| E.1 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
| Locally Advanced or Metastatic Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) |
| Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico |
|
| E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
| Lung Cancer |
| Cáncer de pulmón |
|
| E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Cancer [C04] |
| MedDRA Classification |
| E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
| E.1.2 | Version | 19.0 |
| E.1.2 | Level | PT |
| E.1.2 | Classification code | 10059515 |
| E.1.2 | Term | Non-small cell lung cancer metastatic |
| E.1.2 | System Organ Class | 10029104 - Neoplasms benign, malignant and unspecified (incl cysts and polyps) |
|
| E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
| E.2 Objective of the trial |
| E.2.1 | Main objective of the trial |
Phase Ib
To determine the RP2D of tepotinib when used in combination with gefitinib (at the approved standard dose of 250 mg) when administered orally once daily over a 21-day cycle in subjects with MET+ advanced NSCLC.
Phase II
To evaluate whether the efficacy in terms of progression free survival (PFS) of second-line tepotinib in combination with gefitinib is superior to pemetrexed+cisplatin/carboplatin in subjects with T790M negative, MET+ locally advanced or metastatic NSCLC harboring an EGFR mutation and having acquired resistance to first-line EGFR-TKI therapy including gefitinib, erlotinib, icotinib, or afatinib |
Fase Ib
Determinar la dosis recomendada en la fase II (DRF2) de tepotinib cuando se utiliza en combinación con gefitinib (a la dosis estándar aprobada de 250 mg) y se administra por vía oral una vez al día durante un ciclo de 21 días en sujetos con CPNM avanzado con un diagnóstico positivo para MET (MET+).
Fase II
Evaluar si la eficacia en términos de supervivencia sin progresión (SSP) de tepotinib de segunda línea en combinación con gefitinib es superior a pemetrexed+cisplatino/carboplatino en sujetos con CPNM localmente avanzado o metastásico, MET+, T790M negativo, portador de una mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y que ha adquirido resistencia al tratamiento de primera línea con EGFR-TKI, incluidos gefitinib, erlotinib, icotinib o afatinib. |
|
| E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
Phase Ib
To characterize the PK of tepotinib when given in combination with gefitinib
To characterize the PK of gefitinib when given in combination with tepotinib
To assess the safety and tolerability of tepotinib in combination with gefitinib
To evaluate preliminary antitumor activity of tepotinib in combination with gefitinib
Phase II
To evaluate the safety and tolerability of tepotinib in comb with gefitinib
To evaluate the efficacy of tepotinib in combination with gefitinib in T790M negative, MET+ subjects
To evaluate the antitumor activity of tepotinib in combination with gefitinib in T790M positive, MET+ subjects in a separate single-arm cohort (mainland China sites only)
To assess patient-reported outcomes (PROs) with respect to quality of life (QoL), and time-to-symptom progression (TTSP) |
Fase Ib
Caracterizar la farmacocinética (FC) de tepotinib cuando se administra en combinación con gefitinib.
Caracterizar la FC de gefitinib cuando se administra en combinación con tepotinib.
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de tepotinib en combinación con gefitinib.
Evaluar la actividad antitumoral preliminar de tepotinib en combinación con gefitinib.
Fase II
Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de tepotinib en combinación con gefitinib.
Evaluar la eficacia de tepotinib en combinación con gefitinib en sujetos MET+ y T790M negativo.
Evaluar la actividad antitumoral de tepotinib en combinación con gefitinib en sujetos MET+ y T790M negativo, en una cohorte de un solo grupo independiente (solo centros de China continental).
Evaluar los resultados notificados por los pacientes (RNP) con respecto a la calidad de vida (CdV), y el tiempo hasta la progresión de los síntomas (THPS). |
|
| E.2.3 | Trial contains a sub-study | Yes |
| E.2.3.1 | Full title, date and version of each sub-study and their related objectives |
Pharmacogenomics Substudy:
The Pharmacogenomic Analysis Set will include all subjects who have provided the blood
sample for PGx gene analysis and who have given consent for the PGx analyses.
PGx analyses will be performed on genetic variations of genes such as UGT that may be
involved in the PK, safety and efficacy of tepotinib in combination with gefitinib. In addition,
analyses of other genetic variants that may influence the safety and efficacy of tepotinib in
combination with gefitinib may be explored. The results of these exploratory PGx analyses will
be provided in a separate report. |
Subestudio Farmacogenético:
El conjunto de análisis farmacogenómico incluirá a todos los sujetos que hayan proporcionado la muestra de sangre para el análisis genético PGx y que hayan dado su consentimiento.
PGx análisis se realizará sobre las variaciones genéticas de algunos genes como UGT que puede estarInvolucrados en la farmacocinética (PK), seguridad y eficacia de tepotinib en combinación con gefitinib. Además, el análisis de otras variantes genéticas que pueden influir en la seguridad y eficacia de tepotinib en combinación con gefitinib puede ser explorada. Los resultados de estos análisis exploratorios PGx se proporcionaran en informes por separado. |
|
| E.3 | Principal inclusion criteria |
Phase Ib
a) Histologically or cytologically confirmed advanced NSCLC, regardless of histology subtype, which failed on gefitinib for reasons other than toxicity or compliance;
b) Availability of a fresh or archived pretreatment tumor biopsy (excluding fine needle aspiration and cytology samples). For subjects who have had at least 1 prior anticancer treatment, a biopsy obtained between failure of the most recent anticancer treatment and enrollment is mandatory;
c) MET+ status, as determined by the central laboratory, i.e. c-Met overexpression as determined by immunohistochemistry (IHC) (i.e., IHC 2+ or IHC 3+);
d) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) of 0 or 1.
Phase II
a) Locally advanced or metastatic NSCLC other than predominantly squamous histology (confirmed by either histology or cytology);
b) Activating mutation of the EGFR receptor (documented, or as determined by the central laboratory);
c) Acquired resistance on first line EGFR-TKI therapy including gefitinib, erlotinib, icotinib, or afatinib;
d) EGFR T790M status (as determined by the central laboratory, using a validated PCR test);
T790M negative status for the randomized part T790M positive status for the single-arm cohort (mainland China sites only)
e) Availability of a fresh or archived tumor tissue (excluding fine needle aspiration and cytology samples) obtained between documentation of acquired resistance to EGFR-TKI therapy including gefitinib, erlotinib, icotinib, or afatinib and enrollment is mandatory;
f) MET+ status, as determined by the central laboratory, i.e. c-Met overexpression as determined by IHC (i.e., IHC 2+ or IHC 3+) and/or c-Met amplification and/or increased c-Met gene copy number (GCN), both determined by ISH;
g) ECOG PS of 0 or 1. |
Fase Ib
a) CPNM avanzado confirmado histológicamente o citológicamente, independientemente del subtipo histológico, que no respondió con gefitinib por motivos diferentes a toxicidad o cumplimiento.
b) Disponibilidad de una biopsia tumoral previa al tratamiento fresca o archivada (excluidas las muestras de aspiración con aguja fina y de citología). En el caso de sujetos que han tenido al menos 1 tratamiento previo contra el cáncer, es obligatoria una biopsia obtenida entre la falta de respuesta al tratamiento contra el cáncer más reciente y la inscripción.
c) Estado MET+, según lo determinado por el laboratorio central, es decir, sobreexpresión de c-Met según lo determinado mediante inmunohistoquímica (IHQ) (es decir, IHQ 2+ o IHQ 3+).
d) Estado general (EG) de 0 o 1 según la escala del Grupo de Oncología Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG).
Fase II
a) CPNM localmente avanzado o metastásico salvo con histología escamosa predominante (confirmado por histología o por citología).
b) Mutación activadora del receptor EGFR (documentada o según lo determinado por el laboratorio central).
c) Resistencia adquirida en el tratamiento con EGFR-TKI de primera línea, incluidos gefitinib, erlotinib, icotinib o afatinib.
d) Estado T790M del EGFR (según lo determinado por el laboratorio central, mediante una prueba de reacción en cadena de la polimerasa [polymerase chain reaction, PCR] validada).
Estado negativo para T790M en la parte aleatorizada.
Estado positivo para T790M en la cohorte de un solo grupo (solo centros de China continental).
e) Es obligatoria la disponibilidad de tejido tumoral fresco o archivado (excluidas las muestras de aspiración con aguja fina y de citología) obtenido entre la documentación de la resistencia adquirida al tratamiento con EGFR-TKI, incluidos gefitinib, erlotinib, icotinib o afatinib, y la inscripción.
f) Estado MET+, según lo determinado por el laboratorio central, es decir, sobreexpresión de c-Met según lo determinado mediante IHQ (es decir, IHQ 2+ o IHQ 3+) y/o amplificación de c-Met y/o aumento del número de copias del gen (gene copy number, GCN) c-Met, ambos determinados por IHQ.
g) EG de 0 o 1 según ECOG. |
|
| E.4 | Principal exclusion criteria |
Exclusion Criteria (Phase Ib and Phase II)
a) Estimated life expectancy < 3 months;
b) Inadequate bone marrow, liver or renal functions;
c) Prior chemotherapy, biological therapy, radiation therapy, or
other investigational anticancer therapy (not including palliative
radiotherapy at focal sites) within 21 days prior to the first dose
of trial treatment (Phase Ib only);
d) Prior systemic anticancer treatment with chemotherapy or other
agents targeting the EGFR pathway excluding gefitinib,
erlotinib, icotinib, and afatinib for advanced NSCLC (one course
of chemotherapy regimen for [neo]adjuvant purpose, or one
course of chemoradiation for Stage IIIa disease is allowed)
(Phase II only). |
Criterios de exclusión (fase I y fase II)
a) Esperanza de vida estimada <3 meses.
b) Función inadecuada de la médula ósea, hepática o renal.
c) Quimioterapia, terapia biológica o radioterapia previas u otro tratamiento contra el cáncer en fase de investigación (sin incluir la radioterapia paliativa localizada) durante los 21 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (fase Ib solamente).
d) Tratamiento sistémico previo contra el cáncer con quimioterapia u otros agentes dirigidos a la vía EGFR, excluidos gefitinib, erlotinib, icotinib y afatinib para el CPNM avanzado (se permite un ciclo de pauta posológica de quimioterapia con fines [neo]adyuvantes o un ciclo de quimiorradioterapia para la enfermedad en estadio IIIa) (fase II solamente). |
|
| E.5 End points |
| E.5.1 | Primary end point(s) |
1- Phase 1b: Number of subjects experiencing at least one dose limiting toxicity (DLT)
2- Phase 1b: Percentage of subjects with adverse events (AEs)
3- Phase 2 (randomized): Progression free survival (PFS) time: Investigator assessments or site radiologist assessment |
1- Fase Ib: Incidencia de sujetos que presentan al menos 1 TLD en el ciclo 1 (es decir, 21 días después de la primera dosis de la medicación del ensayo).
2. ase Ib: Incidencia y tipo de otros acontecimientos adversos (AA).
3- Fase II: SSP en la parte aleatorizada, evaluada por el investigador o radiólogo del centro .
El tiempo de la SSP se define como el tiempo, en meses, desde la aleatorización hasta la primera observación de PE documentada según RECIST, versión 1.1, o la muerte por cualquier causa en los 84 días siguientes a la aleatorización o a la última evaluación del tumor. |
|
| E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1- Up to Day 21 of Cycle 1
2- Baseline up to Day 30 after the last dose of study treatment
3- Up to 8 months |
1- Hasta el día 21 del Ciclo 1
2- Basal hasta el día 30 despues de la última dosis de tratamiento del estudio
3- Hasta los 8 meses |
|
| E.5.2 | Secondary end point(s) |
1. Phase 2 (randomized): Progression free survival (PFS) time: Independent review assessments
2. Phase 2 (single arm cohort): Progression free survival (PFS) time: Investigator and Independent review assessment
3. Overall Survival (OS) Time
4. Percentage of subjects with objective response according to Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST v 1.1) criteria
5. Percentage of subjects with disease control according to RECIST version 1.1 criteria
6. Phase 1b: Area Under the Plasma Concentration Versus Time Curve from Time Zero to the Last Sampling Time AUC (0-t)
7. Percentage of subject with treatment emergent adverse events (TEAEs), treatment related TEAEs, SAEs, treatment related SAEs, TEAEs with toxicity >= 3, treatment related TEAEs >= 3, and TEAEs leading to permanent treatment discontinuation
8. Phase 1b: Area Under the Plasma Concentration Versus Time Curve within 1 dosing interval (AUC 0-tau)
9. Phase 1b: Maximum Observed Plasma Concentration (Cmax)
10. Phase 1b: Average Plasma Concentration (Cavg)
11. Phase 1b: Minimum Concentration (Cmin)
12. Phase 1b:Time to Maximum Concentration (Tmax)
13. Phase 1b: Area Under the Curve From Time Zero to Infinity (AUC 0-inf)
14. Phase 1b: Apparent Body Clearance of the drug from Plasma (CL/F)
15. Phase 1b: Apparent Volume of Distribution (Vz/F)
16. Phase 1b: Volume of Distribution at Steady State (Vss/F)
17. Phase 1b: Apparent Terminal Rate Constant (λ z)
18. Phase 1b: Apparent Terminal Half-Life (t1/2)
19. Percentage of subjects with death with reasons within 30 (±3) days after the last dose of study drug
20. Percentage of subjects with abnormalities in safety laboratory tests as graded by NCI-CTCAE (Version 4.0)
21. Percentage of subjects with abnormalities incl. vital signs, 12-lead ECG changes, physical examination, body weight, and Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) PS.
22. Health related quality of life (HRQoL)
23. Time-to-Symptom Progression (TTSP) measured by Lung Cancer Symptom Scale (LCSS). |
1. Fase 2 (randomized): SSP valorada por revisor independiente
2. Fase 2: SSP evaluada por el investigador y el CRI en la cohorte con un solo grupo
3. Tiempo de supervivencia general (SG)
4. Respuesta del tumor medida por la respuesta objetiva (RO) y el control de la enfermedad basado en RECIST, versión 1.1
5. Porcentage de sujetos con la enfermedad controlada basado en RECIST, versión 1.1
6. Fase Ib: Zona bajo la concentracion de plasma comparada con la Curva de Tiempo desde tiempo cero hasta el timepo de la última muestra ABC(0-t)
7. Incidencia y tipo de acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento (AAST), AAST relacionados con el tratamiento, AA graves (AAG), AAG relacionados con el tratamiento, AAST con toxicidad de grado ≥3, AAST relacionados con el tratamiento ≥3 y AAST que provoquen la interrupción permanente del tratamiento.
8. Fase 1b: zona bajo la concentracion de plasma en comparacion con la curva de tiempo dentro del intervalo de la primera dosis.
9. Fase 1b: maximo observado de concentracion de plasma (Cmax)
10. Fase 1b: concentracion media de plasma (Cmed)
11. Phase 1b: Minimum Concentration (Cmin)
12. Fase 1b: Tiempo hasta la Concentración Máxima (Tmax)
13. Fase 1b: Área bajo la curva desde el tiempo cero hasta el infinito (AUC 0-inf)
14. Fase 1b: Separación corporal aparente del fármaco del plasma (CL / F)
15. Fase 1b: Volumen aparente de distribución (Vz / F)
16. Fase 1b: Volumen de distribución en estado estacionario (Vss / F)
17. Fase 1b: Constante de la tasa terminal aparente (λ z)
18. Fase 1b: vida media terminal aparente (t1 / 2)
19. Porcentaje de sujetos con muerte con razones dentro de los 30 (± 3) días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio
20. Porcentaje de sujetos con anomalías en las pruebas de laboratorio de seguridad evaluadas por NCI-CTCAE (Versión 4.0)
21. Porcentaje de sujetos con anomalías incl. Signos vitales, cambios en el ECG de 12 derivaciones, examen físico, peso corporal, y Grupo de Oncología Cooperativa Oriental (ECOG) PS. |
|
| E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1- Time from randomiz. to death or up to 8 mo whichever occur first
2- Time from 1st drug adm. to death or up to 8 mo whichever occur 1st
3- Time from random. to death or up to 10 mo whichever occur 1st
4- endpoint number 7 and 8: Every 6 wks until Wk 72 and every 12 weeks after Wk 72 til radiol. documented PD, death, end of trial, or starting a new treatment, whichever occurs first
5- Pre dose, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 10 and 24 h post dose on D 1 and 15 of Cycle 1
6- 0 up to D 30 after the last dose 7 to 18- Pre dose, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 10 and 24 h post dose on D 1 and 15 of Cycle 1
19- 30 days after the last dose
20, and 21- 0 up to Day30 after the last dose
22 and 23- D 1 of Cycles 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17 and every 4 cycles thereafter until PD, and end of treatment |
1- tiempo desde randomiz. hasta la muerte o hasta los 8 meses
2- Tiempor desde las 1ªdosis hasta la muerte o hasta los 8 meses
3- Tiempo desde la random. has la muerte o los 10 meses
4- endpoint numero 7 y 8: cada 6 semanas hasta sem. 72 y cada 12 sem despues de la sem 72 hasta empeoramiento de la enfermedad (EE), muerte, final de ensayo o inicio de nuevo tratamiento
5- Pre dosis, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 10 y 24 h despues dosis en D1 y 15 de ciclo1
6- 0 hasta D30 despues de última dosis 7 a 18- Pre dosis, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 10 y 24 h post dosis en D1 y 15 de Ciclo1
19- 30 días despues de ultima dosis
20, y 21- 0 hasta Día30 despues de última dosis
22 y 23- D1 de Ciclos 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17 y cada 4 ciclos hasta EE, y final de tratamiento |
|
| E.6 and E.7 Scope of the trial |
| E.6 | Scope of the trial |
| E.6.1 | Diagnosis | No |
| E.6.2 | Prophylaxis | No |
| E.6.3 | Therapy | No |
| E.6.4 | Safety | Yes |
| E.6.5 | Efficacy | Yes |
| E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
| E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
| E.6.8 | Bioequivalence | No |
| E.6.9 | Dose response | Yes |
| E.6.10 | Pharmacogenetic | No |
| E.6.11 | Pharmacogenomic | Yes |
| E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
| E.6.13 | Others | No |
| E.7 | Trial type and phase |
| E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | Yes |
| E.7.1.1 | First administration to humans | No |
| E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
| E.7.1.3 | Other | Yes |
| E.7.1.3.1 | Other trial type description |
| to determine the recomended Phase II dose |
| determinar la dosis recomendada para Fase II |
|
| E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | Yes |
| E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | No |
| E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
| E.8 Design of the trial |
| E.8.1 | Controlled | Yes |
| E.8.1.1 | Randomised | Yes |
| E.8.1.2 | Open | Yes |
| E.8.1.3 | Single blind | No |
| E.8.1.4 | Double blind | No |
| E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
| E.8.1.6 | Cross over | No |
| E.8.1.7 | Other | No |
| E.8.2 | Comparator of controlled trial |
| E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | Yes |
| E.8.2.2 | Placebo | No |
| E.8.2.3 | Other | Yes |
| E.8.2.3.1 | Comparator description |
| pemetrexed + cisplatin/carboplatino |
| pemetrexed + cisplatin/carboplatin |
|
| E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
| E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
| E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
| E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 13 |
| E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
| E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 40 |
| E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
| E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
| E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
| E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
| Austria |
| Bosnia and Herzegovina |
| Bulgaria |
| Canada |
| China |
| Czech Republic |
| France |
| Germany |
| Hungary |
| Israel |
| Italy |
| Japan |
| Korea, Democratic People's Republic of |
| Malaysia |
| Netherlands |
| Poland |
| Portugal |
| Romania |
| Singapore |
| Slovakia |
| Slovenia |
| Spain |
| Taiwan |
| United Kingdom |
| United States |
|
| E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
| E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
|
| The end of the trial is defined as the time point in Phase II when death has been reported for two thirds of the subjects |
| El final del ensayo esta determinado por el momento en el que en fase II cuando las muertes reportadas sean dos de cada tres pacientes |
|
| E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 6 |
| E.8.9.1 | In the Member State concerned days | 0 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 6 |
| E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial days | 0 |
Print
