocard infarct in de laatste 6 maanden, onstabiele angina, of onstabiele ritmestoornissen
- Significante long- (astma of COPD) of leverziekte of andere ziekte die door de onderzoeker als een ongerechtvaardigd hoog risico voor de onderzoeksbehandeling wordt beschouwd.
• Grote chirurgische handelingen binnen 28 dagen voor kuur 1, dag 1
• Gelijktijdig gebruik van medicijnen:
- Behandeling met systemische immunosuppresieve medicatie, inclusief maar niet gelimiteerd tot presnison (met specifieke uitzonderingen; zie hieronder), cyclofosfamide, azathioprine, methotrexate, thalidomide, en anti-tumor necrose factor (anti-TNF) middelen) binnen 2 weken voor kuur 1, dag 1.
- Het gebruik van geinhaleerde corticosteroiden en minerale-corticosteroiden (bv, fludrocortison) is toegestaan
- Het gebruik van systemische prednisone met een dosis van 10 mg per dag of lager (of equivalent) is toegestaan
• Toediening van een levend, verzwakt vaccine binnen 4 weken voor kuur 1, dag 1
|
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
| DCR at 12 weeks |
| DCR (disease control rate) bij 12 weken |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
| PFS, OS, ORR, safety |
| progressievrije overleving, algehele overleving, algehele respons rate, veiligheid |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
PFS, ORR and OS: 6 weekly until week 48. Thereafter 12 weekly
Safety: 2 weekly during treatment, thereafter every 6 weekly until week 48. Thereafter 12 weekly |
Progressievrije overleving, algehele respons rate en algehele overleving: elke 6 weken tot week 48. Daarna elke 12 weken.
Veiligheid: elke 2 weken tijdens de behandeling, daarna elke 6 weken tot week 48. Daarna elke 12 weken. |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | Yes |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | No |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | No |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | No |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | No |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | No |
| E.8.1.1 | Randomised | No |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | No |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | No |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| Yes |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | No |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | No |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | No |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | No |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| LVLS |
| Laatste visite van de laatste patient |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 2 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 0 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
Print
