E.1 Medical condition or disease under investigation |
E.1.1 | Medical condition(s) being investigated |
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E.1.1.1 | Medical condition in easily understood language |
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E.1.1.2 | Therapeutic area | Diseases [C] - Respiratory Tract Diseases [C08] |
MedDRA Classification |
E.1.2 Medical condition or disease under investigation |
E.1.2 | Version | 20.0 |
E.1.2 | Level | PT |
E.1.2 | Classification code | 10003553 |
E.1.2 | Term | Asthma |
E.1.2 | System Organ Class | 10038738 - Respiratory, thoracic and mediastinal disorders |
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E.1.3 | Condition being studied is a rare disease | No |
E.2 Objective of the trial |
E.2.1 | Main objective of the trial |
To evaluate the efficacy of dupilumab in children 6 to <12 years of age with uncontrolled persistent asthma. |
Valutare l’efficacia di dupilumab in bambini dai 6 ai <12 anni di età con asma persistente non controllato. |
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E.2.2 | Secondary objectives of the trial |
-To evaluate in children 6 to <12 years of age with uncontrolled persistent asthma:
-The safety and tolerability of dupilumab.
-The effect of dupilumab in improving patient-reported outcomes (PROs).
-The dupilumab systemic exposure and incidence of anti-drug antibodies.
-To explore the association between dupilumab treatment and pediatric immune responses to vaccines: any vaccination for tetanus, diphtheria, pertussis and/or seasonal trivalent/quadrivalent influenza vaccine. |
Valutare in bambini dai 6 ai <12 anni di età con asma persistente non controllato:
- la sicurezza e la tollerabilità di dupilumab;
- l’effetto di dupilumab nel miglioramento degli esiti riferiti dai pazienti (patient reported outcomes, PRO);
- l’esposizione sistemica a dupilumab e l’incidenza nello sviluppare anticorpi anti-farmaco;
- l’associazione tra il trattamento con dupilumab e la risposta immunitaria ai vaccini nei soggetti pediatrici: qualsiasi vaccinazione anti-tetano, difterite, pertosse e/o vaccino trivalente/quadrivalente contro l’influenza stagionale.
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E.2.3 | Trial contains a sub-study | No |
E.3 | Principal inclusion criteria |
-Children 6 to <12 years of age, with a physician diagnosis of persistent asthma for ≥12 months prior to Screening, based on clinical history and examination, pulmonary function parameters according to Global initiative for asthma (GINA) 2015 Guidelines and the following criteria:
-Existing background therapy of medium-dose inhaled corticosteroids (ICS) with second controller medication (ie, long-acting β2 agonist [LABA], leukotriene receptor antagonist [LTRA], long acting muscarinic antagonist [LAMA], or methylxanthines) or high-dose ICS alone or high dose ICS with second controller, for at least 3 months with a stable dose ≥1 month prior to Screening Visit 1.
-Pre-bronchodilator forced expiratory volume in 1 second (FEV1) ≤95% of predicted normal or pre bronchodilator FEV1/forced vital capacity (FVC) ratio <0.85 at Screening and Baseline Visits.
-Reversibility of at least 10% in FEV1 after the administration of albuterol/salbutamol or levalbuterol/levosalbutamol reliever medication before randomization. Documented reversibility or positive airway hyperresponsiveness to methacholine within 12 months prior to Screening V1 is considered acceptable.
-Must have experienced within 1 year prior to Screening Visit 1 a Severe Exacerbation Event.
- Evidence of uncontrolled asthma, with at least one of the following criteria during the 4 (±1) weeks Screening Period:
-Asthma Control Questionnaire–Interviewer Administered (ACQ-IA) ACQ-5 score ≥1.5 on at least one day of the Screening Period.
-Use of reliever medication (ie, albuterol/salbutamol or levalbuterol/levosalbutamol), other than as a preventive for exercise induced bronchospasm, on 3 or more days per week, in at least one week during the Screening Period.
-Sleep awakening due to asthma symptoms requiring use of reliever medication at least once during the Screening Period.
-Asthma symptoms 3 or more days per week in at least one week during the Screening Period. |
- Bambini dai 6 ai <12 anni di età, con una diagnosi di asma persistente da ≥12 mesi prima dello Screening posta dallo sperimentatore sulla base dell’anamnesi e dell’esame clinico, dei parametri della funzione polmonare secondo le linee guida GINA 2015 della Global initiative for asthma (Iniziativa globale per l’asma, GINA) e in accordo con i seguenti criteri:
• terapia di base di ICS a dosaggio intermedio in associazione ad un secondo farmaco per il controllo dell’asma (ovvero LABA, LTRA, LAMA o metilxantine) o ICS ad alto dosaggio in monoterapia o ICS ad alto dosaggio in associazione ad un secondo farmaco per il controllo dell’asma, in trattamento da almeno 3 mesi e a dose stabile da ≥1 mese prima della Visita 1 di screening
• Volume espiratorio forzato in 1 secondo (forced expiratory volume in 1 second, FEV1) pre-broncodilatatore (preBD) ≤95% rispetto al normale previsto o rapporto FEV1preBD/ FVC<0,85 (rapporto tra FEV1 pre BD e Capacità Vitale Forzata) alle Visite di screening e basale.
• Reversibilità almeno del 10% nel FEV1 dopo la somministrazione di albuterolo/salbutamolo o levalbuterolo/levosalbutamolo, valutata prima della randomizzazione. Una reversibilità documentata o un’iperreattività positiva delle vie respiratorie alla metacolina nei 12 mesi prima della V1 di screening sono ritenute accettabili.
• Occorrenza nell’arco dell’anno precedente alla Visita 1 di screening, di un evento grave di riacutizzazione.
• Evidenza di non controllo della malattia, con almeno uno dei seguenti criteri verificati durante il periodo di screening di 4 (±1) settimane:
o Punteggio ACQ5-IA≥1,5 (questionario a 5 item per il controllo dell’asma - somministrato da un intervistatore) per almeno un giorno durante il periodo di screening.
o Uso di farmaci al bisogno (ovvero albuterolo/salbutamolo o levalbuterolo/levosalbutamolo) per 3 o più giorni a settimana, in almeno una settimana durante il periodo di screening per scopi diversi dalla prevenzione del broncospasmo indotto da esercizio,
o Risvegli notturni dovuti ai sintomi dell’asma che hanno richiesto l’uso di un farmaco al bisogno per almeno una volta durante il periodo di screening.
o Sintomi dell’asma per 3 o più giorni a settimana in almeno una settimana durante il periodo di screening.
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E.4 | Principal exclusion criteria |
-Patients <6 or ≥12 years of age.
-Patients with <16 kg bodyweight.
-Any other chronic lung disease (cystic fibrosis, bronchopulmonary dysplasia, etc) which may impair lung function.
-A subject with any history of life threatening asthma (ie, extreme exacerbation that requires intubation).
-Co-morbid disease that might interfere with the evaluation of investigational medicinal product (IMP). |
• Pazienti con <6 o ≥12 anni di età.
• Pazienti con peso corporeo <16 kg.
• Qualsiasi altra malattia cronica del polmone (fibrosi cistica, displasia broncopolmonare ecc.) che possa compromettere la funzione polmonare.
• Soggetti con anamnesi di asma potenzialmente fatale (ovvero riacutizzazione di grado estremo tale da richiedere l’intubazione).
• Co-morbidità che potrebbe interferire con la valutazione del trattamento sperimentale (investigational medicinal product, IMP).
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E.5 End points |
E.5.1 | Primary end point(s) |
Annualized rate of severe exacerbation events during treatment period |
Tasso annuo di eventi di riacutizzazione severa durante il periodo di trattamento. |
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E.5.1.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
Baseline, Week 52 |
Basale, settimana 52 |
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E.5.2 | Secondary end point(s) |
1) Change from baseline in pre-bronchodilator % predicted forced
expiratory volume in 1 second (FEV1)
2) Change from baseline in pre-bronchodilator % predicted
FEV1
3) Time to first severe exacerbation event
4) Time to first loss of asthma control event
5) Change from baseline in other lung function measurements
6) Change from baseline in morning asthma symptom score
7) Change from baseline in evening asthma symptom score
8) Number of nocturnal awakenings due to asthma symptoms
requiring the use of reliever medication
9) Number of rescue medication inhalations
10) Assessment of Patient Reported Outcomes: Asthma Control Questionnaire
11) Assessment of Patient Reported Outcomes: Pediatric Asthma quality of life questionnaire
12) Assessment of IgG responses to vaccination during dupilumab
treatment (may be analyzed as exploratory endpoint if insufficient power) |
1. Variazione percentuale del volume espiratorio forzato (FEV1) pre-broncodilatatore
2. Variazione percentuale del volume espiratorio forzato (FEV1) pre-broncodilatatore
3. Tempo al primo evento di riacutizzazione severa
4. Tempo al primo LOAC
5. Variazione rispetto al Basale in altre misure della funzione polmonare
6. Variazione rispetto al Basale in termini di punteggio dei sintomi mattutini dell’asma
7. Variazione rispetto al Basale in termini di punteggio dei sintomi serali dell’asma
8. Numero di risvegli notturni dovuti ai sintomi dell’asma che richiedono l’uso di farmaci al bisogno.
9. Numero di inalazioni di un farmaco rescue al bisogno
10. Valutazione dei PRO: questionario di controllo dell’asma
11. Valutazione dei PRO: questionario pediatrico sulla qualità della vita
12. Valutazione delle risposte IgG alla vaccinazione durante il trattamento con dupilumab (potrebbe essere analizzato come endpoint esplorativo in caso di potenza insufficiente).
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E.5.2.1 | Timepoint(s) of evaluation of this end point |
1) Baseline, Week 12
2) Baseline, Weeks 2, 4, 8, 24, 36, 52
3) to 4): Up to 52 weeks
5) to 10): Baseline, Weeks 2, 4, 8, 12, 24, 36, 52
11) Baseline, Weeks 12, 24, 36, 52
12) 2 blood draws per vaccine scheduled:1
prevaccination and 1 post-vaccination |
1) basale, settimana 12
2) Basale, settimane 2, 4, 8, 24, 36, 52
3 – 4): Fino alla settimana 52
Da 5 a 10): Basale, settimane 2, 4, 8, 12, 24, 36, 52
11) Basale, settimane 12, 24, 36, 52
12) 2 prelievi di sangue per vaccino pianificato: 1 prima della vaccinazione e 1 dopo la vaccinazione
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E.6 and E.7 Scope of the trial |
E.6 | Scope of the trial |
E.6.1 | Diagnosis | No |
E.6.2 | Prophylaxis | No |
E.6.3 | Therapy | No |
E.6.4 | Safety | Yes |
E.6.5 | Efficacy | Yes |
E.6.6 | Pharmacokinetic | Yes |
E.6.7 | Pharmacodynamic | Yes |
E.6.8 | Bioequivalence | No |
E.6.9 | Dose response | No |
E.6.10 | Pharmacogenetic | Yes |
E.6.11 | Pharmacogenomic | No |
E.6.12 | Pharmacoeconomic | No |
E.6.13 | Others | No |
E.7 | Trial type and phase |
E.7.1 | Human pharmacology (Phase I) | No |
E.7.1.1 | First administration to humans | No |
E.7.1.2 | Bioequivalence study | No |
E.7.1.3 | Other | No |
E.7.1.3.1 | Other trial type description | |
E.7.2 | Therapeutic exploratory (Phase II) | No |
E.7.3 | Therapeutic confirmatory (Phase III) | Yes |
E.7.4 | Therapeutic use (Phase IV) | No |
E.8 Design of the trial |
E.8.1 | Controlled | Yes |
E.8.1.1 | Randomised | Yes |
E.8.1.2 | Open | No |
E.8.1.3 | Single blind | No |
E.8.1.4 | Double blind | Yes |
E.8.1.5 | Parallel group | Yes |
E.8.1.6 | Cross over | No |
E.8.1.7 | Other | No |
E.8.2 | Comparator of controlled trial |
E.8.2.1 | Other medicinal product(s) | No |
E.8.2.2 | Placebo | Yes |
E.8.2.3 | Other | No |
E.8.2.4 | Number of treatment arms in the trial | 2 |
E.8.3 |
The trial involves single site in the Member State concerned
| No |
E.8.4 | The trial involves multiple sites in the Member State concerned | Yes |
E.8.4.1 | Number of sites anticipated in Member State concerned | 5 |
E.8.5 | The trial involves multiple Member States | Yes |
E.8.5.1 | Number of sites anticipated in the EEA | 27 |
E.8.6 Trial involving sites outside the EEA |
E.8.6.1 | Trial being conducted both within and outside the EEA | Yes |
E.8.6.2 | Trial being conducted completely outside of the EEA | No |
E.8.6.3 | If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned |
Argentina |
Australia |
Brazil |
Canada |
Chile |
Colombia |
Hungary |
Italy |
Lithuania |
Mexico |
Poland |
Romania |
South Africa |
Spain |
Turkey |
United States |
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E.8.7 | Trial has a data monitoring committee | Yes |
E.8.8 |
Definition of the end of the trial and justification where it is not the last
visit of the last subject undergoing the trial
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E.8.9 Initial estimate of the duration of the trial |
E.8.9.1 | In the Member State concerned years | 3 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned months | 5 |
E.8.9.1 | In the Member State concerned days | |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial years | 3 |
E.8.9.2 | In all countries concerned by the trial months | 5 |